JP2002069034A - 細菌性情報伝達阻害剤 - Google Patents
細菌性情報伝達阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 グラム陽性菌に有効な抗菌剤を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
(式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル
基、炭素数２〜２０のアルケニル基または炭素数２〜２
０のアルキニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭
素数２〜２０のアルキニル基、炭素数１〜２０のアルコ
キシ基、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基または炭
素数２〜２０のアルキニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、および、Ｒ5およびＲ
6は、それぞれ独立して、一緒になってエポキシ環を形
成するか、または、結合を形成してもよく、破線は、一
重結合または二重結合を示し、Ｘは、ハロゲンを示す）
で示される化合物またはその塩、該化合物またはその塩
を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤、および、該化合
物またはその塩の製造方法。
基、炭素数２〜２０のアルケニル基または炭素数２〜２
０のアルキニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭
素数２〜２０のアルキニル基、炭素数１〜２０のアルコ
キシ基、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基または炭
素数２〜２０のアルキニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、および、Ｒ5およびＲ
6は、それぞれ独立して、一緒になってエポキシ環を形
成するか、または、結合を形成してもよく、破線は、一
重結合または二重結合を示し、Ｘは、ハロゲンを示す）
で示される化合物またはその塩、該化合物またはその塩
を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤、および、該化合
物またはその塩の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なドデカン酸
誘導体、該化合物を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤
および該化合物の製造方法に関する。
誘導体、該化合物を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤
および該化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来多くの抗菌剤が細菌感染症の治療薬
として用いられてきている。これまでに知られる抗菌剤
の多くは、細菌の核酸合成、蛋白質合成、ペプチドグリ
カン合成等を阻害することにより作用する。これらの標
的部位は単一で、主として代謝合成経路を阻害すること
を目的にしているため、これらの抗菌剤に対する耐性菌
が出現しやすく、特に近年では複数の抗生物質に対して
耐性を示す多剤耐性菌の出現が問題となっている。近年
問題になっている多剤耐性菌である黄色ブドウ球菌 Sta
phylococcus aureus、肺炎双球菌 Streptococcus pneum
oniae 等はいずれもグラム陽性菌である。これらの出現
にともない、従来の抗菌剤とは異なった新しいスクリー
ニングによるグラム陽性菌に対する新規抗菌剤（抗生物
質）の開発が望まれている。
として用いられてきている。これまでに知られる抗菌剤
の多くは、細菌の核酸合成、蛋白質合成、ペプチドグリ
カン合成等を阻害することにより作用する。これらの標
的部位は単一で、主として代謝合成経路を阻害すること
を目的にしているため、これらの抗菌剤に対する耐性菌
が出現しやすく、特に近年では複数の抗生物質に対して
耐性を示す多剤耐性菌の出現が問題となっている。近年
問題になっている多剤耐性菌である黄色ブドウ球菌 Sta
phylococcus aureus、肺炎双球菌 Streptococcus pneum
oniae 等はいずれもグラム陽性菌である。これらの出現
にともない、従来の抗菌剤とは異なった新しいスクリー
ニングによるグラム陽性菌に対する新規抗菌剤（抗生物
質）の開発が望まれている。
【０００３】一方、細菌では、環境に応答してその変化
を受容するレセプターとそれぞれの遺伝子発現を制御す
る情報伝達機構が知られており、その代表例が二成分制
御系（two-component systems）である。二成分制御系
とは、ヒスチジンキナーゼ活性を示すセンサータンパク
質とＤＮＡ結合タンパク質であるレギュレーターより構
成されている環境応答性の遺伝子発現制御系であり、細
菌は様々な環境変化に対応すべく、種々のセンサーとレ
ギュレーターを有している（バイオサイエンスとインダ
ストリー、第５８巻、第４号参照）。グラム陽性菌の二
成分制御系としては、ＹｙｃＦ（レギュレーター）およ
びＹｙｃＧ（センサー）が関与する情報伝達系が存在
し、これを阻害すると細菌が死滅することが知られてい
る（Fablet, C. and Hoch, A. A., J. Bacteriol., 18
0, 6375-6383, 1998, Marti, P. K.,Li, T., Sun, D.,
Biek, D. P. and Schmid, M. B., J. Bacteriol., 181,
3666-3673, 1999, Lange, R., Wagner, C., DeSaizie
u, A., Flint, N., Monos, J., Stiger, M., Caspers,
P., Kamber, M., Keck wolfgang, Amrein, K. E., Gen
e, 237, 223-234, 1999, Beier, D. and Frank, R., J.
Bacteriol., 182, 2068-2076, 2000）。
を受容するレセプターとそれぞれの遺伝子発現を制御す
る情報伝達機構が知られており、その代表例が二成分制
御系（two-component systems）である。二成分制御系
とは、ヒスチジンキナーゼ活性を示すセンサータンパク
質とＤＮＡ結合タンパク質であるレギュレーターより構
成されている環境応答性の遺伝子発現制御系であり、細
菌は様々な環境変化に対応すべく、種々のセンサーとレ
ギュレーターを有している（バイオサイエンスとインダ
ストリー、第５８巻、第４号参照）。グラム陽性菌の二
成分制御系としては、ＹｙｃＦ（レギュレーター）およ
びＹｙｃＧ（センサー）が関与する情報伝達系が存在
し、これを阻害すると細菌が死滅することが知られてい
る（Fablet, C. and Hoch, A. A., J. Bacteriol., 18
0, 6375-6383, 1998, Marti, P. K.,Li, T., Sun, D.,
Biek, D. P. and Schmid, M. B., J. Bacteriol., 181,
3666-3673, 1999, Lange, R., Wagner, C., DeSaizie
u, A., Flint, N., Monos, J., Stiger, M., Caspers,
P., Kamber, M., Keck wolfgang, Amrein, K. E., Gen
e, 237, 223-234, 1999, Beier, D. and Frank, R., J.
