JP2002020308A - 抗糖尿病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 運動不足と飽食由来のブドウ糖（エネルギ
ー）過多による糖尿病患者の増大に対応することができ
る天然物由来の生体安全性と経済性に優れた抗糖尿病剤
を提供する。 【解決手段】 抗糖尿病剤が、 １．ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、ザクロ
科）の花の粉末及び／又は抽出物、及び、 ２．（１）タラノキ（Ａｒａｌｉａ ｅｌａｔａ，ウコ
ギ科）植物、（２）ホオキギ（Ｋｏｃｈｉａ ｓｃｏｐ
ａｒｉａ、アカザ科）の種子、（３）紅景天属（Ｒｈｏ
ｄｉｏｌａ属、ベンケイソウ科）植物、及び、（４）サ
ラシア属（Ｓａｌａｃｉａ属、ニシキギ科）植物、から
成る群れから選ばれる少なくとも１種の粉末及び／又は
抽出物、 を有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、天然植物を起源と
する新しい抗糖尿病剤に関する。更に詳しくは、本発明
は、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、ザクロ
科）の花の成分とタラノキ（Ａｒａｌｉａ ｅｌａｔ
ａ、ウコギ科）、ホオキギ（Ｋｏｃｈｉａ ｓｃｏｐａ
ｒｉａ、アカザ科）、紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ）、
サラシア属（Ｓａｌａｃｉａ）から選ばれた植物成分を
組合わせてなる新規な生体安全性と経済性に優れる抗糖
尿病剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】日本人の通常の食事の６０〜７０％を占
める炭水化物（糖質）は、唾液や膵液さらに腸液中の種
々の糖質分解酸素により最終的にはブドウ糖などの単糖
に分解され、小腸から吸収され、血糖値の上昇を見てエ
ネルギーとして活用される。

【０００３】しかしながら、昨今、食生活における高カ
ロリー食物の摂取や過食、あるいは運動不足などが原因
で糖尿病患者が増大しており、かつ、健常者と比較して
血糖値が高めのいわゆる糖尿病予備軍が増大しており、
国内外で大きな問題となっている。

【０００４】近年、抗糖尿病薬に分類される医薬品とし
て消化管粘膜に存在する二糖類分解酵素（α−グルコシ
ダーゼ）の活性能を阻害し、ブドウ糖の生成を抑制する
ことにより血糖値上昇を抑制するα−グルコシダーゼ阻
害薬が数種類発売され、糖尿病患者の治療に使用されて
いる。しかしながら、これらの医薬品については作用効
果、副作用、安全性などの観点から改善の余地を残すも
のである。

【０００５】また、糖尿病の治療用として医薬品ではな
いが食品として手軽に用いられている伝承薬物も数多く
みられる。しかしながらこれらの天然素材系の伝承薬物
については、効能や作用効果について実証されているも
のがほとんどないのが現状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、前記した
従来技術の限界に鑑み、特に天然物由来の抗糖尿病剤に
ついて幾つかの提案をなしている。例えば、本発明者
は、天然物由来の抗糖尿病剤として、サラシア属植物を
利用したもの（特願平１１−２９６９６１号）を提案し
ている。

【０００７】また、本発明者は、体内に入るエネルギー
として糖質のほかにアルコール分も大きな位置を占めて
いるという観点から、天然物由来のアルコール吸収阻害
剤として、前記紅景天属物植物やサラシア属植物を利用
したものも提案している（特願平１１−３０２０９０
号）。

【０００８】天然物由来の抗糖尿病剤を開発する場合、
効能に優れているものを開発することに加えて、素材が
天然物であることから天候等に左右されない安定供給の
問題を解決しなければならない。特に、天然物素材は、
天候により収穫量が大きく左右されてしまうという欠点
を内包している。

