JP2001520223A - ５−ｈｔ１ａレセプターのリガンドとしての１，４位−二官能基化シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ１ａレセプターのリガンドとしての１，４位−二官能基化シクロヘキサン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）の１，４位で二官能基化された新規なシクロヘキサン誘導体に関する：式中、Ａは（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）などの基を表す（ただし、Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンなどの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフェニルまたはピリミジニルなどの芳香族構造を表し；Ｂは、２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩａ）、５位に置換基を有する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩｂ）、３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩｃ）などの複素環状基（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す）を表す）。本発明はまた、薬学的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩に関する。本発明はまた、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体、ならびに非対称炭素を有する様々な鏡像異性体に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明の内容は、新規な１，４−官能基化シクロヘキサン誘導体、その調製、
およびヒトの治療におけるその適用である。
【０００２】
【背景技術】
５−ＨＴ１Ａレセプターは、高血圧、性的機能障害、食欲不振および記憶など
の様々な病態においてその役割が主張されている。しかし、５−ＨＴ１Ａレセプ
ターの関与が示唆されているその主な標的は、不安およびうつ病などの中枢神経
系の障害である。動物モデルでの試験および臨床研究により支持される仮説によ
って、これらの病態のより効果的な処置は、非常に選択的で、かつ非常に効果的
な高親和性の５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物により予想され得ることが示唆され
ている。
【０００３】 ３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体および３
，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
が、本出願人により以前に特許請求されている（フランス国特許第２，７０７，
２９４号（０６／０７／９３）および同第２，７２７，６８２号（０２／１２／
９４））。
【０００４】 発明の開示 本発明の化合物は、高い選択性との組合せで５−ＨＴ１Ａレセプターに関する
その強力な親和性、特にＤ２レセプターおよびα１レセプターに関するその強力
な親和性、および大きな固有的な活性を特徴とする。
【０００５】 本発明の化合物は、下記の一般式Ｉに対応する：
【化１２】 上式において、 Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基：
【化１３】 （ただし、Ａｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはハロゲンなどの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフ
ェニルまたはピリミジニルなどの芳香族型の構造を表す）
【化１４】 を表し、 Ｂは、下記のタイプの複素環状基を表す： ２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
ジン（ＩＩＩａ）
【化１５】 ５位に置換基を有する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩ
ｂ）
【化１６】 ３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（Ｉ
ＩＩｃ）
【化１７】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す）。
【０００６】 本発明は、薬学的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩を包含する。さ
らに、本発明は、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体、ならび
に非対称炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体を包含する。
【０００７】 合成 本発明の化合物は、下記の合成経路を使用することによって、あるいは当業者
に知られている合成方法を使用することによって合成することができる。
【０００８】 方法１ 一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＩＶの誘導体：
【化１８】 （ただし、Ａ’は、上記のＩＩａ基またはＩＩｂ基あるいは下記のＩＩｃ
【化１９】 を表す） を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体：
【化２０】 と縮合することを特徴とする。
【０００９】 中間体ＩＶ（ただし、Ａ’＝ＩＩｃ）は、化合物Ｉを得るためにＶａ型の誘導
体とカップリングする場合に都合よく使用される：この場合、ＡはＩＩａを表し
、Ａｒは必要に応じて置換されたピリミジニル基を表す。中間体ＩＶ（ただし、
Ａ’＝ＩＩｃ）とＶａとの縮合から得られる化合物は、例えば、メタノール中に
おいてクロロギ酸α−クロロエチルで処理し、次いで必要に応じて置換された２
−クロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中で縮
合することによって脱ベンジル化される。
【００１０】 誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行うことができる
。
【００１１】 誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−
ブトキシドなどの塩基の存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行うことができ
る。
【００１２】 方法２ 方法２による一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＶＩの誘導体：
【化２１】 （ただし、Ａは上記と同じ意味を有する） を、下記の一般式Ｖｃの中間体：
【化２２】 で処理することを特徴とする。
【００１３】 この縮合は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ブタノール中で行われる
。
【００１４】 方法１または方法２に従って得られ、非対称炭素を有する化合物の鏡像異性体
の分離は、必要に応じて、一般には、キラルカラムでの液体クロマトグラフィー
によって最終生成物に対して行われる。
【００１５】 アルコールＩＶの合成 ａ）Ａ’が下記のＩＩａ基またはＩＩｃ基である場合
【化２３】 その対応する下記のアルコールＩＶａまたはＩＶｃ：
【化２４】 は、下記のピペラジンＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【化２５】 を、シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタールと還元剤（ジクロロメタン
中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはエタノール中のＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在
下で縮合して、下記の中間体ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
【化２６】 にし、これを塩酸などの水性媒体中で加水分解して、下記のケトンＩＸａまたは
ＩＸｂ：
【化２７】 することによって得ることができる。
【００１６】 ケトンＩＸａは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩ
Ｖａに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。あるい
は、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤（ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）による還元により、
「ｃｉｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。
【００１７】 ケトンＩＸｂは、上記と類似する方法で還元され、次いで、例えば、クロロギ
酸α−クロロエチルとメタノール中で処理することによって脱ベンジル化され、
