JP2001517226A - ピリミドピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 細胞膜を経るヌクレオシド類またはプリン類の輸送を阻害または調節することで多様な細胞毒医薬の活性を増強するために有用な広い範囲のジピリミダゾール類似体が開示される。これらの類似体は、一般構造式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩からなり、構造式（Ｉ）において、Ｒ₁はクロロであり、そしてＲ₃はジエタノールアミノであるか、またはＲ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ハロゲン、ジエタノールアミノ、ソルケタロおよび式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各アルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そしてＲ₂とＲ₄は同一であり、ピペリジノ、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および構造式（ＩＩ）を有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とし、構造式（ＩＩ）において、Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり、そしてＲ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙはそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置換基を表わすが、但し、（ａ）Ｒ₁とＲ₃がともにクロロまたはジエタノールアミノである場合、Ｒ₂とＲ₄はともにベンジルアミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素である構造ＩＩに対応せず、そして（ｂ）Ｒ₂とＲ₄がともにピペリジノである場合、Ｒ₁とＲ₃はともにクロロ、ジエタノールアミノ、ソルケタロまたは（２，３−ジメトキシ）プロポキシでない。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミドピリミジン化合物 発明の分野 本発明は、特に、少なくとも一部の細胞タイプの細胞膜を経るある種のプリン 化合物およびヌクレオシド類の輸送を阻害または調節する能力を有することによ ってある種の細胞毒医薬の活性を促進または増強できる限りでは潜在的に有用な 化学療法剤として興味のあるジピリミダゾール類似体に関する。背景 ジピリダモルとして知られており、本明細書でそのように称される化合物であ る２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジンおよびその一部の特定の近い類似体が、そのような化合物の多様な合成方法 も記載する例えば特許文献英国７９９１７７および英国８０７８２６に記載され ているように、効果的な血管拡張剤および血栓溶解剤としてかなりの間知られて きた。ジピリダモルの薬理学的活性は多様であるが、それは、少なくともたいて いの場合で細胞膜を経るヌクレオシド類の輸送を阻害または調節する能力の結果 として生じると考えられ、このヌクレオシド輸送は抗腫瘍医薬耐性の発達にしば しば関与する主要な因子である。ジピリダモルは、それ自身でヌクレオシド類で ある細胞毒化合物、例えばシタラビン、フルオロデオキシウリジンおよびデオキ シコホルミシン、または細胞内でヌクレオシド類に変換される塩基、例えばフル オロウラシルの細胞毒化合物の活性を直接調節できるのみならず、ジピリダモル は、細胞毒性が通常のヌクレオシド類（例えば、メトトレキセート、チミジル酸 シンターゼ阻害剤のＣＢ３７１７、アシビシンおよびＰＡＬＡ）により影響を受 ける代謝拮抗物質の活性を間接的に調節することもできる。さらに、ジピリダモ ルはドキシルビシン、ビンブラスチンおよびエトポシド等の医薬のインビトロ細 胞毒性を高めるように作用することができることも知られている。後者の細胞毒 化合物の場合の作用の機構は高い細胞内医薬レベルの誘導に関与していると思わ れ、これは、医薬流出物を阻害するジピリダモルによって一部は引き起こされて いるのだろうと考えられる。 ジピリミジンのこれらの性質から、多様な細胞毒医薬の細胞毒性を促進または 増強するようにそれら医薬と組み合わせてジピリミジンを治療に特に抗腫瘍治療 に用いる提案が導かれた。しかし、そのような医薬の細胞毒性を促進または増強 する際の高いレベルの活性は、一部のケースで、このようなジピリダモルのイン ビトロ実験、臨床試験および使用の間に、すなわち細胞毒医薬と組み合わされた 場合に、ジピリダモルが血漿タンパク質のα−１酸糖タンパク質（ＡＧＰ）に対 する強い結合親和性を有することから生じる主要な問題とともに、低い可溶性、 それに効果的な投与のために満足できる処方の困難さの問題により非常に不利な 条件にある。このＡＧＰタンパク質はしばしば癌患者で高いレベルで存在してお り、ジピリダモルの強いＡＧＰ結合親和性の効果は遊離のジピリダモルの血漿ま たは血清濃度を減少させる。これは次に当該医薬の活性を増強するジピリダモル の能力を減少させる。なぜならば、遊離のジピリダモルのみがヌクレオシド類お よび細胞毒医薬の膜輸送を調節または阻害することができると思われるからであ る。発明の開示 したがって、本発明の一つの目的は、ジピリダモルの類似体または誘導体と見 なすことのできるピリミドピリミジン化合物であって、ジピリダモル自体に比べ て、少なくとも一部の細胞タイプの膜を経るヌクレオチド輸送の調節能または阻 害能に深刻な損失なしにＡＧＰに対する結合が減少した傾向のピリミドピリミジ ン化合物を提供することである。さらに別の目的は、水性媒体、特に生理学的ｐ Ｈでジピリダモル自体よりも高い可溶性を有する治療用ジピリダモル類似体また は誘導体を提供することである。 さらに、本発明の目的は、ある種の細胞毒医薬の細胞毒効果を増強するために 該細胞毒医薬と組み合わせて患者に投与するために、ジピリダモル自体の代わり となる潜在的に有用な代用物の利用可能な選択を広げるために、新しい化学存在 物および／または新しい治療剤を構成できるさらに広い範囲のジピリダモル類似 体または誘導体を提供することである。 さらに別の目的は、治療剤として使用される上記の生理活性ジピリダモル類似 体または誘導体の調製の際の中間体として有用な新規な化合物を提供することで ある。 調べられた多くのジピリダモル類似体または誘導体は、上記の問題をもたらす 性質においてジピリダモル自体よりも必ずしも顕著に優れているわけではないが 、ある種の類似体は化学療法における治療剤としての利用のために、ジピリダモ ルに代わる有用で成功しそうな代用物を提供すると考えられるものとして現在同 定されている。さらに、ジピリダモル自体に匹敵するか、もしくはそれよりもさ らに強い高い程度のヌクレオシド輸送阻害活性を示すのみならず、驚くべきこと に、ジピリダモルと比較してＡＧＰに対してかなり減少した結合親和性をも有す ることで、顕著なヌクレオシド輸送阻害活性を、少なくともある種の細胞タイプ においてＡＧＰの存在下に保持される化合物が一部存在する。したがって、これ らの化合物は、特に、抗腫瘍医薬等の上記のある種の細胞毒医薬の細胞毒の効能 を増加させるためにそうした医薬と組み合わされて投与される場合、医薬に使用 される治療剤として特に興味がある。 治療利用のためにさらなるジピリダモル類似体または誘導体の開発または同定 が望まれるということは、ジピリダモルが、選択された腫瘍細胞系においてヒポ キサンチン取り込みの効果的な阻害剤として働きうることを示し、ジピリダモル および類似の化合物が通常標的細胞内のデノボにおいてプリンの生合成を阻害す ることによって作用するロメトレキソール等のある種の抗葉酸医薬の細胞毒効果 に対抗するヒポキサンチン等の細胞外プリン類の取り込みに基づくヒポキサンチ ン回復をブロックする可能性を有することを示している最近の研究によっても強 調されている。さらに、この点に関して、および多薬品耐性と戦う可能性に関す る効果を含めた他の生理活性効果に関する情報およびデータが、Ｒ．Ｎ．Ｔｕｒ ｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．ＡｈｅｒｎｅおよびＮ．Ｊ．ＣｕｒｔｉｎによるＢｒｉｔ．Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（１９９７），７６(１０)，１３００−１３ ０７の「ヒポキサンチン回復の細胞特異的阻害によるジピリダモルによるロメト レキソール生長阻害の選択的増強」と題されるの論文、およびＰ．Ｇ．Ｓｍｉｔ ｈらによる「ジピリダモルによる多標的抗葉酸剤（ＬＹ２３１５１４：ＭＴＡ） の増強」、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．(１９９ ８)，３９，２９３６、およびＥ．Ｍａｒｓｈｍａｎらによる「ジピリダモルは、 投与量制限毒性を有する正常な組織標的ではなく、ヒト腫瘍細胞系において抗プ リン抗葉酸剤を選択的に増強する」、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎ ｃｅｒ Ｒｅｓ．(１９９８)，３９，４１４３で紹介されており、これらの内容 は文献の援用により本明細書に編入する。 より具体的には、一つの側面から、本発明は、膜を経るヌクレオシド類または プリン類の輸送を調節または阻害する薬剤として治療に用いられるジピリダモル 類似体を構成するピリミドピリミジン化合物を提供し、該化合物は、一般式Ｉ： を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁はクロロであり、そしてＲ₃はジエタノールアミノであるか、または Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ハロゲン、ジエタノールアミノ、ソルケ タロおよび式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、ピペリジノ、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および 構造式ＩＩを有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とする： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 （ａ）Ｒ₁とＲ₃がともにクロロまたはジエタノールアミノである場合、Ｒ₂と Ｒ₄はともにベンジルアミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇が それぞれ水素である構造ＩＩに対応せず、そして （ｂ）Ｒ₂とＲ₄がともにピペリジノである場合、Ｒ₁とＲ₃はともにクロロ、ジ エタノールアミノ、ソルケタロまたは（２，３−ジメトキシ）プロポキシでない 。） もう一つの側面から、さらに本発明は膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害 するために治療に使用される医薬調製物の製造のためのここに記載のピリミドピ リミジン化合物の使用において、該輸送阻害が治療処置の要素を構成し、該化合 物が活性輸送阻害剤を提供し、かつ一般式Ｉを有するピリミドピリミジンまたは その薬学的に許容される塩および／またはその前医薬形である使用に関する。 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁はクロロであり、そしてＲ₃はジエタノールアミノであるか、または Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ハロゲン、ジエタノールアミノ、ソルケ タロおよび式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、ピペリジノ、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および 構造式ＩＩを有するベンジルアミノ基から選択される： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 （ａ）Ｒ₁とＲ₃がともにクロロまたはジエタノールアミノである場合、Ｒ₂と Ｒ₄はともにベンジルアミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇が それぞれ水素である構造ＩＩに対応せず、そして （ｂ）Ｒ₂とＲ₄がともにピペリジノである場合、Ｒ₁とＲ₃はともにクロロ、ジ エタノールアミノ、ソルケタロまたは（２，３−ジメトキシ）プロポキシでない 。） ソルケタロとの用語はここでは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４ −メトキシを示すために用いる。 Ｒ₁および／またはＲ₃がハロゲンである場合、これは好ましくはクロロである 。 また、好ましい実施態様において、Ｒ₂およびＲ₄がピペリジノである場合、Ｒ₁ とＲ₃はアリル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソ ブトキシ、３−メチルブトキシ、２−オキソ−ｎ−プロポキシ、２，２−ジエト キシ−ｎ−プロポキシ、（２−メトキシ−１−メチル）エトキシ、２−メトキシ エトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒド ロキシプロポキシから選択され；Ｒ₂とＲ₄がＮ−テトラヒドロイソキノリルの場 合、Ｒ₁とＲ₃はそれぞれジエタノールアミノおよびクロロから選択され；そして Ｒ₂とＲ₄がそれぞれ構造式ＩＩのベンジルアミノ基である場合、Ｒ₁とＲ₃は２− メトキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、ジエタノールアミ ノ、ソルケタロ、クロロ、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポ キシから選択される。 