【０００９】本発明は、天然物由来の抗糖尿病剤とし
て、前記した安定供給の観点から単一の植物でなく相乗
的に優れた効能を発現する二種以上の植物を併用したも
のを提供しようとするものである。即ち、本発明は、天
然物素材を併用することにより相乗効果を発現させ、各
成分の使用量を低減化した天然物由来の抗糖尿病剤を提
供しようとするものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明は、抗糖尿病剤が、 １．ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、ザクロ
科）の花の粉末及び／又は抽出物、及び、 ２．（１）タラノキ（Ａｒａｌｉａ ｅｌａｔａ，ウコ
ギ科）植物、（２）ホオキギ（Ｋｏｃｈｉａ ｓｃｏｐ
ａｒｉａ、アカザ科）の種子、（３）紅景天属（Ｒｈｏ
ｄｉｏｌａ属、ベンケイソウ科）植物、及び、（４）サ
ラシア属（Ｓａｌａｃｉａ属、ニシキギ科）植物、から
成る群れから選ばれる少なくとも１種の粉末及び／又は
抽出物、 を有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤に関する
ものである。

【００１１】以下、本発明の技術的構成及び実施態様に
ついて詳しく説明する。

【００１２】周知のように、糖尿病は、唯一の体内血糖
降下ホルモンである“インスリン”の分泌不全と感受性
低下、またはこれらの合併により発生するものである。
インスリンを分泌する膵臓のβ細胞を活性化し、インス
リンの分泌を促進させる抗糖尿病剤として、古くはスル
ホニル尿素剤が知られている。しかしながら、この薬剤
の長期の服用は、序々に膵臓のβ細胞の疲弊を招来し、
序々にインスリンの分泌低下が生じ、糖尿病の治療から
ほど遠い薬物療法になってしまうという欠点がある。

【００１３】また、次世代型の抗糖尿病剤として、最
近、インスリンの感受性を高めるチアゾリジン誘導体で
あるトリグリタゾンやビオグリタゾンが上市され、骨格
筋への糖の取込み促進、肝臓での糖新生の抑制、などに
より血糖値の改善に有効性が認められている。しかしな
がら、この種の薬物療法には副作用（肝障害）が強く死
亡例が続出しており、その販売が制限されているのが現
状である。

【００１４】一方、本発明の抗糖尿病剤は、前記したよ
うに特定植物の二種以上の併用系の天然物由来のもので
あって、天然物ということから安定供給の観点から相乗
的に効能を改善して各成分の使用量を低減化することに
成功した生体安全性に優れる天然物由来のものである。

【００１５】以下、本発明の天然物由来の抗糖尿病剤を
構成する各成分について説明する。

【００１６】ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕ
ｍ，ザクロ科）の花は、日本においては民間薬として積
極的に健康茶などとして使用されていない。一方、中国
広東省においては茶として歯痛の時に飯用されることが
文献上知られている。なお、日本薬局方には、以前、ザ
クロの根皮（ザクロ皮）が駆虫剤になる生薬であるとし
て収載されていたが、今日では削除されている。

【００１７】タラノキ（Ａｒａｌｉａ ｅｌａｔａ）
は、日本全土に広く分布する落葉低木であり、その根皮
や樹皮は糖尿病に対する民間薬として知られている。ま
た、その若芽（頂芽、タラノメ）は山菜として独特の香
味が喜ばれ、和物や煮物、てんぷらや炒め物として食用
されている。また、中国においては、タラノキの根皮や
樹皮を“刺老鴉”と称して、強精、神経衰弱、関節炎、
糖尿病の治療に用いられている。

【００１８】タラノキのアルコール吸収阻害能などにつ
いては、本発明者は既に報告している。例えば、Ｃｈｅ
ｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ ４１，１９４８〜１９５４
（１９９９）、あるいは、Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕ
ｌｌ ４５，１３００〜１３０５（１９９７）に報告し
ている。例えば、本発明者は、タラノキの根皮や樹皮に
おけるアルコール及び糖吸収の阻害（抑制）活性物質が
トリテルペン配糖体のＥｌａｔｏｓｉｄｅ（Ａ）〜
（Ｆ）であることを明らかにしている。また、本発明者
は、食用とされるタラノメ（頂芽）のトリテルペン配糖
体について樹皮や根皮のトリテルペン配糖体分画と糖吸
収抑制活性を比較し、タラノメのトリテルペン配糖体分
画にも樹皮や根皮のトリテルペン配糖体分画と同等の活
性があることをつきとめている。