アルコールＩＶｃにされる。このアルコールは、必要に応じて置換された２−ク
ロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、溶媒（トルエンなど
）中で縮合されて、Ａｒがピリミジニル型の基であるアルコールＩＶａにされる
。
【００１８】 ｂ）Ａ’が下記のＩＩｂ基である場合
【化２８】 アルコールＩＶｂは、下記のアミンＸ：
【化２９】 を、シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタールと還元剤（ジクロロメタン
中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはエタノール中のＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在
下で縮合して、下記の中間体ＶＩＩＩｃ：
【化３０】 にし、これを塩酸の水性媒体中で加水分解して、下記のケトンＩＸｃ：
【化３１】 することによって得ることができる。
【００１９】 ケトンＩＸｃは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩ
Ｖｂに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶｂが優先的に得られる。あるい
は、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤による還元により、「ｃｉｓ」アルコールＩＶｂが優
先的に得られる。
【００２０】 アミンＶＩの合成 下記のアミンＶＩは、対応する下記のケトンＩＸから、このケトンを水性／ア
ルコール性媒体中でヒドロキシルアミンで処理して下記のイミンＸＩにし、これ
をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの水素化物で還元することによって得ることがで
きる：
【化３２】 （ただし、Ａは上記と同じ意味を有する）
【化３３】
【００２１】 中間体Ｖの合成 化合物ＶａおよびＶｃは、それぞれ、フランス国特許第２，７２７，６８２号
（０２／１２／９４）および同第２，７０７，２９４号（０６／０７／９３）に
おいて本出願者により以前に開示された方法に従って合成される。
【００２２】 化合物Ｖｂは、下記の段階を特徴とするプロセス（スキーム１）に従って得る
ことができる： １．グリオキシル酸をチオセミカルバジドと縮合し、その後、水酸化ナトリウム
溶液などの塩基処理を行うこと、 ２．塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル化し、その後、塩酸などの酸
処理を行うこと、 ３．ローエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬の存在下、ピリジンなどの溶媒中で５
位にイオウを導入すること、 ４．水酸化ナトリウム溶液などの塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル
化すること、 ５．ＮａＨの存在下、ＤＭＦ中でヨウ化メチルにより２位をメチル化すること。
【００２３】 化合物Ｖの合成（スキーム１）
【化３４】
【００２４】 下記の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【００２５】 元素分析およびＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルによって、本発明によ
り得られた化合物の構造は確認される。
【００２６】 実施例１：ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３
，５−ジオン＝フマレート（１）
【化３５】
【００２７】 ａ）２−アセチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ａ） ２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１００ｇ、８８４ｍｍｏ
ｌ）を６００ｍｌの無水酢酸中で１．５時間還流する。続いて、反応混合物を濃
縮乾固し、得られた固体をトルエン中で粉砕する。ろ過およびトルエンによる洗
浄を行った後、１３０．５ｇのベージュ色の結晶を単離する。融点：１４８℃。
ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００２８】 ｂ）４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ｂ） ＮａＨ（６０％（鉱油中）、７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＤＭ
Ｆに懸濁する。化合物１ａ（２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに
稀釈してゆっくり滴下する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ
（１５ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３時間攪拌する。
【００２９】 反応混合物を濃縮乾固した後、得られた残渣を１９０ｍｌのエタノールに溶解
し、これに１．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。この混合物を５時間還
流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発留去する。
【００３０】 得られたオイルをＨ２Ｏに溶解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮する。生じた沈澱をろ過して除き、エーテル
で洗浄する。１０．５ｇの黄色結晶を単離する。融点：１８０℃。ＴＬＣ（６０
Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝
０．４６。
【００３１】 ｃ）１−（３−クロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デ
カ−８−イル）ピペラジン（１ｃ） シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタール（１８．３ｇ、１１７．２ｍ
ｍｏｌ）を３−クロロフェニルピペラジン（２３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の存在下
で４５ｍｌのＴｉ（ＯｉＰｒ）４に加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、
次いで１１０ｍｌの無水アルコールを加え、その後、６ｇのＮａＢＨ３ＣＮを加
える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。
【００３２】 ２４ｍｌの水を使用して中和した後、チタン塩をろ過によって除く。ろ液を濃
縮乾固し、得られたオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。２９．６ｇのオ
イル（１ｃ）を回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．１８。
【００３３】 ｄ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノ
ン（１ｄ） 化合物１ｃ（２９．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌの６Ｎ塩酸の存在下で
１９５ｍｌのジオキサンに加え、次いで混合物を室温で２２時間攪拌する。
【００３４】 この反応混合物をＮａＯＨで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られたオイル（２３．５ｇ）をさ
らに精製することなく、次の工程で使用する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シ
リカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３６。
【００３５】 ｅ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シ
クロヘキサノール（１ｅ） ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で９０ｍｌの
ＴＨＦに懸濁する。化合物１ｄを４１ｍｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加え、次
いで混合物を２時間還流する。
【００３６】 １３ｍｌの水を使用して中和した後、反応混合物ＭｇＳＯ４で乾燥する。無機
物質をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する。得られた残渣をシリカでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９
０／１０）。５．７ｇのオイルを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリ
カゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２８。
【００３７】 ｆ）ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］
シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジ
オン＝フマレート（１） アルコール１ｅ（０．９６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィ
ン（０．８６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（０．４６ｇ、３．６２
ｍｍｏｌ）とともに不活性雰囲気下で１２ｍｌのＴＨＦに加え、氷浴で０℃に冷
却する。ＤＥＡＤ（０．５１ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで
反応混合物の温度を室温に戻す。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで濃
縮乾固し、得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。
【００３８】 エタノール中でフマル酸を用いて塩を形成させた後、０．１６ｇの白色結晶を
単離する。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００３９】 実施例２：ｔｒａｎｓ−２−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジ
オキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［
１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝ヘミフマレート（２）
【化３６】
【００４０】 この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、４−［（
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シク
ロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ ４ をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７
０）を使用して調製され、次いでメタノール中でフマル酸を用いて塩にされる。
融点：２３８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６３。
【００４１】 実施例３：ｃｉｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピ
ペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３
，５−ジオン（３）
【化３７】
【００４２】 この化合物は、実施例２に記載されるプロセスに従って、４−（４−ピリジン
−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載され
るプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ４をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７０）を使用して調製される。融点：１
６６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：
９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【００４３】 実施例４：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル
ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−
３，５−ジオン（４）
【化３８】
【００４４】 この化合物は、実施例３に記載されるプロセスに従って調製される。融点：２
２２℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：
９０／１０、Ｒｆ＝０．３１。
【００４５】 実施例５：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，
２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
【化３９】
【００４６】 ａ）ｃｉｓ−４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン
−１−イル］シクロヘキサノール（５ａ） ＬＳ選択剤（１ＭのＴＨＦ溶液、２２．６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を不活性
雰囲気下で−７８℃にする。
【００４７】 ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル
］シクロヘキサノン（実施例１に従って４，６−ジメチル−２−ピペラジン−１
−イル）ピリミジンから調製）（５．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃の２５ｍ
ｌのＴＨＦに稀釈して滴下する。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで
温度を室温にする。
【００４８】 反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固する。単離された残渣をシリカでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。３．８ｇのアルコール５ａを単離する。ＴＬＣ
（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／９／１、
Ｒｆ＝０．５０。
【００４９】 ｂ）ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］
トリアジン−３，５−ジオン（５） この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、アルコー
ル５ａを使用して調製される。融点：２５５℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・
シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．
６０。
【００５０】 実施例６：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４−メチルピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４
］トリアジン−３，５−ジオン（６）
【化４０】
【００５１】 この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、ｃｉｓ−
４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロ
ヘキサノール（工程ａにおいて実施例５に記載されるプロセスに従って調製）を
使用して調製される。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲ
ル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１。
【００５２】 実施例７：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４
］トリアジン−３，５−ジオン（７）
【化４１】
【００５３】 ａ）ｃｉｓ−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキサノール（７ａ） ｃｉｓ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール（実
施例５に記載されるプロセスに従って、工程ａで、４−（４−ベンジルピペリジ
ン−１−イル）シクロヘキサノンを使用して調製）（１１．６ｇ、３０．３ｍｍ
ｏｌ）を０℃で８０ｍｌのジクロロメタンに加える。クロロギ酸α−クロロエチ
ル（９．９ｍｌ、９０．９ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を０℃で０．５時
間攪拌する。
【００５４】 反応混合物を濃縮乾固し、次いで８０ｍｌのメタノールに溶解する。この混合
物を４５分間還流した後、溶液を濃縮乾固する。得られた残渣をＨ２Ｏ（ｐＨ＝
１１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
次いで濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）によって精製し、次いでエ
ーテルから再結晶した後、１．７ｇの褐色固体を単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５
４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１８／２
、Ｒｆ＝０．３０。
【００５５】 ｂ）ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリア
ジン−３，５−ジオン（７） 化合物７ａ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２．４−ジクロロピリミジン（