最大の興味があると思われるほとんどの好ましい実施態様において、Ｒ₂とＲ₄ は事実上式ＩＩのベンジルアミノ基により提供され、好ましくはＲ₆とＲ₇の少な くとも一つはアルコキシ、特にメトキシであり、これは最も好ましくは４−位で 置換されているか、もしくは、または（二置換された誘導体においては）さらに ３−位で置換できる。Ｒ₅がアルキルである場合、それは好ましくはメチルであ る。 一般的に、すべてのアルキル基はそれ自体としてまたはアルコキシ等の他の基 における部分として、１〜６炭素原子、好ましくは１〜５炭素原子、最も通常に は１〜４炭素原子からなる低級アルキル基からなり、Ｃ₁、Ｃ₂およびＣ₃がしば しば特に興味がある。 本発明の開発において、調製されたジピリダモル類似化合物は、所与の濃度の 化合物に関してタンパク質ＡＧＰの非存在下および存在下での培養で生長するＬ １２１０細胞へのチミジン取り込みの阻害パーセントを測定することによりヌク レオシド輸送を調節または阻害する能力について調べた。 特別な興味のある本発明の化合物は、ＡＧＰの存在下にほとんど保持される顕 著なヌクレオシド輸送阻害活性を有し、既に示されたように、それにより他の細 胞毒医薬との組み合わせの使用のために、特にガン化学療法に関連させた使用の ために潜在的に非常に有用な治療剤を提供する。本化合物の化合物は通常はジピ リダモル自体よりも低いＡＧＰ結合親和性を有するだろう。 構造式ＩＩに従うベンジルアミノ基が存在する場合、本発明によるジピリダモ ル類似化合物群内で、特別な興味のある化合物は、置換基Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の 組み合わせが下記の組み合わせである化合物を包含する： Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₇ Ｈ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｍｅ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｈ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｍｅ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＦ₃ Ｈ 興味のあるこの群内の具体的な化合物例は以下の通りである。 （Ａ１）２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（Ｎ ４−メト キシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ２）２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−メトキシベン ジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ３）２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメト キシベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ４）２，６−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（４−メトキ シベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ５）２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（−４−メトキ シベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ６）２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−４−メ トキシベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ７）２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ビス［(３，４−ジメ トキシベンジル)アミノ）ピリミドピリミジン （Ａ８）２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ビス［(−３，４ −ジメトキシベンジル)−Ｎ−メチルアミノ］ピリミドピリミジン （Ａ９）２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ（４−クロロベンジ ルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１０）２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベ ンジルメチルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１１）２，６−ジ（−２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ（Ｎ−メチル ベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１２）２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ジベンジルアミノ ピリミドピリミジン （Ａ１３）２，６−ジ−（２−メトキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジ ル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１４）２，６−ジソルケタロ−４，８−ジベンジルアミノピリミドピリミジ ン （Ａ１５）２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−トリフルオ ロメチルベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１６）２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ビス（ジベンジル アミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１７）２，６−ジプロポキシ−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア ミノ）ピリミドピリミジン （Ａ１８）２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ジ（４−メ トキシベンジル）アミノピリミドピリミジン （Ａ１９）２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベンジル アミノピリミドピリミジン （Ａ２０）２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−メチル−Ｎ −[４−メトキシベンジル]）アミノピリミドピリミジン （Ａ２１）２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ビス−（３ ，４−ジメトキシベンジル）アミノピリミドピリミジン （Ａ２２）２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ−［４ −メトキシベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン （Ａ２３）２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン この４，８−ジベンジルアミノ群の化合物において、ヌクレオシド輸送阻害活 性は、通常は一つ以上のアルコキシ置換基、好ましくはメトキシ置換基により、 および／またはベンジルアミノ基のＮ−メチル化により促進することがわかった 。また、この４，８−ジベンジルアミノ群において、Ｒ₁とＲ₃の少なくとも一つ は、通常、最も好ましい化合物中のジエタノールアミノ、２−ヒドロキシプロポ キシおよび３−ヒドロキシプロポキシから選択されよう。Ｒ₂とＲ₄がＮ−テトラ ヒドロイソキノリルである場合、好ましい実施態様において、Ｒ₁とＲ₃はともに ジエタノールアミノである。 Ｒ₂とＲ₄がピペリジノ基により提供される化合物群において、特別な興味のあ る化合物として下記のものが挙げられる： （Ｂ１）(２−ヒドロキシプロピル)−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ２）(３−ヒドロキシプロピル)−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ３）(２−メトキシエトキシ)−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ４）(２−ヒドロキシエトキシ)−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ５）２，６−ビス［２，２−ジエトキシ］−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピ ペリジノピリミドピリミジン （Ｂ６）２，６−ジ［２−オキソ］−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピ リミドピリミジン （Ｂ７）２，６−ジメトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ８）２，６−ジエトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ９）２，６−ジ−３−メチルブトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリ ミジン （Ｂ１０）(２−メトキシ−１−メチル)エトキシ−４，８−ジピペリジノピリミ ドピリミジン （Ｂ１１）２，６−ジアリル−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン （Ｂ１２）２，６−ジ−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジン （Ｂ１３）２，６−ジ−イソ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリ ミジン （Ｂ１４）２，６−ジ−イソ−ブトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジン また、本発明は上で定義される化合物（ある場合では中間体を含む）を調製す る方法ならびに哺乳類を治療するための該化合物の治療使用を包含する。 本発明の少なくともほとんどのジピリダモル類似化合物は、続いてクロロ置換 基に置き換わる選択されたアミンおよびアルコールと反応できる鍵中間体または 前駆体である２，４，６，８−テトラクロロピリミドピリミジンを経て調製する ことができる。通常、４位および８位のクロロ置換基は２位と６位のクロロ置換 基よりも求核試薬により容易に置き換えられるので、例えば、２当量のアミンを 用いたテトラクロロ化合物の最初の処理後、それに続く２当量のアルコールによ る処理は、４位と８位および２位と６位のそれぞれに配置された二つの異なる置 換基を有する化合物の生産を導くクロロ置換基の段階的置換を得るために用いる ことができる。さらなる詳細は下記の具体的な化合物の調製の多くの実施例から 明らかになるであろう。 既に示されたように、本発明化合物の治療使用は、細胞毒医薬の細胞毒効果性 を高めるために、該細胞毒医薬と組み合わせて患者に投与される活性化合物の効 果的なヌクレオシド輸送阻害量を含有する医学または獣医学調製物または薬学処 方物を作るためのそれらの使用を包含する。そのような調製物または処方物は適 当な方法で、例えば経口、非経口(皮下、筋肉内または静脈内等)、または局所的 に、投与の調剤分野でよく知られた方法のいずれにしたがって作ってもよく、調 製物または処方物のタイプおよび投与量は、通常、促進または増強すべき関連細 胞毒医薬の化学療法の詳細により決定される。 従って、本発明は、抗腫瘍治療において、便利には単位投与形で細胞毒医薬と 組み合わされた選択的な利用のための薬学組成物または調製物も包含し、該組成 物または調製物は、活性ヌクレオシド輸送阻害物質としてここで特定されたジピ リダモル類似化合物を有する。 該薬学処方物を例えば非経口使用の滅菌液体調製物の形で作る際に、一定の治 療効果のある非毒性量の特定の対象化合物をリン酸緩衝塩溶液に溶解し、該調製 物を単位投与形で作られ、使用のために密閉されたアンプルに含有させてよい。 一般的に、少なくとも水溶液中で、２００ｍｇ／ｍｌ以下の濃度が望ましいが、 最適な効果に必要とされる量と投与経路は勿論変えられ、最終的にはそれぞれの 特定の場合の当該哺乳類を治療する医学または獣医学の専門家に任される。細胞 毒医薬と関連させた本発明のヌクレオシド輸送抑制化合物を用いる際に、ある場 合では該化合物および細胞毒医薬を連続的に投与できるが、他の場合ではそれら は同時に投与してよい。後者の場合、好都合にはそれらを同じ薬学処方物または 紐成物に導入することができよう。 