【００１９】しかしながら、タラノキのアルコール吸収
阻害に有効な作用成分であるサポニン類は、胃の運動を
抑制する作用を有するものであり（Ｅｕｒｏｐｉａｎ，
Ｊ．Ｐｈａｍ，３６８，２３７〜２４３（１９９
９））、有効量を飯用した場合、胃のもたれや胸やけ感
が生じる可能性があるものである。

【００２０】前記ホオキギ（Ｋｏｃｈｉａ ｓｃｏｐａ
ｒｉａ、アカザ科）、例えばホオキギの種子は、漢方薬
の原料となるものであり、中国では地膚子（ジフシ）と
呼ばれている。

【００２１】本発明は、先に、前記ホオキギの種子から
抽出されるサポニン（ｓａｐｏｎｉｎ；配糖体）のう
ち、トリテルペノイドサポニン（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏ
ｉｄｓａｐｏｎｉｎ）が抗肥満症剤に有効であることを
提案している（特願平１０−２１６４８号、同１０−１
２１６４９号参照）。また、ホオキギは、アルコール吸
収阻害能を有するが、前記タラノキと同様に、そのアル
コール吸収阻害活性成分であるサポニン類は、胃の運動
を抑制する作用を有し、従って有効量の引用の場合、胃
のもたれや胸やけ感が生じる可能性があるものである。

【００２２】本発明者は、先に、紅景天、特に、大花紅
景天、茎地紅景天、全弁紅景天及び四列紅景天のすべて
に顕著な血糖上昇の抑制効果のあることを初めて見い出
している。

【００２３】ベンケイソウ科に属する紅景天（Ｒｈｏｄ
ｉｏｌａ属）は、主として中国高山岩石地帯のチベット
や雲南、貴州などにおいては基源植物の違いにより、そ
れぞれの生薬名が付けられている。その用途は、中国の
代表的な薬用植物辞典である「中薬大辞典」（上海科学
技術出版）によると、止血、鎮咳などの目的に内服した
り、打撲傷や、火傷に外用することが示されている。ま
たチベットや旧ソ連においては、前記した目的で用いる
他に強壮薬として用いることも知られている。

【００２４】前記したようにベンケイソウ科に属する紅
景天は、中国などにおいては伝承薬物として位置づけら
れているが、現代医学的な薬効の評価がなされていない
ものである。本発明者は、多くの伝承薬物について新し
い用途開発も含め、多方面から研究を行い、紅景天属植
物が、過食や運動不足からくる種々の疾患の危険因子で
ある食後の過血糖を抑制する素材であることを、即ち、
α−グルコシダーゼの活性阻害作用を有する素材である
ことを初めて見い出している。

【００２５】本発明の併用系の抗糖尿病剤の有効成分で
ある紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ）植物を例示すると、
次の通りである。なお、以下、植物名（学名／産地）の
順に例示す。喜冷紅景天（Ｒ．ａｌｇｉｄａ／青海、海
北、海西）、唐古紅景天（Ｒ．ａｌｇｉｄａ ｖａｒ．
Ｔａｎｇｕｔｉｃａ／青海、四川）、西川紅景天（Ｒ．
ａｌｓｉａ／四川）、小座紅景天（Ｒ．ｄｕｍｕｌｏｓ
ａ／四川、甘粛）、大花紅景天（Ｒ．ｅｕｒｙｐｈｙｌ
ｉａ／雲南西北、チベット）、長鞭紅景天（Ｒ．ｆａｓ
ｔｉｇｉａｔａ／雲南西北、チベット）、長鱗紅景天
（Ｒ．ｇｅｌｉｄａ／宇天山）、豌豆七紅景天（Ｒ．ｈ
ｅｎｒｙｉ／甘粛、河南、湖北、四川、貴州）、昇歯紅
景天（Ｒ．ｈｅｔｅｒｏｄｏｎｔａ／新彊、四川、チベ
ット）、庫頁紅景天（Ｒ．ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ
／黒龍江、吉林）、茎地紅景天（全弁）（Ｒ．ｓａｃｒ
ａ／雲南西北部、チベット東南）、▲造▼紅景天（Ｒ．
ｓｃｒａｂｒｉｄａ／四川西部、雲南西北部）、粗茎紅
景天（Ｒ．ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａ／雲南西北部、チベ
ット東南）、大株粗茎紅景天（Ｒ．ｗａｌｌｉｃｈｉａ
ｎａｖａｒ．ｃｈｏｌａｅｎｓｉｓ／青海、雲南西北
部）、雲南紅景天（Ｒ．ｙｕｎｎｎａｎｓｉｓ／湖北西
部）、などを例示することができる。