０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６
ｍｍｏｌ）の存在下で４０ｍｌのトルエンに加える。
【００５６】 この混合物を加熱して１．５時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発留去する。
残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）して濃縮乾固した後、得られた明るく着色したオイルをシリカでのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：
９５／５）。０．４ｇの白色固体を単離する。融点：２０１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ
２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．２
２。
【００５７】 実施例８：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアジン−３，５−ジオン（８）
【化４２】
【００５８】 この化合物は、実施例７に従って、工程ｂで、２−クロロ−５−フルオロピリ
ミジンを使用して調製される。融点：２２０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・
シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５。
【００５９】 実施例９：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル
）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリ
アジン−３−オン（９）
【化４３】
【００６０】 ａ）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−
オン（９ａ） ９８．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）のローエソン試薬を、２Ｈ−［１，２，４］ト
リアジン−３，５−ジオン（５０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を含む４００ｍｌのピリ
ジン溶液に加える。この混合物を４時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発留去した
後、得られた残渣を４００ｍｌの水に溶解する。生じた褐色の沈澱をろ過により
単離する。この結晶をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ４）して濃縮乾固した後に黄色結晶が得られる。
【００６１】 酢酸エチルを用いた抽出による水溶液（４００ｍｌ）の再処理によって、新た
な固体画分を単離することができる。まとめて乾燥した後、６０ｇの黄色結晶が
得られる。融点：２３９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４。
【００６２】 ｂ）５−メチルスルファニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９
ｂ） 化合物９ａ（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１５．９ｍｌ、２５
５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの水に加える。１８．６ｇのＮａＯＨ（４６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。この反応混合物を氷浴で冷却し、
２７ｍｌの酢酸を使用して中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。エーテルから再結晶した後、２９
．９ｇの化合物９ｂを単離する。融点：１７１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク
・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５。
【００６３】 ｃ）２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−３−オ
ン（９ｃ） ＮａＨ（６０％（流動パラフィン中）、４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を含む５
０ｍｌのＤＭＦの懸濁液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で０℃に冷却する。化合物
９ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに稀釈して、懸濁液
に滴下する。引き続き、この混合物を室温で１時間攪拌する。
【００６４】 反応混合物を濃縮乾固した後、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出す
る。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。
【００６５】 ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから再結晶し、次いで乾燥した後、１３．９
ｇの生成物９ｃをベージュ色の結晶形態で単離する。融点：１０６℃。ＴＬＣ（
６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝
０．５２。
【００６６】 ｄ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリ
ジン−１−イル）シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−
３−オン（９） ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、不活性雰
囲気下、０℃で２０ｍｌのジオキサンに懸濁する。
【００６７】 ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シク
ロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノー
ル中でＮａＢＨ４を使用して調製）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ
のジオキサンに稀釈し、次いで加える。この混合物を、温度を室温に上昇させな
がら攪拌する。
【００６８】 反応混合物を氷浴に戻した後、化合物９ｃ（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１５
ｍｌのジオキサンに稀釈して加え、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌する。
【００６９】 濃縮乾固した後、得られた残渣を水に溶解し、次いでジクロロメタンで抽出す
る。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。単離したオイルをシリ
カでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。メタノールから再結晶した後、２ｇ
の白色沈澱を単離する。融点：２００℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカ
ゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３５。
【００７０】 実施例１０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１
，２，４］トリアジン−３−オン（１０）
【化４４】
【００７１】 ａ）ｔｒａｎｓ−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサノール（１０ａ） ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール
（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ ４ を使用して調製）（１５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持活
性炭（１ｇ）の存在下、４ｂａｒの水素のもとで１５０ｍｌのエタノール中に置
く。７２時間攪拌した後、触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する
。９．６ｇの明るく着色したオイルを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・
シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１２／２、Ｒｆ＝０
．４２。
【００７２】 ｂ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル］シクロヘキサノール（１０ｂ） 化合物１０ａ（４．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルピ
リミジン（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３