Bacteriol., 182, 2068-2076, 2000）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術に鑑みて行われたものであり、従来の抗生物質とは異
なるスクリーニング法を用いることにより、グラム陽性
菌に有効な抗菌剤を提供することを目的とする。
術に鑑みて行われたものであり、従来の抗生物質とは異
なるスクリーニング法を用いることにより、グラム陽性
菌に有効な抗菌剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、細菌細胞
の主要な情報伝達機構である二成分制御系に着目し、鋭
意研究を重ねた結果、グラム陽性菌の二成分制御系であ
るＹｙｃＦおよびＹｙｃＧが関与する情報伝達系の阻
害、特にセンサーであるＹｙｃＧのヒスチジンキナーゼ
阻害を指標にスクリーニングを行うことにより、グラム
陽性菌に有効な抗菌剤を開発することに成功した。すな
わち、本発明は、式（Ｉ）：
の主要な情報伝達機構である二成分制御系に着目し、鋭
意研究を重ねた結果、グラム陽性菌の二成分制御系であ
るＹｙｃＦおよびＹｙｃＧが関与する情報伝達系の阻
害、特にセンサーであるＹｙｃＧのヒスチジンキナーゼ
阻害を指標にスクリーニングを行うことにより、グラム
陽性菌に有効な抗菌剤を開発することに成功した。すな
わち、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】 (式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル
基、炭素数２〜２０のアルケニル基または炭素数２〜２
０のアルキニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭
素数２〜２０のアルキニル基、炭素数１〜２０のアルコ
キシ基、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基または炭
素数２〜２０のアルキニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、および、Ｒ5およびＲ
6は、それぞれ独立して、一緒になってエポキシ環を形
成するか、または、結合を形成してもよく、破線は、一
重結合または二重結合を示し、Ｘは、ハロゲンを示す）
で示される化合物またはその塩、および、該化合物また
はその塩を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤を提供す
る。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方
法を提供する。
基、炭素数２〜２０のアルケニル基または炭素数２〜２
０のアルキニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭
素数２〜２０のアルキニル基、炭素数１〜２０のアルコ
キシ基、炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基または炭
素数２〜２０のアルキニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、および、Ｒ5およびＲ
6は、それぞれ独立して、一緒になってエポキシ環を形
成するか、または、結合を形成してもよく、破線は、一
重結合または二重結合を示し、Ｘは、ハロゲンを示す）
で示される化合物またはその塩、および、該化合物また
はその塩を含有するヒスチジンキナーゼ阻害剤を提供す
る。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方
法を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における炭素数１〜２０のアルキ
ル基とは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を包含し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０のも
のが好ましく、炭素数１〜５のものが特に好ましい。
3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における炭素数１〜２０のアルキ
ル基とは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を包含し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０のも
のが好ましく、炭素数１〜５のものが特に好ましい。
【０００７】炭素数２〜２０アルケニル基とは、直鎖も
しくは分枝鎖のアルケニル基を包含し、ビニル、プロぺ
ニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、プレ
ニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペ
ンタジエニルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０
のものが好ましく、炭素数１〜５のものが特に好まし
い。
しくは分枝鎖のアルケニル基を包含し、ビニル、プロぺ
ニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、プレ
ニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペ
ンタジエニルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０
のものが好ましく、炭素数１〜５のものが特に好まし
い。
【０００８】炭素数２〜２０アルキニル基とは、直鎖も
しくは分枝鎖のアルキニル基を包含し、エチニル、ｎ−
プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペン
チニルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０のもの
が好ましく、炭素数１〜５のものが特に好ましい。
しくは分枝鎖のアルキニル基を包含し、エチニル、ｎ−
プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペン
チニルなどを挙げることができ、炭素数１〜１０のもの
が好ましく、炭素数１〜５のものが特に好ましい。
【０００９】炭素数１〜２０のアルコキシ基とは、上記
したアルキル基を有する基を包含し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを挙げることができ、
炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜５のもの
が特に好ましい。
したアルキル基を有する基を包含し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを挙げることができ、
炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜５のもの
が特に好ましい。
【００１０】炭素数２〜２０のアルケニルオキシとは、
上記したアルケニル基を有する基を包含し、例えば、ビ
ニルオキシ、ｎ−プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキ
シ、イソブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ｎ
−ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ブタジエ
ニルオキシ、ペンタジエニルオキシなどを挙げることが
でき、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜５
のものが特に好ましい。
上記したアルケニル基を有する基を包含し、例えば、ビ
ニルオキシ、ｎ−プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキ
シ、イソブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ｎ
−ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ブタジエ
ニルオキシ、ペンタジエニルオキシなどを挙げることが
でき、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜５
のものが特に好ましい。
【００１１】低級アルキニルオキシとは、上記したアル
キニル基を有する基を包含し、例えば、エチニルオキ
シ、ｎ−プロピニルオキシ、ｎ−ブチニルオキシ、ｎ−
ペンチニルオキシおよびイソペンチニルオキシなどを挙
げることができ、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭
素数１〜５のものが特に好ましい。ハロゲンとは、臭
素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味し、特に臭素が好
ましい。
キニル基を有する基を包含し、例えば、エチニルオキ
シ、ｎ−プロピニルオキシ、ｎ−ブチニルオキシ、ｎ−
ペンチニルオキシおよびイソペンチニルオキシなどを挙
げることができ、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭
素数１〜５のものが特に好ましい。ハロゲンとは、臭
素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味し、特に臭素が好
ましい。
【００１２】本発明の式（Ｉ）で示される化合物として