上記のように、本発明の組成物はヌクレオシド輸送阻害剤としての使用に少な くとも可能性を有し、後に説明するインビトロ試験はＡＧＰの存在下でさえも保 持される明確な薬理学的活性を示してた。これは治療的な臨床使用中にインビボ で見られる活性を反映していると思われる。 ここで挙げられる本発明による化合物の多くが、治療剤として用いられる場合 に、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、 マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクト ビオン酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸から成る 群から選択される酸に由来する特に酸付加塩の形で提供されてもよいことが理解 されるであろう。 本明細書で治療剤として利用する文脈で式Ｉの化合物を言及している場合、そ のような言及はそれらの薬学的に許容される塩のみならず、関連のある他の薬学 的に許容される生物学的前駆体（前医薬形）をも包含することを意図するもので あることも理解されたい。「前医薬」との用語は、本明細書では、インビボで生 分解可能で、哺乳類の治療処置の間に、投与、特に経口または静脈投与の後に該 活性化合物に変換される薬理学的に活性のある化合物の修飾形または誘導体を示 すために用いられる。そのような前医薬は、処方物の問題を克服するのに役立つ 水性媒体において、場合によっては活性剤の比較的遅いまたは調節された放出を 与える水性媒体において向上した溶解度のために普通選択される。 通常、満足できる前医薬は、非毒性であり、生理学的ｐＨの溶液では適度に安 定性があるが、例えば酵素的分解または環境ｐＨの変化によって、治療の過程で の投与後に必要とされる場所で活性化合物に生分解または変換する水溶性誘導体 でなければならない。本発明化合物の多くに関して、前医薬形はカルバメートま たはアミノ酸誘導体、例えばグリシンまたは他のアミノ酸カルバメート誘導体と して、またはリン酸誘導体として提供してよい。インビボでの酵素的脱リン酸を 受けるリン酸誘導体、特に水溶性アンモニウムまたはアルカリ金属リン酸塩がし ばしば望ましいであろう。これらは、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン等の第三級塩基の存在下に、例えばホスホン酸ジベンジルとの反応によっ てリン酸化を受けることのできる少なくとも一つのヒドロキシル基置換基を有す る構造式Ｉの化合物から多くの場合で都合よく作ることができる。 挙げられるいずれの化合物も２種類以上の鏡像体および／またはジアステレオ マーの形で存在することができ、そのような形態、それらの混合物、およびそれ らの調製物および使用は本発明の範囲にあるものであることも理解されたい。好適な実施態様の実施例の説明 興味のある多様な好ましい化合物の調製の合成経路段階の以下の実施例および 説明は本発明をさらに記載するためのものであって、決してそれを限定するもの と見なされるべきではない。多くの場合、記載される化合物にはＮＵリファレン スまたは同定コードナンバーを添える。 最初に、実施例１Ａと１Ｂにおいて、後に記載される他のジピリダモル類似体 の多くの調製に用いられる中間体である２，４，６，８−テトラクロロピリミド ピリミジンおよび２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン の調製を説明する。実施例１Ａ ２，４，６，８−テトラクロロピリミドピリミジン（ＮＵ３０００） （ａ）第一段階−１，５−ジナトリウム２，４，６，８−ピリミド［５，４−ｄ ］ピリミジンテトロンの調製 市販されている２，４，６，８−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジンテトロ ン（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍｌ）の熱い溶液 に加え、混合物を加熱しながら沸騰するまで攪拌した。熱水（４００ｍｌ）をす べての黄色粉末が溶解するまで加え、次に混合物を熱いろ過ガラス器具を用いて 吸引下にろ過した。冷却後、生成物をろ液から結晶化し、減圧下にろ過し、減圧 下に乾燥した(Ｐ₂Ｏ₅)。生成物は明るい黄色の綿毛状の固体として得られた(６ ．１５ｇ、９８％)。（ｂ）第二段階−２，４，６，８−テトラクロロピリミドピリミジン（ＮＵ３０ ００）の調製 オキシ塩化リン（１２５ｍｌ、１．３４ｍｏｌ）中の五塩化リン（１５ｇ、７ ２ｍｍｏｌ）の溶液に１，５−ジナトリウム２，４，６，８−ピリミド［５，４ −ｄ］ピリミジンテトロン（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流 下に２０時間で１４０〜１５０℃で加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に 蒸留により除去し、褐色の残留物を破砕した氷（６０ｇ）に析出させた。混合物 をすぐにろ過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下に乾燥した(Ｐ₂Ｏ₅)。これ を、ソックスレー装置を用いてクロロホルム（約２００ｍｌ）に抽出し、溶媒を 除去して表題の化合物を黄色の粉末として得た(１．０７ｇ、３１％)。δ_c(ＣＤ Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）１４１．９１、１５７．８４、１６５．７８；ｍ／ｚ（ Ｅ１）２６８(Ｍ⁺、８０％)、２３６、１９９、１７３、１６３、１１１。実施例１Ｂ ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ３００２） ピペリジン（０．８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中のテトラクロ ロピリミドピリミジン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を１０ 分間、黄色の析出物が形成するまで攪拌した。水（７５ｍｌ）を加え、混合物を さらに１０分間攪拌した。析出物を減圧下にろ過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥 し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を黄色の粉末として得た(０．６２ｇ、７５％)。融点 ２４０〜２４１℃、δ_H（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）１．８１(１２Ｈ，ｓ，２ ｘ（ＣＨ ₂）₃)，４．１５（８Ｈ，ｓ ｂｒ，２ｘＮ（ＣＨ ₂）₂）;ｍ／ｚ（Ｅｌ ）３６６(Ｍ⁺−１)，１９８。実施例２ ２，６−ジ（ｎ）プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ ３０６４） ナトリウム金属（０．２４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ） 中のプロパン−１−オール（６ｍｌ）に加え、すべてが溶解するまで攪拌した。 溶媒をＮ₂流下に蒸発させて、残留物を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。乾 燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピ リミジン（０．３６７ｇ、１ｍｍｏｌ）を該アルコキシドに加え、混合物を還流 下に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、生成物を 酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄ )、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノール／水からの再結晶により表題 の化合物を白色の結晶性の固体として得た（０．１７３ｇ、４２％)、融点１２ ７〜１２９℃。実測値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，８．３６；Ｎ，２０．２４。Ｃ₂₂ Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６３．７４；Ｈ，８．２７；Ｎ，２０．２７％を必要とする。実施例３ ２，６−ビス（２'，２'−ジエチルアセタール−１−プロポキシ）−４，８−ジ ピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ３０６５） （ａ）第一段階−ピルビン酸エチルジエチルアセタールの調製 ピルビン酸エチル（２２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ） に溶解し、これにオルトギ酸トリエチル（３５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホ ン酸（０．５ｇ）を加え、その混合物を６０℃で１５分間攪拌した。温度をゆっ くりと８０℃まで上げ、該反応で作られたギ酸エチルを留去した。すべてのギ酸 エチルを除去した後(５時間)、残っている混合物をトリエタノールアミン（０． ５ｍｌ）で中和した。エタノールを減圧下に除去し、残っている液体を減圧下に 蒸留して表題の化合物を明澄な無色の液体として得た(３０．７８ｇ、６１％)、 １５ｍｍＨＧで沸点８０〜８３℃。（ｂ）第二段階−２，２−ジエトキシプロパン−１−オールの調製 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のピルビン酸エチルジエチルアセタール（５．０ｇ 、２６．３ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ、２６．３ｍｍ ｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液に滴下し、混合物を１５分間攪拌し た。水（１ｍｌ）を加えた後、２Ｍの水酸化ナトリウム(３ｍｌ)、次にさらに一 部の水（１ｍｌ）を加えた。灰色の懸濁液は白色となり、ろ過し、ＴＨＦで洗浄 し、溶媒を減圧下に除去して薄い黄色の油状物質を得て、これを減圧下での蒸留 により精製した(０．７５ｇ、１９％)、１５ｍｍＨｇでの沸点７９〜８１℃。（ｃ）第三段階−２，６−ビス（２'，２'−ジエチルアセタール−１−プロポキ シ）−４，８−ジピペリジノ−ピリミドピリミジンの調製 ナトリウム金属（０．０９２ｇ、４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２ ，２，ジエチルアセタールプロパン−１−オール（０．５９２ｇ、４ｍｍｏｌ） に加え、混合物を窒素下に６時間攪拌してすべてのナトリウムを溶解した。乾燥 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピリ ミジン（０．３６７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４８時間加熱し た。室温まで冷却した後、水（４０ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（４× ４０ｍｌ）に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒 を減圧下に除去した。溶出液としてペトロール：酢酸エチル（５：１）を用いる シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製およびその後のペトロールから の再結晶により表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(０．１９７ｇ、 ３３％)、融点８３〜８４℃。実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，８．４５；Ｎ，１ ４．０８。Ｃ₃₀Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₆はＣ，６０．９９；Ｈ，８．５３；Ｎ，１４．２３％ を必要とする。実施例４ ２，６−ジ（−２−オキソプロポキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジン（ＮＵ３０６６） 最初に、２，６−ビス（２'，２'−ジエチルアセタール−１−プロポキシ）− ４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を 酢酸水溶液（０．５ｍｌ）中、室温で攪拌し、氷酢酸をすべてが溶解するまで加 えた。次に、その混合物を３０分間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物 をさらに減圧下に乾燥した。表題の化合物を白色の固体(０．０６４ｇ、８５％) 、融点１８８〜１８９℃として回収した。実施例５ ２，６−ジメトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ３０６７ ） ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ 、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次に、乾燥ＴＨＦ（５ ｍｌ）中の新しく調製したナトリウムメトキシド（４．１ｍｌ、１．２２Ｍ、５ ｍｍｏｌ）にＮ₂雰囲気下に加え、混合物を還流下２０時間加熱した。室温まで 冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽 出した。