５．１ｍｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌのトルエンに加える。次いで、この混合
物を加熱して１６時間還流する。
【００７３】 溶媒を減圧下で蒸発留去した後、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）に溶解し、ジ
クロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する
。単離した残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（
溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。４ｇの化合
物１０ｂを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．７７。
【００７４】 ｃ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］
トリアジン−３−オン（１０） この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄで中間体１０
ｂを使用して調製される。融点：１８９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリ
カゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４４。
【００７５】 実施例１１：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ
−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１１）
【化４５】
【００７６】 この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロ
ロ−２，６−ジメチルピリミジンを使用して調製される。融点：２１１℃。ＴＬ
Ｃ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、
Ｒｆ＝０．５４。
【００７７】 実施例１２：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−クロロピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１
，２，４］トリアジン−３−オン（１２）
【化４６】
【００７８】 この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２，４−
ジクロロピリミジンを使用して調製される。融点：２１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２
５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５
７。
【００７９】 実施例１３：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メトキシピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［
１，２，４］トリアジン−３−オン（１３）
【化４７】
【００８０】 この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロ
ロ−４−メトキシピリミジンを使用して調製される。融点：１９６℃。ＴＬＣ（
６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ
＝０．４３。
【００８１】 実施例１４：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−トリフルオロ
メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］
−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１４）
【化４８】
【００８２】 この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロ
ロ−３−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製される。融点：１８
４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９
０／１０、Ｒｆ＝０．７３。
【００８３】 実施例１５：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（５−フルオロピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［
１，２，４］トリアジン−３−オン（１５）
【化４９】
【００８４】 この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロ
ロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製される。融点：２０９℃。ＴＬＣ（
６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ
＝０．６１。
【００８５】 実施例１６：ｔｒａｎｓ−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］
ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−
−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１６）
【化５０】
【００８６】 この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄでｔｒａｎｓ
−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）ア
ミノ］シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで
、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）を使用して調製される。融点：１
１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：
９０／１０、Ｒｆ＝０．６１。
【００８７】 実施例１７：ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
【化５１】
【００８８】 ａ）２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１
７ａ） ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、８．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲
気下で１００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，
５−ジオン（２５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次いでこの混合
物を室温で０．５時間攪拌する。ＣＨ３Ｉ（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）を
加え、次いで攪拌を一晩続ける。
【００８９】 溶媒を減圧下で除いて乾固し、次いで残渣を３００ｍｌのＤＭＦに溶解する。
これに、不活性雰囲気下で、８．８ｇのＮａＨ（６０％（パラフィン中）、２２
０ｍｍｏｌ）を加える。
【００９０】 ４時間攪拌した後、ＣＨ３Ｉを加える（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）。こ
の混合物を室温で一晩攪拌する。
【００９１】 反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液に溶解
して酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸
発留去する。再結晶および水による洗浄を行った後、１６．４ｇの化合物１７ａ
が得られる。融点：６４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２ Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．５３。
【００９２】 ｂ）６−ブロモ−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５
−ジオン（１７ｂ） 化合物１７ａ（１３．３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を臭素（１８ｍｌ、３５１ｍ
ｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌの水に加える。次いでこの混合物を６０℃で１２
時間加熱する。
【００９３】 濃縮乾固した後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。エーテルから
再結晶した後、７．８ｇの化合物１７ｂを単離する。融点：１０４℃。ＴＬＣ（