は、例えば、１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル−
２，６，１０−ドデカトリエン酸メチル、１１−ブロモ
−４，４，７−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エン酸エチル、１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエン酸オクチル、１１−ブ
ロモ−４，４，７−トリメチル−２，６，１０−ドデカ
トリエン酸、１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，
４，７−トリメチル−２，１０−ドデカジエン酸メチ
ル、１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−ト
リメチル−２，１０−ドデカジエン酸エチル、１１−ブ
ロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−
２，１０−ドデカジエン酸オクチル、１１−ブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，１０
−ドデカジエン酸などが挙げられる。
は、例えば、１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル−
２，６，１０−ドデカトリエン酸メチル、１１−ブロモ
−４，４，７−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エン酸エチル、１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエン酸オクチル、１１−ブ
ロモ−４，４，７−トリメチル−２，６，１０−ドデカ
トリエン酸、１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，
４，７−トリメチル−２，１０−ドデカジエン酸メチ
ル、１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−ト
リメチル−２，１０−ドデカジエン酸エチル、１１−ブ
ロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−
２，１０−ドデカジエン酸オクチル、１１−ブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，１０
−ドデカジエン酸などが挙げられる。
【００１３】式（Ｉ）で示される化合物のうち、式（Ｉ
ａ）：
ａ）：
【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）における定
義と同一である。）で示される化合物が特に好ましい。
さらに特に好適な化合物としては、１１−ブロモ−６，
７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，１０−ド
デカジエン酸および１１−ブロモ−４，４，７−トリメ
チル−２，６，１０−ドデカトリエン酸を挙げることが
できる。
義と同一である。）で示される化合物が特に好ましい。
さらに特に好適な化合物としては、１１−ブロモ−６，
７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，１０−ド
デカジエン酸および１１−ブロモ−４，４，７−トリメ
チル−２，６，１０−ドデカトリエン酸を挙げることが
できる。
【００１４】式（Ｉ）の化合物は塩の形態で用いること
もできる。式（Ｉ）の化合物の塩には、無機酸または有
機酸、あるいは無機塩基または有機塩基との塩が含ま
れ、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、バリウ
ム、マグネシウム、マグネシウム、モノ、ジまたはトリ
アルキルアミンとの塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）
の化合物が１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する
場合、ラセミ体および光学活性な形態で存在してもよ
く、本発明の式（Ｉ）の化合物には、これらすべての異
性体およびこれらの混合物が含まれる。
もできる。式（Ｉ）の化合物の塩には、無機酸または有
機酸、あるいは無機塩基または有機塩基との塩が含ま
れ、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、バリウ
ム、マグネシウム、マグネシウム、モノ、ジまたはトリ
アルキルアミンとの塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）
の化合物が１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する
場合、ラセミ体および光学活性な形態で存在してもよ
く、本発明の式（Ｉ）の化合物には、これらすべての異
性体およびこれらの混合物が含まれる。
【００１５】本発明の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物
は、東南アジアに広く自生する生姜の一種である南洋ハ
ナショウガ（Zingiber zerumbet Smith）の精油成分中
に含まれるゼルンボン（Zerumbone）を出発物質とし
て、製造することができる。スキーム１に、式（Ｉａ）
の化合物のうち、Ｘが臭素であり、Ｒ3とＲ4が一緒にな
ってエポキシを形成する化合物、および、結合を形成す
る化合物の製造例を示す。
は、東南アジアに広く自生する生姜の一種である南洋ハ
ナショウガ（Zingiber zerumbet Smith）の精油成分中
に含まれるゼルンボン（Zerumbone）を出発物質とし
て、製造することができる。スキーム１に、式（Ｉａ）
の化合物のうち、Ｘが臭素であり、Ｒ3とＲ4が一緒にな
ってエポキシを形成する化合物、および、結合を形成す
る化合物の製造例を示す。
【００１６】
【化１１】
【００１７】ゼルンボン（ＩＩ）は、南洋ハナショウガ
の根茎の水蒸気蒸留により、約０．５％の収率で単離す
ることができる。ゼルンボンに、ＣＣｌ4中の臭素を加
えることにより、位置選択的に臭素化が起こり、１０，
１１−ジブロモ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２，６−シクロウンデカジエノン（ＩＩＩ）を得る（
J. Org. Chem., Vol. 64, No. 8, 1999）。この臭素化
では、主にトランス付加が起こる（トランス：シス＝
９．２：０．８）。（ＩＩＩ）に、１％ＫＯＨ、ＣＨ 3
ＣＮおよびα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を反応
させると、１１員環が開環した１１−ブロモ−４，４，
７−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（Ｉ
ａ’）が得られる。この反応は、水酸基がカルボニル基
へ求核攻撃した後、開裂して臭素が脱離するものと考え
られる。
の根茎の水蒸気蒸留により、約０．５％の収率で単離す
ることができる。ゼルンボンに、ＣＣｌ4中の臭素を加
えることにより、位置選択的に臭素化が起こり、１０，
１１−ジブロモ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２，６−シクロウンデカジエノン（ＩＩＩ）を得る（
J. Org. Chem., Vol. 64, No. 8, 1999）。この臭素化
では、主にトランス付加が起こる（トランス：シス＝
９．２：０．８）。（ＩＩＩ）に、１％ＫＯＨ、ＣＨ 3
ＣＮおよびα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を反応
させると、１１員環が開環した１１−ブロモ−４，４，
７−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（Ｉ
ａ’）が得られる。この反応は、水酸基がカルボニル基
へ求核攻撃した後、開裂して臭素が脱離するものと考え
られる。
【００１８】これとは別に、ゼルンボン（ＩＩ）に、ｍ
−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を反応させると、位
置選択的にエポキシ化が起こり、６，７−エポキシ−
２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウン
デカジエノン（ＩＶ）が得られる。これを臭素化する
と、２，３位のみが反応し、１０，１１−ジブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２−シクロウンデセノン（Ｖ）が得られる。この臭素化
では、主にトランス付加が起こる（トランス：シス＝
９：１）。これに１％ＫＯＨ、ＣＨ3ＣＮおよびα−Ｃ
Ｄを反応させると、１１員環が開環した１１−ブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエン酸（Ｉａ”）が得られる。この反
応も、水酸基がカルボニル基へ求核攻撃した後、開裂し
て臭素が脱離するものと考えられる。式（Ｉ）のその他
の化合物は、スキーム１に示した反応および化学物質の
製造において一般的な反応を適宜利用して、製造するこ
とができる。
−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を反応させると、位
置選択的にエポキシ化が起こり、６，７−エポキシ−
２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウン
デカジエノン（ＩＶ）が得られる。これを臭素化する
と、２，３位のみが反応し、１０，１１−ジブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２−シクロウンデセノン（Ｖ）が得られる。この臭素化
では、主にトランス付加が起こる（トランス：シス＝
９：１）。これに１％ＫＯＨ、ＣＨ3ＣＮおよびα−Ｃ
Ｄを反応させると、１１員環が開環した１１−ブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエン酸（Ｉａ”）が得られる。この反
応も、水酸基がカルボニル基へ求核攻撃した後、開裂し
て臭素が脱離するものと考えられる。式（Ｉ）のその他
の化合物は、スキーム１に示した反応および化学物質の
製造において一般的な反応を適宜利用して、製造するこ
とができる。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例におい
て示すように、グラム陽性菌におけるＹｙｃＦおよびＹ
ｙｃＧが関与する情報伝達系、特にセンサーであるＹｙ
ｃＧのヒスチジンキナーゼ活性を阻害することにより、
グラム陽性菌に対して抗菌活性を示す。これまでの抗菌
剤のスクリーニング方法として、細菌の情報伝達機構で
ある二成分制御系に着目したものはなく、したがって、
本発明の抗菌剤は従来のものとは全く異なる新規な抗菌
活性を有するものである。
て示すように、グラム陽性菌におけるＹｙｃＦおよびＹ
ｙｃＧが関与する情報伝達系、特にセンサーであるＹｙ
ｃＧのヒスチジンキナーゼ活性を阻害することにより、
グラム陽性菌に対して抗菌活性を示す。これまでの抗菌
剤のスクリーニング方法として、細菌の情報伝達機構で
ある二成分制御系に着目したものはなく、したがって、
本発明の抗菌剤は従来のものとは全く異なる新規な抗菌
活性を有するものである。
【００２０】式（Ｉ）の化合物を抗菌剤として用いる場
合、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、通常の経口また
は非経口製剤として用いてもよい。経口投与製剤として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、液
剤などの種々の固形製剤、液体製剤を用いることができ
る。非経口投与としては、溶液、懸濁液、乳濁液などの
注射剤、用時溶解または懸濁して使用する凍結乾燥また
は粉末状の製剤などを用いることができる。また、軟膏
剤、パスタ剤などの経皮投与用製剤、坐剤等の非経口製
剤を用いることもできる。
合、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、通常の経口また
は非経口製剤として用いてもよい。経口投与製剤として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、液
剤などの種々の固形製剤、液体製剤を用いることができ
る。非経口投与としては、溶液、懸濁液、乳濁液などの
注射剤、用時溶解または懸濁して使用する凍結乾燥また
は粉末状の製剤などを用いることができる。また、軟膏
剤、パスタ剤などの経皮投与用製剤、坐剤等の非経口製
剤を用いることもできる。
【００２１】これらの製剤は、医薬品製剤における通常
の担体、添加剤等を含有していてもよく、また、通常の
方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を
含有する医薬品製剤を投与する場合、その投与量は、患
者の性別、年齢、体重、症状の重篤性などに応じて、適
宜決定することができるが、経口投与の場合、式（Ｉ）
の化合物を１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好まし
くは、０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、０．００
０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇの量
で投与する。
の担体、添加剤等を含有していてもよく、また、通常の
方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を
含有する医薬品製剤を投与する場合、その投与量は、患
者の性別、年齢、体重、症状の重篤性などに応じて、適
宜決定することができるが、経口投与の場合、式（Ｉ）
の化合物を１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好まし
くは、０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、０．００
０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇの量
で投与する。
【００２２】以下、実施例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。実施例において、融点（ｍｐ）は修正していない。
特記しない限り、ＮＭＲスペクトルは、内部標準として
テトラメチルシランを用い、ＣＤＣｌ3中で、1Ｈについ
ては２７０ＭＨｚ、13Ｃについては５００ＭＨｚにて測
定した。マススペクトルは、７０ｅｖにて記録し、高分
解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は直接注入により測定
した。特記しない限り、分析および分取ＨＰＬＣは、Wa
kosil-II 5C18 HC (158 x 8 mm) または Wakosil 5C18
HC (300 x 8 mm) のカラムに連結するシステムを用い、
２１５ｎｍでモニターし、アセトニトリルおよび水
（７：３）の混合物で溶出させて行った。用いた化学物
質は、和光純薬工業（株）より購入した。
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。実施例において、融点（ｍｐ）は修正していない。
特記しない限り、ＮＭＲスペクトルは、内部標準として
テトラメチルシランを用い、ＣＤＣｌ3中で、1Ｈについ
ては２７０ＭＨｚ、13Ｃについては５００ＭＨｚにて測
定した。マススペクトルは、７０ｅｖにて記録し、高分
解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は直接注入により測定
した。特記しない限り、分析および分取ＨＰＬＣは、Wa
kosil-II 5C18 HC (158 x 8 mm) または Wakosil 5C18
HC (300 x 8 mm) のカラムに連結するシステムを用い、
２１５ｎｍでモニターし、アセトニトリルおよび水
（７：３）の混合物で溶出させて行った。用いた化学物
質は、和光純薬工業（株）より購入した。
【００２３】実施例１ ［２Ｅ，６Ｅ，１０（Ｅ／
Ｚ）］−１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエン酸の製造 （１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−４，４，７，１１−
テトラメチル−２，６−シクロウンデカジエノン（３．
１ｇ，８．２ｍｍｏｌ、J. Org. Chem., Vol.64, No.
8, 1999に記載の方法にしたがって製造）、ＫＯＨ
（０．８３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびα−ＣＤ
（８．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび
水（それぞれ、４０ｍＬおよび４０ｍＬ）中溶液を室温
にて５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合物中に加
え、混合物をＨＣｌで酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡ
ｃで抽出した（５０ｍＬｘ３回）。有機層を水（５０ｍ
Ｌｘ３回）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬｘ２回）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
に付し、溶離剤としてＣＨＣｌ3およびメタノールの１
５：１混合物を用いて、標記化合物を得た（２．８ｇ，
９０％）。 IR (KBr) 3050, 1695, 1647 cm- 1; 1H NMR: δ 1.07
(s, 6H, 2CH3 at C4), 1.58 (s, 3H, CH3 at C7), 2.20
(s, 3H, 3H at C12), 2,05-2.16 (m, 6H, 2H at C5, C
8 および C9), 5.10 (dd, 1H, J = 7.6 および 8.9 Hz,
H at C6), 5.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H at C3), 5.7
7 (m, 1H, H at C10), 7.06 (d, 1H, J = 16.2 Hz, H a
t C2); 13C NMR: δ 16.0 (CH3 at C7), 23.2 (C12), 2
5.9 (2CH3 atC4), 28.1 (C9), 37.9 (C4), 39.0 (C8),
40.0 (C5), 117.1 (C3), 119,2 (C7), 120.8 (C6), 13
1.7 (C10), 136.6 (C11), 161.0 (C2), 172.7 (C1); HR
MS m /z C15H22O2Br についての計算値 (M-H) 313.080
3, 実測値 313.0780.