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去 した。メタノール／水からの再結晶により表題の化合物を黄色の結晶性の固体と して得た(０．０８３ｇ、４６％)、融点１３０〜１３１℃。実測値：Ｃ，５９． ４１；Ｈ，７．２７；Ｎ，２２．１７。Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６０．３２；Ｈ， ７．３１；Ｎ，２３．４４％を必要とする。実施例６ ２，６−ジエトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ３０６８ ） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエ タノール（０．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶解するまで攪拌した。 次に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリ ジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該アルコキシドに 加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし 、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノール／水か らの再結晶により表題の化合物を橙色の結晶性の固体として得た(０．１６７ｇ 、８４％)、融点１４２〜１４３℃。実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，７．８１； Ｎ，２１．３４。Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６２．１５；Ｈ，７．８２；Ｎ，２１． ７４％を必要とする。実施例７ ２，６−ジ−イソ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（Ｎ Ｕ３０６９） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のプ ロパン−２−オール（０．３ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶解するまで攪 拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４，８−ジピペ リジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該アルコキシド に加え、混合物を還流下に９６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍ ｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒に し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノール／水か らの再結晶により表題の化合物を橙色の結晶性の固体として得た(０．２４ｇ、 ５８％)、融点１６７〜１６９℃。実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，８．３２；Ｎ ，１９．７８。Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６３．７４；Ｈ，８．２７；Ｎ，２０．２ ７％を必要とする。実施例８ ２，６−ジ−（３'−メチルブトキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジン（ＮＵ３０７０） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３ −メチルブタン−１−オール（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶解 するまで攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４， ８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該ア ルコキシドに加え、混合物を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、 水（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機 層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノ ール／水からの再結晶により表題の化合物を黄色の結晶性の固体として得た(０ ． １４８ｇ、６３％)、融点１０５〜１０６℃。実測値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，８ ．８０；Ｎ，１７．４８。Ｃ₂₆Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６６．３５；Ｈ，８．９９；Ｎ ，１７．８６％を必要とする。実施例９ ２，６−ジ−（２'−メチルプロポキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリ ミジン（ＮＵ３０７１） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２ −メチルプロパン−１−オール（０．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶 解するまで攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４ ，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該 アルコキシドに加え、混合物を還流下に４２時間加熱した。室温まで冷却した後 、水（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有 機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタ ノール／水からの再結晶により表題の化合物を黄色の結晶性の固体として得た( ０．１２２ｇ、５４％)、融点１１４〜１１６℃。実施例１０ ２，６−ジ−アリルオキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（ＮＵ３ ０７２） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のア リルアルコール（０．２９１ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶解するまで攪 拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４，８−ジピペ リジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該アルコキシド に加え、混合物を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍ ｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒に し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノール／水か らの再結晶により表題の化合物を白色の結晶性の固体として得た(０．０７９ｇ 、４０％)、融点１０９〜１１０℃。実施例１１ ２，６−ジ−（１'−メトキシ−２'−メチル）エトキシ−４，８−ジピペリジノ −ピリミドピリミジン（ＮＵ３０７４） ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１ −メトキシ−２−プロパノール（０．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、すべてが溶 解するまで攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロ−４ ，８−ピペリジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を該ア ルコキシドに加え、混合物を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、 水（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機 層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤 としてペトロール：酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーによる精製により表題の化合物をクリーム状で有色の結晶性の固体とし て得た(０．０５３ｇ、２２％)、融点９１〜９３℃。実測値：Ｃ，６０．６７； Ｈ，７．９４；Ｎ，１７．１６。Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₄はＣ，６０．７４；Ｈ，８．０ ７；Ｎ，１７．７１％を必要とする。実施例１２ ２，６−ジ（２'−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピ リミジン（ＮＵ３０７７） （ａ）第一段階−２，６−ジ［−２'−Ｏ−［(４”−メトキシベンジル)プロポ キシ］−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジンの調製 ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２ −Ｏ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−オール（０．９８ｇ、５ｍｍｏ ｌ）に加え、すべてが溶解するまで室温で窒素下に攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０． １８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４８時間加熱した。室温 まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（４×１５ｍｌ ）に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下 に除去し、橙色のモービル油を得た。溶出剤としてペトロール：酢酸エチル（６ ：１）およびＨｕｎｉｇ'ｓ Ｂａｓｅ（１．５％）を用いるカラムクロマトグラ フィーによる精製により表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＩ）６８６(Ｍ⁺、２％ )。（ｂ）第二段階−２，６−ジ（２'−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジピペ リジノピリミドピリミジンの調製 メタノール（４０ｍｌ）に溶解した２，６−ジ［−２'−Ｏ−［(４"−メトキ シベンジル)プロポキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジンを水素雰 囲気下で、パラジウム／炭素の触媒量の存在下で４時間攪拌した。混合物をセラ イトを用いて減圧下にろ過し、メタノールで洗浄し、次に溶媒を減圧下に除去し た。溶出剤としてペトロール：酢酸エチル（３：１）とＨｕｎｉｇ'ｓ Ｂａｓｅ （１％）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を白 色の結晶性の固体として得た(０．０２７ｇ、１０％)、融点１２８〜１２９℃。 実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，７．６２；Ｎ，１８．２４。Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄はＣ ，５９．１７；Ｈ，７．６７；Ｎ，１８．８２％を必要とする。実施例１３ ２，６−ジ（３'−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピ リミジン（ＮＵ３０８５） １，３−プロパンジオール（０．７３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加え、混 合物を室温で６時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ− ４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を 加え、混合物を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし 、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤としてジクロ ロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにより精製を行った。その後のメタノール／水からの再結晶により表題の化合 物をクリーム状の固体として得た(０．１１５ｇ、５１％)、融点１５４〜１５６ ℃。実測値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，７．７２；Ｎ，１８．７９。Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄ はＣ，５９．１７；Ｈ，７．６７；Ｎ，１８．８２％を必要とする。