６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒ
ｆ＝０．７３。
【００９４】 ｃ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノ
ンオキシム（１７ｃ） 化合物１ｄ（１５．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（５．９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１４．５ｇ、１３０
．７ｍｍｏｌ）の存在下で、１４３ｍｌのエタノールおよび７ｍｌの水の混合物
に加える。
【００９５】 この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで７０ｍｌの水を加える。この反応混
合物を酢酸エチルで抽出する。
【００９６】 有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。１５．３ｇのオレンジ色
の固体を単離する。この生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用する
。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／
５、Ｒｆ＝０．１２。
【００９７】 ｄ）ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］シクロヘキシルアミン（１７ｄ） ＬｉＡｌＨ４（８．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２１９ｍｌの
ＴＨＦに懸濁する。化合物１７ｃ（２０．８ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を２２７ｍ
ｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加える。次いで混合物を２時間還流する。
【００９８】 反応混合物を、３２ｍｌの水を使用して中和し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する
。焼結ガラスでろ過した後、ろ液を濃縮乾固する。単離したオレンジ色のオイル
をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。３．４ｇのｃｉｓ化合物１
７ｄおよび３．７ｇのｔｒａｎｓ化合物１７ｄを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５
４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２
、Ｒｆｃｉｓ＝０．４３、Ｒｆｔｒａｎｓ＝０．３１。
【００９９】 ｅ）ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリア
ジン−３，５−ジオン（１７） ｔｒａｎｓ化合物１７ｄ（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、中間体１７ｂの
存在下、４５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨおよびトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．
８ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を３６時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除
いて乾固する。得られた褐色残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。シリカでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）による精
製およびエタノール中での動物活性炭での脱色を行った後、白色沈澱を単離する
（０．５ｇ）。融点：１７８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６７。
【０１００】 実施例１８：ｃｉｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアジン−３，５−ジオン（１８）
【化５２】
【０１０１】 この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ中
間体１７ｄを使用して調製される。
【０１０２】 実施例１９：ｔｒａｎｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−
［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１９）
【化５３】
【０１０３】 化合物１７（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＮａＢＨ４（
０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１１．３
ｍｍｏｌ）の存在下で１４ｍｌのＴＨＦに加える。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ、
９０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでこの混合物を室温で２０時間攪拌す
る。
【０１０４】 反応混合物を、１９ｍｌの２５％ＮａＯＨおよび１９ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶
液を含む溶液に加える。
【０１０５】 ジクロロメタンで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固
する。得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。エタノールから再結晶した
後、０．４ｇの白色固体を単離する。融点：１７９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メ
ルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３８。
【０１０６】 実施例２０：ｃｉｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１
，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２０）
【化５４】
【０１０７】 この化合物は、実施例１９に記載されるプロセスに従って中間体１８から調製
される。融点：１２４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５８。
【０１０８】 実施例２１：ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−
２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，
４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５５】
【０１０９】 この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｔｒａｎ
ｓ−４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシル
アミンを使用して調製される。融点：１７３℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・
シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【０１１０】 実施例２２：ｃｉｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−
イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］
トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５６】
【０１１１】 この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ−
４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシルアミ
ンを使用して調製される。融点：１７０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリ
カゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７。
【０１１２】 本発明の化合物は、治療的活性物質としてその利点を発揮する薬理学的試験に
供される。
【０１１３】 ５−ＨＴ１Ａレセプター、Ｄ２ドーパミン作動性レセプターおよびα１−アド
レナリン作動性レセプターに対する結合 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの１８０ｇ〜２００ｇのラット（Ｉｃｏ：
ＯＦＡ ＳＤ（Ｉ．Ｏ．Ｐ．Ｓ．Ｃａｗ）；Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス）
の脳（−７０℃で保存）をすべての実験において使用した。