【００２６】前記紅景天属植物の産地としては、中華人
民共和国のチベット、四川省、雲南省などが有名であ
る。また、前記紅景天植物、例えば紅景天において、全
ての部位を利用することができるが、特に全草部を用い
るのが経済的でもありかつ効率的である。

【００２７】本発明の併用系の抗糖尿病剤の有効成分で
あるサラシア属（Ｓａｌａｃｉａ属、ニシキギ科）に属
する植物を例示すると、サラシアプリノイデス（Ｓａｌ
ａｃｉａ ｐｒｉｎｏｉｄｅｓ）、サラシア オブロン
ガ（Ｓａｌａｃｉａ ｏｂｌｏｎｇａ）、サラシア レ
ティキュラータ（Ｓａｌａｃｉａ ｒｅｔｉｃｕｌａｔ
ａ）、などがある。

【００２８】本発明者は、これらサラシア属ニシキギ科
に属する植物は、α−グルコシターゼの活性阻害作用を
有していること、かつ真に有効なα−グルコシターゼに
対する阻害活性物質（新規化合物）についても解明して
いる。前記α−グルコシターゼに対する阻害活性物質
は、一種のチオ糖であり、分子式Ｃ₉Ｈ₁₈Ｓ₂Ｏ₉を有す
るものである（特願平９−１９５１９７号参照）。

【００２９】本発明の前記各種の植物（または当該植物
の特定の部位）を併用してなる抗糖尿病剤において、そ
の有効成分であるザクロの花や紅景天属植物などは、粉
末状のもの、あるいは水やアルコールなどの所望の溶媒
により抽出した抽出物、更にはこれら混合物の形態のも
のであってもよいものである。

【００３０】前記したザクロの花や紅景天属植物などか
ら粉末体または抽出物を調製するには、所望の態様で行
えばよいが、以下にその一例を示す。例えば、紅景天の
粉末体は、通常の粉砕機によって１００〜１５０メッシ
ュ程度の粉末状にすればよい。また、紅景天の溶媒抽出
物は、紅景天の粉末１ｋｇに対して３〜５１の溶媒（水
あるいはメタノールやエタノールなどのアルコールな
ど）を加え、加温または冷温下で抽出する。加温の場合
は８０〜９０℃で３時間、冷温の場合は室温で３日間放
置後いずれも濾過し、その濾液を４５℃以下で減圧濃縮
し、溶媒を留去して、乾燥エキスとすればよい。

【００３１】本発明において、前記溶媒抽出法に用いる
溶媒は、水、含水アルコール、アルコールなどである
が、アルコールとしては、低級アルコール、特に安全性
の面からエチルアルコールが好ましい。また、前記含水
アルコールの濃度は特に限定しないが、３０〜９０％、
通常４０〜７０％濃度のものを使用すればよい。

【００３２】本発明において、前記紅景天属植物やサラ
シア属植物などの粉末体や抽出エキスに、適当な賦形剤
あるいは乳糖や澱粉などを加え、顆粒や錠剤の形態の抗
糖尿病剤としてもよいことはいうまでもないことであ
る。