実施例１４ ２，６−ジ（２'−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリ ミジン（ＮＵ３０８６） エチレングリコール（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ） に溶解し、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加え、室温で６時 間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリ ジノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還 流下に９６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加え、生成物 を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳ Ｏ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。溶出剤としてジクロロメタン：メタノ ール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行 った。これにより表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(０．１ｇ、４ ５％)、融点１４８〜１５０℃。実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，７．２１；Ｎ， １９．４１。Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄はＣ，５０．４０；Ｈ，７．２３；Ｎ，２０．０８ ％を必要とする。実施例１５ ２，６−ジ（−２'−メトキシエトキシ）−４，８−ジピペリジノピリミド−ピ リミジン(ＮＵ３０９３) ２−メトキシエタノール（０．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ） に溶解し、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、室温で８時間 攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジ ノピリミドピリミジン（０．１８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をこれに加え、混合物 を還流下に３２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加え、生 成物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。メタノール／水からの再結晶によ り表題の化合物を白色の固体として得た(０．０７６ｇ、３４％)、融点１２７〜 １２８℃。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，７．６０；Ｎ，１８．８０。Ｃ₂₂Ｈ₃₄ Ｎ₆Ｏ₄はＣ，５９．１７；Ｈ，７．６７；Ｎ，１８．８２％を必要とする。実施例１６Ａ ２，６−ジクロロ−４，８−ジ−（Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リル）−ピリミドピリミジン(ＮＵ３０７５) ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，４，６，８−テトラクロロピリミドピリミジン （０．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリンを１０分間にわたって滴下した。この混合物を１ ２時間、２５℃で攪拌し、得られた固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下に 蒸発させ、褐色の固体を得た。溶出剤としてペトロール：ＥｔＯＡｃ（８：２） を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより表題の化合物を薄い褐色の粉末と して得た(０．２７ｇ、７％)。施例１６Ｂ ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリル）ピリミドピリミジン(ＮＵ３０８０)および２−クロロ− ６−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリル）ピリミドピリミジン(ＮＵ３０８２) ジエタノールアミン（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ビス−（Ｎ− １，２，３，４−テトライソキノリル）ピリミドピリミジン（０．２０ｇ、０． ４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に１２０℃で３時間攪拌した。冷却後、水（３０ ｍｌ）を加え、反応混合物を４℃で４８時間放置すると固体がゆっくりと析出し た。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を水（３ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、減圧下に蒸発させて薄い黄色の固体を 得た。溶出剤としてＣＨＣｌ₂：ＭｅＯＨ（９３：７）を利用するシリカゲルク ロマトグラフィーにより、表題の化合物の２，６−ビス−ジエタノールアミノ− ４，８−ジ−（Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）ピリミドピリ ミジン（０．０４ｇ、１７％）を得た。回収された第二生成物は２−クロロ−６ −ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリル）ピリミドピリミジン（０．０４ｇ、１９％）と同定された。実施例１７ ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ［(４'−メトキシベンジル) アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０７６） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(４'−メトキシベンジル)ア ミノ］ピリミドピリミジンの調製 ４−メトキシベンジルアミン（０．２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍ ｌ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に 加え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、 混合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄し、減圧 下に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を黄色の粉末として得た(０．２１８ｇ、９ ３％)、融点１８６〜１８８℃。（ｂ）第二段階−２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ［(４'−メ トキシベンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ジエタノールアミン（１ｍｌ）を２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(４'−メト キシベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．１１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ ）に加え、１８時間１１０℃で加熱した。室温まで冷却した後、水（４０ｍｌ） を加えて析出物を得て、これを減圧下にろ過した。粗製物のメタノールからの再 結晶により表題の化合物を薄い綿毛状の固体として得た(０．０４７ｇ、３１％) 、融点２０４〜２０５℃。実測値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，６．３７；Ｎ，１８． ４０。Ｃ₃₀Ｎ₄₀Ｎ₈Ｏ₆はＣ，５９．２０；Ｈ，６．３７；Ｎ，１８．４１％を必 要とする。実施例１８ （Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（２'，２'−ジメチル−１'，３'−ジオキソラン−４ '−メトキシ）−４，８−ジベンジルアミノピリミドピリミジン（ＮＵ３０７８ ） （ａ）第一段階−１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトー ルの調製 無水塩化亜鉛（減圧下にＰ₂Ｏ₅で前乾燥したもの、３２ｇ、０．２３５ｍｍｏ ｌ）を、新しく乾燥（Ｂ₂Ｏ₃）して蒸留したアセトン（２００ｍｌ）に溶解した 。得られた溶液を無水条件下に室温まで冷却した。Ｄ−マンニトール（２０ｇ、 ０．１１ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で攪拌した。２４時間後、 新しい炭酸カリウム（４０ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液を加え、激しく攪拌した。 得られた析出物を少しずつのジクロロメタンで除去し、一緒にしたろ液と洗浄液 を減圧下に蒸発させて白色の湿った固体を得た。これをジクロロメタン（１００ ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）で洗浄し 、次 に乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、ろ過し、蒸発させて白色の固体を得た。ｎ−ヘキサン／ 酢酸エチルからの再結晶により表題の化合物を白色の固体として得た(９．２３ ｇ、２０％)、融点１１８〜１２０℃。（ｂ）第二段階−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−（Ｓ）−ｎ−グリセロール［ ソルケタール(Ｓ)］の調製 １，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（５ｇ、１９ ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した過ヨウ素酸ナトリウム（５．９７ｇ、２８ｍｍｏｌ ）の攪拌水溶液（７５ｍｌ）に少しずつ加えた。９０分後、前もって冷却したエ タノール（１１０ｍｌ）を加えて白色固体を析出させた。固体をろ過により冷却 フラスコ中に除いた。水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をこ の冷却したろ液に少しずつ加えた。混合物は粘性のあるものとなり、白色沈殿が 形成され、これを室温で２．５時間攪拌した。析出物をろ過し、ろ液を減圧下に 減少させた(２５℃以下の温度)。水ポンプでの蒸留により表題の化合物が明澄な 無色の液体として得られた(２．５６ｇ、９９％)。（ｃ）第三段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジベンジルアミノピリミドピリミ ジンの調製 ベンジルアミン（０．２２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のテト ラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加え、黄色の 析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物をさら に１０分間撹拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し( Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末(０．１７６ｇ、８６％)、融点２２９〜２ ３０℃として得た。（ｄ）第四段階−（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（２'，２'−ジメチル−１'，３'− ジオキソラン−４'−メトキシ）−４，８−ジベンジル−アミノピリミドピリミ ジンの調製 ナトリウム金属（０．１１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の （Ｓ）ソルケタール（０．９９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に加え、還流条件下に４８ 時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジベン ジルアミノピペリジノピリミジン（０．１０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を還流下に５４時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加 え、生成物を酢酸エチル（４×１５ｍｌ）に抽出した。有機層を一緒にし、乾燥 し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を黄色の油状物質と して得た。ペトロール：酢酸エチルからの再結晶により表題の化合物をクリーム 状の固体として得た（０．０５１ｇ、３４％)、融点１１３〜１１５℃。実測値 ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．