Ｚ）］−１１−ブロモ−４，４，７−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエン酸の製造 （１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−４，４，７，１１−
テトラメチル−２，６−シクロウンデカジエノン（３．
１ｇ，８．２ｍｍｏｌ、J. Org. Chem., Vol.64, No.
8, 1999に記載の方法にしたがって製造）、ＫＯＨ
（０．８３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびα−ＣＤ
（８．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび
水（それぞれ、４０ｍＬおよび４０ｍＬ）中溶液を室温
にて５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合物中に加
え、混合物をＨＣｌで酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡ
ｃで抽出した（５０ｍＬｘ３回）。有機層を水（５０ｍ
Ｌｘ３回）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬｘ２回）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
に付し、溶離剤としてＣＨＣｌ3およびメタノールの１
５：１混合物を用いて、標記化合物を得た（２．８ｇ，
９０％）。 IR (KBr) 3050, 1695, 1647 cm- 1; 1H NMR: δ 1.07
(s, 6H, 2CH3 at C4), 1.58 (s, 3H, CH3 at C7), 2.20
(s, 3H, 3H at C12), 2,05-2.16 (m, 6H, 2H at C5, C
8 および C9), 5.10 (dd, 1H, J = 7.6 および 8.9 Hz,
H at C6), 5.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H at C3), 5.7
7 (m, 1H, H at C10), 7.06 (d, 1H, J = 16.2 Hz, H a
t C2); 13C NMR: δ 16.0 (CH3 at C7), 23.2 (C12), 2
5.9 (2CH3 atC4), 28.1 (C9), 37.9 (C4), 39.0 (C8),
40.0 (C5), 117.1 (C3), 119,2 (C7), 120.8 (C6), 13
1.7 (C10), 136.6 (C11), 161.0 (C2), 172.7 (C1); HR
MS m /z C15H22O2Br についての計算値 (M-H) 313.080
3, 実測値 313.0780.
【００２４】実施例２ ［２Ｅ，６Ｅ，１０（Ｅ／
Ｚ）］−１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７
−トリメチル−２，１０−ドデカジエン酸の製造 （ａ）６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチ
ル−２，１０−シクロウンデカジエノン（ゼルンボン−
オキシド） 塩化メチレン（５０ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ，２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、同
じ溶媒（３０ｍＬ）中のゼルンボン（２．２ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ、J. Org. Chem., Vol. 64, No. 8, 1999に記載
の方法にしたがって製造）の攪拌溶液に−５℃にて徐々
に加えた。混合物を３次間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液
（２０ｍＬ，５％）を加えた。有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮し、黄色結晶性
固体を得た。この固体をヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）中で再結晶し、標記化合物を得た（２．３ｇ，９
９％）。 融点９６．０〜９６．５℃；IR (KBr), 1657, 1263 cm
-1; 1H NMR: δ 1.10 (s, 3H, CH3 at C11), 1.22 (s,3
H, CH3 at C3), 1.31 (s, 3H, CH3 at C11), 1.27-1.36
(m, 1H, H at C4), 1.45 (dd, 1H, J = 11.3 および 1
4.0 Hz, H at C1), 1.85 (s, 3H, CH3 at C7),1.93 (d,
1H, J = 14.0 Hz, H at C1), 2.26-2.43 (m, 3H, H at
C3 および 2Hat C4), 2.72 (dd, 1H, J = 1.4 および
11.3 Hz, H at C2), 6.07-6.1 2 (m,3H, 3H at C6, C9
および C10); 13C NMR: δ 12.3 (CH3 at C7), 15.8 (C
H3 atC3), 23.9 (CH3 at C11), 24.8 (C5), 30.0 (CH3
at C11), 36.1 (C11), 38.2(C4), 42.8 (C1), 61.2 (C
3), 62.8 (C2), 128.6 (C9), 139.3 (C7), 147.6 (C6),
159.3 (C10), 202.3 (C8); C15H22O2 について計算値:
C, 76.88; H, 9.46;実測値: C, 76.96; H, 9.41
Ｚ）］−１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７
−トリメチル−２，１０−ドデカジエン酸の製造 （ａ）６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチ
ル−２，１０−シクロウンデカジエノン（ゼルンボン−
オキシド） 塩化メチレン（５０ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ，２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、同
じ溶媒（３０ｍＬ）中のゼルンボン（２．２ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ、J. Org. Chem., Vol. 64, No. 8, 1999に記載
の方法にしたがって製造）の攪拌溶液に−５℃にて徐々
に加えた。混合物を３次間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液
（２０ｍＬ，５％）を加えた。有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮し、黄色結晶性
固体を得た。この固体をヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）中で再結晶し、標記化合物を得た（２．３ｇ，９
９％）。 融点９６．０〜９６．５℃；IR (KBr), 1657, 1263 cm
-1; 1H NMR: δ 1.10 (s, 3H, CH3 at C11), 1.22 (s,3
H, CH3 at C3), 1.31 (s, 3H, CH3 at C11), 1.27-1.36
(m, 1H, H at C4), 1.45 (dd, 1H, J = 11.3 および 1
4.0 Hz, H at C1), 1.85 (s, 3H, CH3 at C7),1.93 (d,
1H, J = 14.0 Hz, H at C1), 2.26-2.43 (m, 3H, H at
C3 および 2Hat C4), 2.72 (dd, 1H, J = 1.4 および
11.3 Hz, H at C2), 6.07-6.1 2 (m,3H, 3H at C6, C9
および C10); 13C NMR: δ 12.3 (CH3 at C7), 15.8 (C
H3 atC3), 23.9 (CH3 at C11), 24.8 (C5), 30.0 (CH3
at C11), 36.1 (C11), 38.2(C4), 42.8 (C1), 61.2 (C
3), 62.8 (C2), 128.6 (C9), 139.3 (C7), 147.6 (C6),
159.3 (C10), 202.3 (C8); C15H22O2 について計算値:
C, 76.88; H, 9.46;実測値: C, 76.96; H, 9.41
【００２５】（ｂ）（１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−
６，７−エポキシ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２−シクロウンデセノン ＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の臭素（０．７５ｇ，４．７ｍ
ｍｏｌ）をＣＣｌ4（５ｍＬ）中の６，７−エポキシ−
２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウン
デカジエノン（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に−１５〜−１０℃にて滴下した。1ＨＮＭＲにより、
ゼルンボン中の不飽和Ｃ３プロトンの存在を測定するこ
とにより臭素の添加を滴定した。溶液を減圧下濃縮し、
結晶性（１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−６，７−エポ
キシ−４，４，７，１１−テトラメチル−２−シクロウ
ンデセノン（１．６９ｇ，９５％）をトランス：シス＝
５：１のジアステレオマー比で得た。固体をＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンから再結晶し、１．４４ｇ（８５％）の標
記化合物を得た。 IR (KBr), 2964, 1695, 1628 cm- 1; 1H NMR: δ 1.10
(d, 1H, J = 9.0 Hz, H at C4), 1.12 (s, 3H, CH3 at
C11 ), 1 .20 (s, 3H, CH3 at C3), 1.30 (dd, 1H, J =
6.0 および 11.5 Hz, H at C1), 1.30 (d, 1H, J = 6.