【００３３】本発明の抗糖尿病剤の投与量は、年齢や症
状によって異なるが、通常成人の有効量は１回について
粉末では５００〜１０００ｍｇ、エキスでは２００ｍｇ
〜５００ｍｇが妥当である。また、服用は、食前１５〜
３０分で１日３回程度とすることが望ましい。

【００３４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく詳
細に説明する。なお、本発明は実施例のものに限定され
ないことはいうまでもないことである。

【００３５】（１）検体の調整法 各検体（各抗糖尿病剤）の調製は、粉末の場合は各薬剤
成分を１００メッシュ以上に粉砕して調製した。また、
アルコールエキスや熱水抽出エキスの場合は各薬剤成分
の５倍量の溶媒を加え、２時間加熱抽出し、ろ過後ろ液
を減圧下４５℃以下で濃縮して乾燥末を調製した。

【００３６】（２）実験方法：食事、特に過食由来によ
る食後の高血糖モデルとして、ラットを用いて蔗糖（砂
糖）負荷により血糖値を上昇させ、各検体がこの過血糖
をコントロールすることができるのかかどうかにより抗
糖尿病剤の性能を評価した。この動物実験モデルを用い
る方法は、食後の高インスリン血症の防止、膵臓のβ細
胞の過多刺激、それに基づく疲弊防止の観点から好まし
いものである。前記動物実験は、体重１４０〜１５０ｇ
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを一群６匹とし、蔗糖１ｇ／
ｋｇを投与する３０分前に各検体を経口投与して実験し
た。次いで蔗糖の投与後３０分目に採血し、グルコース
パーオキシターゼ法により血糖値を求める。また絶食を
伴なう実験の場合、２０時間絶食させてから行った。

【００３７】実験に使用した各植物の種類や部位を下記
の表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】各植物のアルコール抽出エキスおよび熱水
抽出エキスの収率を下記の表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】（実験例１）各検体の蔗糖１ｇ／ｋｇ負荷
後の血糖値の抑制効果を下記の表３に示す。なお、表３
において（＊）印は、０．５％、（＊＊）印は、０．０
１％の危険率で有為差のあることを意味する。なお、比
較対照薬として、スルホニル尿素剤系抗糖尿病剤である
トルブタマイド（シグマ社製）を使用した。表３に示さ
れるように、作用機作には差があるもののザクロ花以外
は、いずれも有意に糖上昇を抑制した。

【００４２】

【表３】

【００４３】（実験例２）次に、絶食２０時間ラットに
対する各検体の作用効果を調べた。この実験は、検体自
体に糖利用促進や肝臓での糖新生抑制の効果があるのか
ないのかを調べるものである。結果を下記の表４に示
す。表４に示されるように、トルブタマイドは膵臓のβ
細胞を刺激してインスリンの分泌を促進し、血糖値を低
下（低血糖）させたが、他の検体はほとんど影響がなか
った。

【００４４】

【表４】

【００４５】（実験例３）天然物利用の抗糖尿病剤にお
いて当該天然物がインスリンの分泌を促進したり、ある
いはインスリン様の作用を持つ場合、低血糖症状を惹起
させる可能性がある。従って、当該天然物が前記した作
用を有するものであるか否かを事前に調べておくべきで
ある。周知のように、肥満では無くインスリン分泌が低
下している場合、従来からスルホン尿素系を中心とした
薬物療法がなされて来ている。ところが、肥満でありイ
ンスリン分泌が正常の場合、この種のスルホン尿素剤を
使用すると、高インスリン血症を惹起したり肥満を助長
することが考えられる。