８３。Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₆はＣ，６３ ．７７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１３．９４％を必要とする。実施例１９ ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ−［(４'−トリフルオロメチ ルベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０７９） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジ−［(４'-トリフルオロメチル ベンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ（１０ｍｌ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍ ｍｏｌ）に加え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗 浄し、減圧下に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末として得た(０．２ ４８ｇ、９１％)、融点２８４〜２８５℃。（ｂ）第二段階−２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ−［(４'− トリフルオロメチルベンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ジエタノールアミン（１ｍｌ）を２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(４'−トリ フルオロメチルベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．１３６ｇ、０．２ ５ｍｍｏｌ）に加え、１８時間、１１０℃で加熱した。室温まで冷却した後、水 （４０ｍｌ）を加えて析出物を得て、これを減圧下にろ過した。ジクロロメタン からの再結晶により表題の化合物を薄い黄色の固体として得た(０．１５９ｇ、 ９３％)、融点１９４〜１９６℃。実測値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，４．７９；Ｎ ，１５．９０。Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₄Ｆ₆はＣ，５２．６３；Ｈ，４．７３；Ｎ，１５ ．６７％を必要とする。実施例２０ ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ビス［(３'，４'−ジメトキシ ベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８１） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ビス［(３'，４'−ジメトキシベ ンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３３４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ｍｌ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍ ｏｌ）に加え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ） を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄 し、減圧下に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末として得た(０．２２ １ｇ、８３％)、融点２１１〜２１３℃。（ｂ）第二段階−２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ビス［(３'， ４'−ジメトキシベンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ジエタノールアミン（１ｍｌ）を２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(３'，４' −ジメトキシベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．１１８ｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）に加え、１８時間１１０℃で加熱した。室温まで冷却した後、水（４ ０ｍｌ）を加えて析出物を得て、これを減圧下にろ過した。酢酸エチル／ペトロ ールからの粗製材料の再結晶により表題の化合物を黄色の綿毛状の固体として得 た(０．０４７ｇ、３１％)、融点１０１〜１０３℃。実測値：Ｃ，５５．６９； Ｈ，５．８５；Ｎ，１６．６６。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₇Ｏ₆ＣｌはＣ，５６．０４；Ｈ，５ ．７１；Ｎ，１６．３４％を必要とする。実施例２１ ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ［(４'−クロロ−ベンジル) アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８３） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(４−クロロベンジル)アミノ ］ピリミドピリミジンの調製 ４−クロロベンジルアミン（０．２５５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍ ｌ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に 加え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、 混合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄し、減圧 下に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末として得た(０．１６２ｇ、６ ８％)、融点２９９〜３０１℃。（ｂ）第二段階−２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ［(４'−ク ロロベンジル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 ジエタノールアミン（２ｍｌ）を２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(４'−クロ ロベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．２４６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に 加え、１８時間１１０℃で加熱した。室温まで冷却した後、水（４０ｍｌ）を加 えて析出物を形成させ、これを減圧下にろ過した。熱い酢酸エチルからの粗製反 応混合物の再結晶により表題の化合物を黄色の固体として得た(０．１６ｇ、５ １％)、融点２２３〜２２４℃。実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，５．５５；Ｎ， １８．０１。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₄Ｃｌ₂はＣ，５４．４６；Ｈ，５．５５；Ｎ，１８ ．１５％を必要とする。実施例２２ ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ビス［(３'，４'−ジメトキシ ベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８４） ジエタノールアミン（５ｍｌ）を２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(３'，４' −ジメトキシベンジル)アミノ］ピリミドピリミジン（実施例２０を参照）(０． ２６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ)に加え、７２時間１１０℃で加熱した。室温まで冷 却した後、水（４０ｍｌ）を加えて析出物を形成させ、これを減圧下にろ過した 。酢酸エチルからの粗製材料の再結晶により表題の化合物を薄い黄色の固体とし て得た(０．０４３ｇ、１３％)、融点１７６〜１７９℃。実測値：Ｃ，５７．２ ０；Ｈ，６．６０；Ｎ，１６．６２。Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₈Ｏ₈はＣ，５７．４７；Ｈ，６ ．６３；Ｎ，１６．７６％を必要とする。実施例２３ ２，６−ジ（２'−ヒドロキシプロピル）−４，８−ビス（４'−メトキシベンジ ルアミノ）ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８７ 水素化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ） 中の１，２−プロパンジオール（１．４６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に加え、４０℃ で２４時間すべてが溶解するまで攪拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の ２，６−ジクロロ−４，８−ビス（４'−メトキシベンジルアミノ）ピリミドピ リミジン（実施例７１を参照）(０．４７１ｇ、１ｍｍｏｌ)を該アルコキシドに 加え、混合物を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した(４×２０ｍｌ)。一緒にした抽出物 を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を蒸発した。ジクロロメタン：メタノール（９３： ７）によるシリカゲルクロマトグラフィーおよびその後のイソプロパノールから の再結晶により表題の化合物を白色の固体として得た(０．１２３ｇ、２２％)、 融点１９０〜１９２℃。実測値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，６．０６；Ｎ，１４．６ ３。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₆はＣ，６１．０８；Ｈ，６．２２；Ｎ，１５．２６％を必要 とする。実施例２４ ２，６−ジ（３'−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ［(Ｎ−ベンジルメチル )アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８８） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(Ｎ−ベンジルメチル)アミノ ］ピリミドピリミジンの調製 Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．２４２ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加 え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混 合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄し、減圧平 に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末として得た（０．１５９ｇ、７２ ％)、融点１９１〜１９２℃。（ｂ）第二段階−２，６−ジ（３'−ヒドロキシ−プロポキシ）−４，８−ジ［( Ｎ−ベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 水素化ナトリウム（０．１４４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中 の１，２−プロパンジオール（０．４５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）に加え、１０時間室 温で攪拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８ −ジ［(Ｎ−ベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．１３２ｇ、０． ３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下に９６時間加熱した。室温まで冷 却した後、水（３０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した(４×２０ ｍｌ)。一緒にした抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を蒸発した。メタノール／ 水からの再結晶により表題の化合物をクリーム状の綿毛状固体として得た(０． １０１ｇ、６５％)、融点１０９〜１１１℃。実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，６ ．８１；Ｎ，１６．１６。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄はＣ，６４．８５；Ｈ，６．６１；Ｎ ，１６．２０％を必要とする。実施例２５ ２，６−ジ（２'−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ（４'−メトキシベンジル アミノ）ピリミドピリミジン（ＮＵ３０８９） 水素化ナトリウム（０．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中 のエチレングリコール（０．６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に加え、１０時間室温で 攪拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジ（２'−ヒドロキシ エトキシ）−４，８−ジ（４'−メトキシベンジルアミノ）ピリミドピリミジン （実施例１７を参照）(０．２３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物 を還流下に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加えて、 生成物を酢酸エチルで抽出した(４×２０ｍｌ)。一緒にした抽出物を乾燥し(Ｍ ｇＳＯ₄)、溶媒を蒸発した。イソプロパノールからの再結晶により表題の化合物 をオフホワイトの粉末状固体として得た(０．０４８ｇ、１８％)、融点１８９〜 １９１℃。実測値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１５．８９。Ｃ₂₆Ｈ₃₀ Ｎ₆Ｏ₆はＣ，５９．７６；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．０８％を必要とする。実施例２６ ２，６−ジ（３'−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ［(Ｎ−４'−メトキシ ベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジン（ＮＵ３０９０） （ａ）第一段階−２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(Ｎ−４−メトキシベンジル メチル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 Ｎ−４−メトキシベンジルメチルアミン（１．２０８ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ（３０ｍｌ）中のテトラクロロピリミドピリミジン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ ）に加え、黄色の析出物が形成するまで１０分間攪拌した。水（８０ｍｌ）を加 え、混合物をさらに１０分間攪拌した。析出物を吸引下にろ過し、水で洗浄し、 減圧下に乾燥し(Ｐ₂Ｏ₅)、表題の化合物を橙色の粉末として得た（０．７６５ｇ 、 ７７％)、融点１７２〜１７４℃。（ｂ）第二段階−２，６−ジ（３'−ヒドロキシ−プロポキシ）−４，８−ジ［( Ｎ−４'−メトキシベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジンの調製 水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中 の１，２−プロパンジオール（０．３０４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）に加え、１０時間 室温で攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジ［ (Ｎ−４'−メトキシベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．２０ｇ 、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下に９６時間加熱した。室温 まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した(４ ×２０ｍｌ)。一緒にした抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を蒸発した。溶出剤 としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロ マトグラフィーによる精製とその後のメタノール／水からの再結晶により表題の 化合物をクリーム状の結晶性の固体として得た(０．０４４ｇ、１９％)、融点１ ２５〜１２７℃。実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．５４；Ｎ，１４．１６。Ｃ₃₀ Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₆はＣ，６１．６９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１４．３９％を必要とする 。実施例２７ ２，６−ジ（ｎ）プロポキシ−４，８−ジ［(Ｎ−ベンジルメチル)アミノ］−ピ リミドピリミジン（ＮＵ３０９１） プロパン−１−オール（０．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に 溶解し、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）に加え、９時間室温で攪 拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４，８−ジ［(Ｎ−ベ ンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジン（実施例２４を参照）(０．２２ｇ、 ０．５ｍｍｏｌ)をこれに加え、混合物を還流下に４８時間加熱した。室温まで 冷却した後、水（３０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した(４×２ ０ｍｌ)。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過して、溶媒を減圧下に除 去した。メタノール／水からの再結晶により表題の化合物を白色の針状物質とし て得た(０．１０３ｇ、４０％)、融点１１９〜１２０℃。実測値：Ｃ，６９．０ ５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１７．１２。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂はＣ，６９．１１；Ｈ，７ ． ０４；Ｎ，１７．２７％を必要とする。実施例２８ ２，６−ジ（−２'−メトキシエトキシ）−４，８−ジ［(Ｎ−ベンジルメチル) アミノ］−ピリミドピリミジン（ＮＵ３０９２） ２−メトキシエタノール（０．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ） に溶解した。得られた溶液を水素化ナトリウム（０．１２、５ｍｍｏｌ）に加え 、混合物を９時間室温で攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロ ロ−４，８−ジ［(Ｎ−ベンジルメチル)アミノ］ピリミドピリミジン（０．２２ ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４８時間加熱した。室温まで冷 却した後、水（３０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチルに抽出した(４×２０ ｍｌ)。有機層を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過して、溶媒を減圧下に除去 した。メタノール／水からの再結晶により表題の化合物を白色の針状物質として 得た(０．１０３ｇ、４０％)、融点１１６〜１１８℃。実測値：Ｃ，６４．８９ ；Ｈ，６．５０；Ｎ，１６．２４。Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄はＣ，６４．８５；Ｈ，６． ６１；Ｎ，１６．２０％を必要とする。実施例２９ ２，６−ジ（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベンジルアミノピリミ ドピリミジン（ＮＵ３１０１） （ａ）第一段階−４，８−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロピリミドピリミ ジンの調製 ベンジルアミン（１．００ｍｌ、９．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂窒素下で、Ｋ₂Ｃ Ｏ₃（１．４０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含有する、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中 の２，４，６，８−テトラクロロピリミド−ピリミジン（０．５０ｇ、１．８５ ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、水（３０ｍｌ ）を加え、攪拌をさらに２０分間続けた。得られた析出物をろ過により集め、水 で洗浄し、減圧下に乾燥して表題の生成物（０．５３ｇ、７０％）を薄い黄色の 固体として得た。ＮＭＲデータは下記の通りである： δ_H（２００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）４．７３−４．７６(ｄ，４Ｈ，２ｘＡｒＣＨ₂ ＮＨ，Ｊ＝６Ｈｚ)、７．２２−７．２９(ｔ、２Ｈ、２ｘＡｒＣＨ₂Ｎ Ｈ)、７．３３(ｍ、１０Ｈ、１０ｘＡｒ−Ｈ)；ｍ／ｚ（ＥＩ）４１０、４１２ 、４１４(Ｍ⁺、９：６：１比、３１％)、２７０、１０６、９１(１００％)。（ｂ）第二段階−２，６−ジ（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベン ジルアミノピリミドピリミジンの調製（ＮＵ３１０１） ２，６−ジクロロ−４，８−ジ−（ベンジルアミノ）−ピリミドピリミジン（ ０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２ｍｌ）を１５０℃ で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍｌ）を加え、そ の後混合物をさらに２０分間攪拌し、ろ過し、水で洗浄し、集めた固体を減圧下 に乾燥した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、 ９：１）による精製により表題の化合物（０．１１ｇ、３１％）を蛍光性の黄色 固体として得た（実測値：Ｃ，６１．０；Ｈ，６．０；Ｎ，２３．７。Ｃ₂₄Ｈ₂₈ Ｎ₈Ｏ₂．０．１４ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ，６１．４；Ｈ，５．６；Ｎ，２３．２％を必 要とする）；ＮＭＲデータは以下の通りである： ν_MAX（ＫＢｒ／ｃｍ^-1）３３９６、３３５８、３０５８、２９２０、７４７お よび７１５）;δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）３．４１−３．４６(ｍ、４ Ｈ、２ｘＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、３．５５−３．６０(ｍ、４Ｈ、２ｘＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ)、４．６５−４．６８(ｔ、２Ｈ、２ｘＯＨ、Ｊ＝５Ｈｚ)、４．７２ −４．７６(ｄ、４Ｈ、２ｘＰｈＣＨ₂、Ｊ＝６Ｈｚ)、６．０７−６．１３(ｔ、 ２Ｈ、２ｘＮＨ、Ｊ＝６ＨＺ)、７．７２−７．７５(ｔ、２Ｈ、２ｘＮＨ、Ｊ＝ ６Ｈｚ)；ｍ／ｚ（ＥＩ）４６０(Ｍ⁺、１８％)、４１６(Ｍ⁺−ＣＨ₂ＣＨＯ)、９ １(Ｃ₇Ｈ₇+、１００％)、６９(Ｃ５Ｈ９⁺)；δｃ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳ Ｏ）４３．４２（ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）４４．０７(ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ)、６０ ．６４(ＰｈＣＨ₂ＮＨ)、１２７．０２(Ａｒ−Ｃ−２)、１２７．６３(Ａｒ−Ｃ −３)、１２７．８９(Ａｒ−Ｃ−４／８)、１２８．５７(Ｐｙｒ Ｃ−５)、１４ ０．２２(Ａｒ−Ｃ−１)、１５６．４４(ＰｙｒＣ−５)、１５８．３５(Ｐｙｒ Ｃ−２／６)． 同様に、２，６−ジクロロ−４，８−ジ（ベンジル−アミノ）ピリミドピリミ ジンまたは２，６−ジクロロ−４，８−ジ−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンジ ルアミノ）ピリミドピリミジンおよびエタノールアミンまたはジエタノールアミ ンから、下記の化合物を調製した：実施例３０ ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ジ−［４−メトキシベ ンジル］アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３０９９） 融点１６１〜１６３℃（実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．３０；Ｎ，２１． ６１。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₈Ｏ₄．