【０１１４】 様々なレセプターに関する生成物の親和性を、表１にまとめた条件のもとで放
射能リガンドの脱離によって決定した。
【０１１５】 反応を減圧下でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターでの急速ろ
過によって停止させ、そしてチューブを２５℃の５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝
液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。フィルターに集められた放射能を
、４ｍｌの液体シンチラント（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐａｃｋａｒ
ｄ）を添加した後の液体シンチレーションによって分析する。すべての実験を３
連で行う。
【０１１６】 生成物の阻害定数（Ｋｉ）を、ＥＢＤＡ（平衡結合データ分析）Ｒａｄｌｉｇ
（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４）非線形回帰プログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ、英国；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）を使用することによって脱離実
験から推定する。
【０１１７】 ｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）値を、少なくとも３実験の平均±ＳＥＭの形で示す（
表２）。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】 セロトニン様症候群： 本発明の化合物の主要な活性を、下記の特徴を有する５−ＨＴ症候群を惹起さ
せるその能力により評価した： ・前肢の交互の屈伸（代償的な前肢の踏みつけ：ＦＰＴ） ・下唇を引っ込めること（下唇の引っ込め：ＬＬＲ） ・動物の姿勢または腹側面を地面に接触させ、後肢を伸ばすこと（平伏姿勢：Ｆ
ＢＰ）。
【０１２１】 ５−ＨＴ症候群に対する評価実験を、雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）を用いて、Ｆ．Ｃ．Ｃｏｌｐａｅｒｔ他（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２
６、２１〜４８、１９９２）およびＭ．Ｓ．Ｋｌｅｖｅｎ他（Ｊ．Ｐ．Ｅ．Ｔ．
、２８２、７４７〜７５９、１９９７）により記載される技法に従って行った。
【０１２２】 本発明のいくつかの誘導体に関する有効用量（ＥＤ５０）を、参照物（例えば
、ブスピロンおよびフレシノキサン）と比較して例として表３に示す。
【表３】
【０１２３】 抗うつ活性：強制遊泳試験 本発明の化合物を、Ｐｏｒｓｏｌｔ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、
４７、３７９〜３９１、１９７８）によって記載される手順に従って試験する。
【０１２４】 有効用量（ＥＤ５０）を、コントロール動物と比較（ｐ＜０．０５）して、静
止時間の著しい減少を示す動物の割合に従って各化合物について計算する（表４
）。
【表４】
【０１２５】 様々な試験の結果により、一般式Ｉの化合物は、インビトロで、５−ＨＴ１Ａ タイプのセロトニン作動性レセプターに対する大きな親和性と、α１レセプター
およびＤ２レセプターに関する良好な選択性とを有することが明らかにされる。
一般式Ｉの化合物は、インビボで、５−ＨＴ１Ａレセプターに関するアゴニスト
活性を示し、そして強制遊泳試験などの行動モデルに関して強力な活性を有する
ことが明らかにされる。
【０１２６】 従って、本発明の化合物は、不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、ア
ルツハイマー病および睡眠障害の処置において、食物摂取を抑制するために、胃
液分泌を抑制するために、そして高血圧または片頭痛などの血管障害、心臓血管
障害および脳血管障害を処置するために有用であり得る。
【０１２７】 一般式Ｉの化合物を有効成分として含む薬学的調製物は、経口投与、直腸投与
または非経口投与のために、例えば、経口摂取用のカプセル（ハードゼラチンカ
プセルを含む）、錠剤、顆粒、液体溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態で配合
することができ、そして適切な賦形剤を含むことができる。
【０１２８】 そのような薬学的調製物において、他の薬学的または治療的に受容可能な有効
成分を一緒にすることもできる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１７日（２０００．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 上式において、 Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基：
【化２】 （ただし、Ａｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはハロゲンなどの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフ
ェニルまたはピリミジニルなどの芳香族型の構造を表す）
【化３】 を表し、 Ｂは、下記のタイプの複素環状基： ２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
ジン（ＩＩＩａ）
【化４】 ５位に置換基を有する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩ
ｂ）
【化５】 ３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（Ｉ
ＩＩｃ）
【化６】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す） を表わし、 式Ｉの化合物は、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体の形態
ならびに非対称炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体の形態で得ることができ
る。
【化７】 （ただし、Ａ’は、上記のＩＩａ基またはＩＩｂ基を表す） を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体：
【化９】 で処理するプロセス： ただし、誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行うことが
でき、そして 誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−ブ
トキシドの存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 405/12 405/12 (72)発明者 ブーテ、コーク フランス国ビビエ‐レ‐モンターニュ、ロ ティスマン、‘レ、ミニョナード’ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC44 CC82 DD29 DD44 EE01 4C086 AA02 BC64 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA66 ZA70 【要約の続き】

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式Ｉに対応する新規な二官能基化シクロヘキサン誘導体および薬学
    的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩： 【化１】 上式において、 Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基： 【化２】 （ただし、Ａｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメ
    チルまたはハロゲンなどの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフ
    ェニルまたはピリミジニルなどの芳香族型の構造を表す） 【化３】 を表し、 Ｂは、下記のタイプの複素環状基： ２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
    ジン（ＩＩＩａ） 【化４】 ５位に置換基を有する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩ
    ｂ） 【化５】 ３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（Ｉ
    ＩＩｃ） 【化６】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す） を表わし、 式Ｉの化合物は、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体の形態
    ならびに非対称炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体の形態で得ることができ
    る。