【００４６】このため、本実験においては、アロキサン
を用いて膵臓のβ細胞を破壊し、インスリンが分泌しな
い病態モデルに対して各検体がどのように作用するかを
調べた。アロキサンによる糖尿病のモデルは、ｄｄ−Ｙ
雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を１時間絶食させ、ア
ロキサン（シグマ社製）５０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与
し、その後３日間観察した。次いで、実験前１８時間絶
食、実験開始直前に血糖値を測定して選別と群分けを行
った。各検体を経口投与後６０分目に眼窩静脈から採血
して血糖値を調べた。結果を下記の表５に示す。表５か
らわかるように、本発明の抗糖尿病剤を構成する各植物
の有効成分は、前記した作用に基づく低血糖症作用を惹
起する性能が小さく、ザクロの花の場合には他の検体よ
りも多少強いものの安全であることがわかる。

【００４７】

【表５】

【００４８】（実施例）次に、本発明の天然物由来のか
つ併用系の抗糖尿病剤の実験結果を示す。本実験におい
ては、末梢での糖の取込みや利用の促進による血糖値の
上昇抑制能において特に強い効果ではなかったザクロの
花の有効成分を必須の成分とし、かつ、他の有効成分を
併用する天然物由来の抗糖尿病剤の性能評価を行った。
病態モデルとしては、前記実験例３（アロキサン糖尿病
マウスを使用した実験）と同様に発症させたマウスを用
いた。結果を下記の表６で示す。

【００４９】

【表６】

【００５０】表６に示されるように、ザクロの花の粉末
及び抽出物は、他の植物と併用した場合、単独使用の場
合と比較して（表５参照）、相乗的に血糖値の抑制（降
下）作用が改善されることがわかる。また、先のアロキ
サン糖尿病マウスの実験結果（表５参照）を踏まえる
と、末梢での糖の利用亢進が考えられ、インスリン分泌
を促進するような薬剤の使用が不適当な場合、本発明の
抗糖尿病剤は極めて有望であることが判る。

【００５１】（急性毒性試験）ザクロの花の単独系ある
いは他の植物との併用系において、マウスに対して物理
的に投与可能な２０００ｍｇ／ｋｇを１回経口投与して
急性毒性を調べた。即ち、体重２０〜２２ｇの雄性ｄｄ
−Ｙ系マウスを一群８匹とし、エサ、水は自由に摂取さ
せ、投与後１週間、一般症状の観察を含めて生死の判定
を行った。その結果、いずれの併用系においても死亡例
は観察されず、かつ、異常行動の群れもなかったことか
ら、本発明の天然物由来の抗糖尿病剤は極めて安全であ
ることが確認された。

【００５２】

【発明の効果】１９９２年の抗糖尿病剤の主流はスルホ
ニル尿素やスルホンアミド系薬物であり、その市場は２
００億円未満であった。その２年後の１９９４年には４
１０億、１９９８年には８８０億円と倍々に増加し、今
世紀中には１０００億円以上になるものと推定されてい
る。

【００５３】厚生省の糖尿病調査研究班の国民生活基調
によると、１９９７年にＨｂａｉｃｋ値が６．１％以上
の人と５．６〜６．０％のいわゆる糖尿病予備軍を入れ
ると約１３７０万人もの糖尿病患者の可能性があるとさ
れている。

【００５４】抗糖尿病剤としての化学的合成薬は、常に
有用性と副作用が問題となる。これに対して本発明の天
然物由来の抗糖尿病剤は、古来から用いられて来ている
天然物（天然資源）を上手に活用し生活習慣病の予防と
治療に資することができるため、極めて有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗糖尿病剤が、 １．ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、ザクロ
   科）の花の粉末及び／又は抽出物、及び、 ２．（１）タラノキ（Ａｒａｌｉａ ｅｌａｔａ，ウコ
   ギ科）植物、 （２）ホオキギ（Ｋｏｃｈｉａ ｓｃｏｐａｒｉａ、ア
   カザ科）の種子、 （３）紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ属、ベンケイソウ
   科）植物、及び、 （４）サラシア属（Ｓａｌａｃｉａ属、ニシキギ科）植
   物、 から成る群れから選ばれる少なくとも１種の粉末及び／
   又は抽出物、を有効成分とすることを特徴とする抗糖尿
   病剤。