5 Hz, H at C5), 1.32 (s, 3H, CH3 at C11 ), 1.84
(s, 3H, CH3 at C7), 1.92 (d, 1H, J = 6.0Hz, H at C
1), 2.10 (dd, 1H, 6.5 および 9.0 Hz, H at C6), 2.2
0 (d, 1H, J= 9.0 Hz, H at C4), 2.62 (d, 1H, J = 1
1.5 Hz, H at C2), 4.21 (d, 1H, J =9.0 Hz, H at C
6), 6.43 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H at C10), 6.87 (d,
1H, J =16.0 Hz, H at C9); 13C NMR: δ 17.1 (CH3 at
C11), 20.7 (CH3 at C7), 23.5 (CH3 at C11), 29.7
(CH3 at C3), 31.3 (C5), 36.7 (C11), 36.8 (C4), 39.
0(C1), 59.9 (C2), 60.7 (C3), 62.4 (C6), 69.1 (C7),
124.3 (C9), 154.7 (C10), 192.8 (C8); Anal. calcd
for C15H22O2Br2についての計算値: C, 45.71 ;H, 5.6
3;実測値: C 45.79; H. 5.64.
６，７−エポキシ−４，４，７，１１−テトラメチル−
２−シクロウンデセノン ＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の臭素（０．７５ｇ，４．７ｍ
ｍｏｌ）をＣＣｌ4（５ｍＬ）中の６，７−エポキシ−
２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウン
デカジエノン（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に−１５〜−１０℃にて滴下した。1ＨＮＭＲにより、
ゼルンボン中の不飽和Ｃ３プロトンの存在を測定するこ
とにより臭素の添加を滴定した。溶液を減圧下濃縮し、
結晶性（１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−６，７−エポ
キシ−４，４，７，１１−テトラメチル−２−シクロウ
ンデセノン（１．６９ｇ，９５％）をトランス：シス＝
５：１のジアステレオマー比で得た。固体をＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンから再結晶し、１．４４ｇ（８５％）の標
記化合物を得た。 IR (KBr), 2964, 1695, 1628 cm- 1; 1H NMR: δ 1.10
(d, 1H, J = 9.0 Hz, H at C4), 1.12 (s, 3H, CH3 at
C11 ), 1 .20 (s, 3H, CH3 at C3), 1.30 (dd, 1H, J =
6.0 および 11.5 Hz, H at C1), 1.30 (d, 1H, J = 6.
5 Hz, H at C5), 1.32 (s, 3H, CH3 at C11 ), 1.84
(s, 3H, CH3 at C7), 1.92 (d, 1H, J = 6.0Hz, H at C
1), 2.10 (dd, 1H, 6.5 および 9.0 Hz, H at C6), 2.2
0 (d, 1H, J= 9.0 Hz, H at C4), 2.62 (d, 1H, J = 1
1.5 Hz, H at C2), 4.21 (d, 1H, J =9.0 Hz, H at C
6), 6.43 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H at C10), 6.87 (d,
1H, J =16.0 Hz, H at C9); 13C NMR: δ 17.1 (CH3 at
C11), 20.7 (CH3 at C7), 23.5 (CH3 at C11), 29.7
(CH3 at C3), 31.3 (C5), 36.7 (C11), 36.8 (C4), 39.
0(C1), 59.9 (C2), 60.7 (C3), 62.4 (C6), 69.1 (C7),
124.3 (C9), 154.7 (C10), 192.8 (C8); Anal. calcd
for C15H22O2Br2についての計算値: C, 45.71 ;H, 5.6
3;実測値: C 45.79; H. 5.64.
【００２６】（ｃ）［２Ｅ，６Ｅ，１０（Ｅ／Ｚ）］−
１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−トリメ
チル−２，１０−ドデカジエン酸 （１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−６，７−エポキシ−
４，４，７，１１−テトラメチル−２−シクロウンデセ
ノン（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．３
ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびα−ＣＤ（２．８ｇ，３，
０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水（それぞれ、１
５ｍＬおよび１５ｍＬ）中溶液を室温にて５時間攪拌し
た。水（１５ｍＬ）を混合物中に加え、混合物をＨＣｌ
で酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０
ｍＬｘ３回）。有機層を水（５０ｍＬｘ３回）および飽
和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬｘ２回）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、溶離剤とし
てＣＨＣｌ3およびメタノールの１５：１混合物を用い
て、標記化合物を得た（０．９５ｇ，８０％）。 IR (KBr) 3070, 1697, 1651 cm- 1; 1H NMR: δ 1.15
(s, 3H, CH3 at C4), 1.18(s, 3H, CH3 at C4), 1.23
(s, 3H, CH3 at trans C12), 1.26 (S, 3H, CH3 atcis
C12), 1.59 (dt, 2H, J = 6.6 および 7.9 Hz, H at C
8), 1.68 (dd, 2H,J = 5.6 および 6.9 Hz, H at C5),
2.10 (dt, 2H, J = 7.6 および 7.9 Hz, Hat trans C
9), 2.23 (dt, 2H, J = 6.6 および 7.6 Hz, H at cis
C9), 2.27 (s, 3H, CH3 at C7), 2.69 (dd, 3H, J = 5.