  2. 【請求項２】 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物： ・ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シ
    クロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオ
    ン＝フマレート ・ｔｒａｎｓ−２−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−
    ２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４
    ］トリアジン−３，５−ジオン＝ヘミフマレート ・ｃｉｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−
    １−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオ
    ン ・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジ
    ン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−
    ジオン ・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−
    ２−イル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］ト
    リアジン−３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イ
    ル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ
    ン−３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジ
    ン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ
    ン−３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリ
    ジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリア
    ジン−３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジ
    ン−１−イル）シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３
    −オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イ
    ル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］ト
    リアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−
    ２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，
    ４］トリアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イ
    ル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］ト
    リアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−
    イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］
    トリアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−トリフルオロメチルピリミ
    ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１
    ，２，４］トリアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−
    イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］
    トリアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−
    ２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，
    ２，４］トリアジン−３−オン ・ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル
    ］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ
    ン−３，５−ジオン ・ｃｉｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シ
    クロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−
    ３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
    ル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４
    ］トリアジン−３，５−ジオン ・ｃｉｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］
    シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
    リアジン−３，５−ジオン ・ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピ
    ペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ
    ン−３，５−ジオン ・ｃｉｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラ
    ジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−
    ３，５−ジオン。
  3. 【請求項３】 請求項１および２に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、下記の
    一般式ＩＶの誘導体： 【化７】 （ただし、Ａ’は、上記のＩＩａ基またはＩＩｂ基あるいは下記のＩＩｃ基： 【化８】 を表す） を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体： 【化９】 で処理するプロセス： ただし、誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行うことが
    でき、 誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−ブ
    トキシドなどの塩基の存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行うことができる
    。
  4. 【請求項４】 請求項１および２に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、下記の
    一般式ＩＶの誘導体： 【化１０】 （ただし、Ａは上記と同じ意味を有する） を、下記の一般式Ｖｃの中間体： 【化１１】 で処理するプロセス： ただし、縮合反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ブタノール中で行
    われる。
  5. 【請求項５】 ５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストを必要とする疾患を処置するときに使用
    することができる新規な医薬品としての請求項１または２のいずれかに記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 例えば、不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー病およ
    び睡眠障害、食物摂取の抑制、胃液分泌の抑制の処置、ならびに血管障害、心臓
    血管障害および脳血管障害の処置のために有用な新規な医薬品としての請求項１
    または２のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１または２のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むことを特徴
    とする薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 任意の適切な賦形剤との組合せで、請求項１または２のいずれかに記載の化合
    物を含むことを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 別の有効成分との組合せで、請求項１または２のいずれかに記載の化合物を含
    むことを特徴とする、請求項７または８のいずれかに記載の薬学的組成物。
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