6 および 5.9 Hz, H at C6), 5.58 (dt, 1H, J = 1.3
および 6.6 Hz, H at cis C10), 5.78 (dt, 1H, J = 1.
3 および 7.6 Hz, H at trans C10), 5.79 (d, 1H, J =
16.2 Hz, H at C3), 7.07 (d,1H, J = 15.8 Hz, H at
C2); 13C NMR: δ 16.6 (CH3 at C12), 23.1 (CH3 atC
7), 25.1 (C9), 26.1 (CH3 at C4), 27.0 (CH3 at C4),
36.5 (C4), 37.7 (C5), 40.6 (C8), 59.4 (C7), 59.9
(C6), 118.1 (C3), 120.0 (C11), 131.0 (C10),158.9
(C2), 171.7 (C1); C1 5H23O3Br についての計算値: C,
54.39; H, 7.00;実測値: C, 54.21 ; H, 7.13.
１１−ブロモ−６，７−エポキシ−４，４，７−トリメ
チル−２，１０−ドデカジエン酸 （１０Ｓ*，１１Ｒ*）−ジブロモ−６，７−エポキシ−
４，４，７，１１−テトラメチル−２−シクロウンデセ
ノン（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．３
ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびα−ＣＤ（２．８ｇ，３，
０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水（それぞれ、１
５ｍＬおよび１５ｍＬ）中溶液を室温にて５時間攪拌し
た。水（１５ｍＬ）を混合物中に加え、混合物をＨＣｌ
で酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０
ｍＬｘ３回）。有機層を水（５０ｍＬｘ３回）および飽
和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬｘ２回）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、溶離剤とし
てＣＨＣｌ3およびメタノールの１５：１混合物を用い
て、標記化合物を得た（０．９５ｇ，８０％）。 IR (KBr) 3070, 1697, 1651 cm- 1; 1H NMR: δ 1.15
(s, 3H, CH3 at C4), 1.18(s, 3H, CH3 at C4), 1.23
(s, 3H, CH3 at trans C12), 1.26 (S, 3H, CH3 atcis
C12), 1.59 (dt, 2H, J = 6.6 および 7.9 Hz, H at C
8), 1.68 (dd, 2H,J = 5.6 および 6.9 Hz, H at C5),
2.10 (dt, 2H, J = 7.6 および 7.9 Hz, Hat trans C
9), 2.23 (dt, 2H, J = 6.6 および 7.6 Hz, H at cis
C9), 2.27 (s, 3H, CH3 at C7), 2.69 (dd, 3H, J = 5.
6 および 5.9 Hz, H at C6), 5.58 (dt, 1H, J = 1.3
および 6.6 Hz, H at cis C10), 5.78 (dt, 1H, J = 1.
3 および 7.6 Hz, H at trans C10), 5.79 (d, 1H, J =
16.2 Hz, H at C3), 7.07 (d,1H, J = 15.8 Hz, H at
C2); 13C NMR: δ 16.6 (CH3 at C12), 23.1 (CH3 atC
7), 25.1 (C9), 26.1 (CH3 at C4), 27.0 (CH3 at C4),
36.5 (C4), 37.7 (C5), 40.6 (C8), 59.4 (C7), 59.9
(C6), 118.1 (C3), 120.0 (C11), 131.0 (C10),158.9
(C2), 171.7 (C1); C1 5H23O3Br についての計算値: C,
54.39; H, 7.00;実測値: C, 54.21 ; H, 7.13.
【００２７】実施例３ ヒスチジンキナーゼ阻害活性 枯草菌（B. subtilis）のＹｙｃＧに対する本願発明化
合物の活性を調べた。ヒスチジンキナーゼ活性の測定
は、Biosci. Biotechnol. Biochem., 64, 919-923, 200
0 に報告された方法にしたがって行った。ＹｙｃＧのキ
ナーゼ活性ドメインのみを含む領域（Ｎ−末端から２０
４番目のアミノ酸から６１１番目のアミノ酸を含む）を
ＰＣＲ法により枯草菌の染色体ＤＮＡから調製し、発現
ベクターｐＱＥ３０にクローニングした。このようにし
て得られたプラスミドｐＱＥ３０−ＹｙｃＧを大腸菌に
形質転換した株の培養液から、ＹｙｃＧのヒスチジンキ
ナーゼ活性ドメインのみを発現させたタンパク質（Ｙｙ
ｃＧ−２０４−６１１）を精製した。ヒスチジンキナー
ゼ活性測定のための反応溶液の組成は、１０μＭＹｙｃ
Ｇ−２０４−６１１、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、
２．５μＭ ＡＴＰであり、この反応溶液１０μｌに１
０μＣｉの［γ−32Ｐ］ＡＴＰを加え、反応を開始し、
室温で１０分間インキュベート後、反応を終了させ、Ｓ
ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行うことによ
り、枯草菌のＹｙｃＧに対する５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めた。
合物の活性を調べた。ヒスチジンキナーゼ活性の測定
は、Biosci. Biotechnol. Biochem., 64, 919-923, 200
0 に報告された方法にしたがって行った。ＹｙｃＧのキ
ナーゼ活性ドメインのみを含む領域（Ｎ−末端から２０
４番目のアミノ酸から６１１番目のアミノ酸を含む）を
ＰＣＲ法により枯草菌の染色体ＤＮＡから調製し、発現
ベクターｐＱＥ３０にクローニングした。このようにし
て得られたプラスミドｐＱＥ３０−ＹｙｃＧを大腸菌に
形質転換した株の培養液から、ＹｙｃＧのヒスチジンキ
ナーゼ活性ドメインのみを発現させたタンパク質（Ｙｙ
ｃＧ−２０４−６１１）を精製した。ヒスチジンキナー
ゼ活性測定のための反応溶液の組成は、１０μＭＹｙｃ
Ｇ−２０４−６１１、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、
２．５μＭ ＡＴＰであり、この反応溶液１０μｌに１
０μＣｉの［γ−32Ｐ］ＡＴＰを加え、反応を開始し、
室温で１０分間インキュベート後、反応を終了させ、Ｓ
ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行うことによ
り、枯草菌のＹｙｃＧに対する５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めた。
【００２８】また、大腸菌（E. coli）および枯草菌に
対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）についても調べた。
ＭＩＣの測定には、液体培地希釈法を用いた。接種菌液
としてＬＢ培地（Bacto tryptone １０ｇ、Bacto yeast
extract ５ｇ、ＮａＣｌ １０ｇ／ｌ）で一昼夜培養し
た細菌を用いた。ＬＢ培地に薬剤濃度５００μｇ／ｍｌ
から順次２倍希釈系列を作成し、それらに接種菌液を１
０6細胞／ｍｌとなるように植菌し、３７℃にて一昼夜
培養後、完全に増殖が阻止されている最小濃度を記録し
た。前記スキーム１中の化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｉａ’）および（Ｉａ”）につい
て調べた結果を表１に示す。
対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）についても調べた。
ＭＩＣの測定には、液体培地希釈法を用いた。接種菌液
としてＬＢ培地（Bacto tryptone １０ｇ、Bacto yeast
extract ５ｇ、ＮａＣｌ １０ｇ／ｌ）で一昼夜培養し
た細菌を用いた。ＬＢ培地に薬剤濃度５００μｇ／ｍｌ
から順次２倍希釈系列を作成し、それらに接種菌液を１
０6細胞／ｍｌとなるように植菌し、３７℃にて一昼夜
培養後、完全に増殖が阻止されている最小濃度を記録し
た。前記スキーム１中の化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｉａ’）および（Ｉａ”）につい
て調べた結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例４ 薬剤耐性病原菌に対する作用 本願発明の式（Ｉａ’）の化合物の各種薬剤耐性病原菌
に対するＭＩＣを調べた。ＭＩＣの測定は、実施例３と
同様に行った。調べた結果を表２に示す。
に対するＭＩＣを調べた。ＭＩＣの測定は、実施例３と
同様に行った。調べた結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】実施例５ 本発明化合物を含有する医薬の
処方例（注射剤） 化合物（Ｉａ’） １部 非イオン性界面活性剤 ２部 生理食塩水 ９７部 上記成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
処方例（注射剤） 化合物（Ｉａ’） １部 非イオン性界面活性剤 ２部 生理食塩水 ９７部 上記成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【００３３】
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、
グラム陽性菌の二成分制御系であるＹｙｃＦおよびＹｙ
ｃＧが関与する情報伝達系の阻害、特にセンサーである
ＹｙｃＧのヒスチジンキナーゼを阻害することができ、
グラム陽性菌に有効な抗菌剤として有用である。
グラム陽性菌の二成分制御系であるＹｙｃＦおよびＹｙ
ｃＧが関与する情報伝達系の阻害、特にセンサーである
ＹｙｃＧのヒスチジンキナーゼを阻害することができ、
グラム陽性菌に有効な抗菌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｄ 301/14 Ｃ０７Ｄ 301/14 303/32 303/32 303/38 303/38 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 AA02 BB03 BB25 BB26 BC02 BC16 CC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA02 MA01 NA14 ZB35 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DA04 DA05 DA07 DB09 MA01 NA14 ZB35 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 BM10 BM73 BS10
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 (式中、 Ｒは、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数
２〜２０のアルケニル基または炭素数２〜２０のアルキ
ニル基を示し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立し
て、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２
〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル
基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数２〜２０の
アルケニルオキシ基または炭素数２〜２０のアルキニル
オキシ基を示すか、または、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3および
Ｒ4、および、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、一
緒になってエポキシ環を形成するか、または、結合を形
成してもよく、 破線は、一重結合または二重結合を示し、 Ｘは、ハロゲンを示す）で示される化合物またはその
塩。 - 【請求項２】 式（Ｉａ）： 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、破線およびＸは、請求項１にお
いて式（Ｉ）について定義したのと同一である）で示さ
れる請求項１記載の化合物またはその塩。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有するヒスチ
ジンキナーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 細菌性情報伝達阻害剤として用いるため
の請求項３記載のヒスチジンキナーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 抗菌剤として用いるための請求項３記載
のヒスチジンキナーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 グラム陽性菌に対する抗菌剤として用い
るための請求項３記載のヒスチジンキナーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化３】 で示されるゼルンボンを臭素化し、式（ＩＩＩ）： 【化４】 で示される化合物を得て、これを水酸化カリウム、シア
ン化メチルおよびα−シクロデキストリンで処理するこ
とによる、式（Ｉａ’）： 【化５】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項８】 式（ＩＩ）： 【化６】 で示されるゼルンボンをエポキシ化し、式（ＩＶ）： 【化７】 で示される化合物を得て、これを臭素化して、式
（Ｖ）： で示される化合物を得て、これを水酸化カリウム、シア
ン化メチルおよびα−シクロデキストリンで処理するこ
とによる、式（Ｉａ”）： 【化８】 で示される化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2000262891A JP3703009B2 (ja) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | 細菌性情報伝達阻害剤 |
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|---|---|
| JP2002069034A true JP2002069034A (ja) | 2002-03-08 |
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| JP2000262891A Expired - Fee Related JP3703009B2 (ja) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | 細菌性情報伝達阻害剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013370A (ja) * | 2008-07-01 | 2010-01-21 | Kinki Univ | ゼルンボン誘導体およびその製造方法 |
| JP2014080422A (ja) * | 2013-10-10 | 2014-05-08 | Kinki Univ | ゼルンボン誘導体およびその製造方法 |
-
2000
- 2000-08-31 JP JP2000262891A patent/JP3703009B2/ja not_active Expired - Fee Related
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