０．２５Ｈ₂ＯはＣ，５９．４７；Ｈ，６．２４；Ｎ， ２１．３４％を必要とする。実施例３１ ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシベンジ ル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３１０２） 融点１９０〜１９２℃(実測値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，６．９９；Ｎ，１６． ５５。Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｏ₆Ｎ₈．０．５０ＥｔＯＡｃはＣ，５９．１４；Ｈ，６．８２； Ｎ，１７．２４％を必要とする)。実施例３２ ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジ−［３，４−ジメト キシベンジル］アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３１０４） ＮＭＲデータは以下の通りである： δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）３．４３−３．５１(ｔ、４Ｈ、２ｘＮＨ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｊ＝５．２Ｈｚ)、３．５７−３．９２(ｔ、４Ｈ、２ｘＮＨＣ Ｈ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、３．８２(ｓ、６Ｈ，２ｘＯＣＨ₃)、４．６４ −４．７２(ｍ、６Ｈ、２ｘＰｈＣＨ₂および２ｘＯＨ)、６．１０−６．１６(ｔ 、２Ｈ、２ｘＮＨ、Ｊ＝５．４Ｈｚ)、６．９８(ｓ、４Ｈ、４ｘＡｒ−Ｈ)、７ ．１３(ｓ、２Ｈ、２ｘＡｒ−Ｈ)、７．５９(ｔ、２Ｈ、２ｘＮＨ)。実施例３３ ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキ シベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３１００） （ａ）第一段階−３−トリイソプロピルシリルオキシ−プロパン−１−オールの 調製 イミダゾール（０．４６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とプロパン−１，３−ジオー ル（５ｍｌ、６９．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の攪拌溶液にトリ イソプロピルクロロシラン（１．４６ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反 応混合物は室温でＮ₂下に３６時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にし、水で洗浄し(５×５０ ｍｌ)、乾燥した(Ｎａ₂ＳＯ₄)。減圧で溶媒を蒸発させることにより表題生成物 （１．３８ｇ、９２％）を無色の油状物質として得た。ＮＭＲデータは次の通り である： δ_H（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．０２−１．０９(ｍ、２１Ｈ、３ｘⁱＰｒ− Ｈ)、１．７５−１．８３(ｑ、２Ｈ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂)、２．１５(ｓ、１ Ｈ、ＯＨ)、３．７４−３．８４(ｍ、２Ｈ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂)、３．８８− ３．９４(ｔ、２Ｈ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂)。（ｂ）第二段階−２，６−ジ−（３−トリイロプロピルシリルオキシプロピル） −４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミド ピリミジンの調製 水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、３−トリイソプロピ ルシリルオキシプロパン−１−オール（０．８４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の乾燥 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液にＮ₂雰囲気下に加えた。灰色の縣濁液を室温で１０ 分間攪拌し、７５℃で３０分間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。２，６−ジ クロロ−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピ リミドピリミジン（０．３９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ） 中の溶液を加え、混合物を還流下に１２時間加熱した。冷却後、水を加え、混合 物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（５×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒に し、乾燥し(ＮａＳＯ₄)、溶媒を減圧下に蒸発させて黄色の油状物質（０．４７ ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を得た。この化合物はさらに精製することなく次の段階に 用いた。（ｃ）第三段階−２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ −［４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３ １００）の調製 塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１２ｍｌ、２．１ ２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）を、２，６−ジ−（３−トリイソプロピルシリルオ キシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシベンジル］−Ｎ−メチル ）アミノピリミドピリミジン（０．４７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（ １０ｍｌ）の溶液に滴下し、混合物を室温でＮ₂雰囲気下にて１時間攪拌した。 溶媒の蒸発により濃黄色の油状物質が得られ、これを水（５０ｍｌ）に溶解し、 その水溶液をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を 乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を減圧下に除去して褐色の油状物質が得られた。溶出 液としてジクロロメタン：エタノール（９：１）を用いるシリカクロマトグラフ ィーにより表題の化合物が薄黄色の固体（０．１８ｇ、６％）として単離された 。測定されたＮＭＲデータは次の通りである： δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７７−１．８４(ｔ、４Ｈ、２ｘＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｊ＝６Ｈｚ)、３．３４(ｓ、６Ｈ、２ｘＮＣＨ₃)、３．８１(ｓ 、６Ｈ、２ｘＯＣＨ₃)、３．４９−３．５１(ｔ、４Ｈ、２ｘＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ) 、４．１３(ｔ、４Ｈ、２ｘＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)、４．５５−４．６０(ｔ、 ２Ｈ、２ｘＯＨ、Ｊ＝５Ｈｚ)、５．５０(ｂｒ ｓ、４Ｈ、２ｘＭｅＯＰｈＣＨ₂ )，６．９６−７．００(ｄ、４Ｈ、ＡｒＨ−３、Ｈ−５、Ｊ＝９Ｈｚ)、７．２ ７−７．３１(ｄ、４Ｈ、ＡｒＨ−２、Ｈ−６、Ｊ＝９Ｈｚ)；ｍ／ｚ（ＥＩ）５ ７８(Ｍ⁺、４４％)、４５７(Ｍ⁺−ＭｅＯＣ₇Ｈ₇)、１５０(ＭｅＯＣ₇Ｈ₇ＮＭｅ⁺ )、１２１(ＭｅＯＣ₇Ｈ₇+)。 同様に２，６−ジクロロ−４，８−（Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）ピリミド ピリミジンおよび２−トリイソプロピル−シシリルオキシエタノールから次のも のを得た：実施例３４ ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル）アミノピリミドピリミジン（ＮＵ３１０３） 測定されたＮＭＲデータは以下の通りである： δ_H（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．６４(ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＯＨ)、１．９８(ｂ ｒ ｓ、４Ｈ、４ｘＯＨ)、３．２３(ｓ、６Ｈ、２ｘＮＣＨ₃)、３．６２−３． ６４(ｔ、４Ｈ、２ｘＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、Ｊ＝４．５Ｈｚ)、３．８９−３． ９４(ｔ、４Ｈ、２ｘＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ，Ｊ＝４．４Ｈｚ)、５．４１（ｓ、４Ｈ 、２ｘＰｈＣＨ₂）、７．１６−７．３０(ｍ、１０Ｈ、１０ｘＡｒ−Ｈ)；ｍ／ ｚ（ＥＩ）：４９０(Ｍ⁺、６４％)、４７５(Ｍ⁺−ＣＨ₃)、３９９(Ｍ⁺−Ｃ₇Ｈ₇) 、９１(Ｃ₇Ｈ₇+，１００％)、６９(Ｃ₅Ｈ₉+)。生物学的アッセイ インビトロ活性。本説明の最後の表１と２は、培養で生育させたＬ１２１０細 胞（ネズミ白血病細胞系）へのチミジン取り込みの阻害を、ＡＧＰの非存在下お よびＡＧＰの存在下の両方で、広い範囲の本発明の選択された化合物について測 定した多様な組の実験で得られたインビトロ試験結果を示す。ヌクレオシド輸送阻害アッセイ 該化合物の試験のために、チミジン取り込みの測定による確立されたヌクレオ シド輸送アッセイを改良した。ネズミ白血病Ｌ１２１０細胞のヌクレオシド輸送 特性はよく知られているので、それらの細胞をこのアッセイに用いた。 チミジン取り込みを測定するためのこのアッセイは、Ｗｏｈｌｅｈｅｕｔｅｒ ，Ｒ．Ｍ．ら(１９７８)、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０ ２１１−２３６に記載の迅速混合技術の改良法を用いた。その後、１％または ５％のＤＭＳＯ中の阻害剤の存在下または非存在下で１２秒間のタイムコースに わたり２秒間の間隔で１００μＭチミジンの１０⁶個の細胞による取り込みを行 った。一部の実験において、取り込みは５ｍｇ／ｍｌのヒトα₁酸糖タンパク質 （ＡＧＰ）の存在下においても測定した。これは患者血漿ＡＧＰ濃度の上限を表 わし、約１２５μＭ（分子量約４０，０００Ｄａ）であり、すなわち、１０μＭ で試験された阻害剤の１０倍モル量以上である。 使用された材料には、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣ ｌ、５ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳを含 有する輸送緩衝液を含めた。この緩衝液は滅菌５×濃縮物として作られ、アッセ イの実施直前に蒸留水で再構成され、ｐＨ７．４に調整した。 Ｌ１２１０細胞は通常下記の通り調製した： １０％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭＩ １６４０培地で増殖した（≦８×１０⁵ 細胞／ｍｌ）の対数増殖期の３００ｍｌのＬ１２１０細胞を１０００ｒｐｍで ５ 分間、４℃で遠心した。上清をアスピレーターで引き、細胞を氷冷緩衝液で洗浄 し、再び１０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心した。上清を除去し、細胞を氷冷 輸送緩衝液に再懸濁して、２〜４×１０⁷細胞／ｍｌの最終細胞密度を得た。ア ッセイの開始前に回収のために細胞を氷上に３０分間放置した。 チミジン取り込み輸送アッセイを実施するための典型的な操作において、３３ ３μｌの細胞懸濁物および３２３μｌの輸送緩衝液（±１５．４６ｍｇ／ｍｌの ＡＧＰ）を１０μｌの阻害剤（所望の最終濃度の１００×でＤＭＳＯに溶解）ま たは１０μｌのＤＭＳＯ（コントロール）とともに少なくとも５分間、２１℃で インキュベートした。可溶性の低い化合物については、ＤＭＳＯ濃度を上げ、こ の場合、３３３μｌの細胞および２８３μｌ（±１７．６５ｍｇ／ｍｌ ＡＧＰ ）輸送緩衝液を５０μｌの阻害剤（所望の最終濃度の２０×）または５０μｌの ＤＭＳＯとともにインキュベートした。懸濁液をよく混合し、１００μｌを、６ リプリケートの０．５ｍｌの小遠心チューブ中で５０μｌの３Ｍ ＫＯＨに載せ た１５０μｌのシリコーンオイル（９：１１ダウコーニング５５６（比重、０． ９８）:ダウコーニング５５０（比重、１．０６８）(最終比重、１．０２８)に 層状にして載せた。２５μＣｉ／ｍｌ［メチル−³Ｈ］チミジンと２μＣｉ／ｍ ｌ［¹⁴Ｃ］シュクロースで標識された輸送緩衝液中の５０μｌの３００μＭチミ ジンを、１．２５ｍｌチップを有するエッペンドルフマルチピペットを用いて、 ６０ビート／分に設定されたメトロノームに調子を合わせた一秒間隔で順に各チ ューブに加えることにより輸送を開始した。待ちビートの後、（ＨＣｌで酸性と した）輸送緩衝液中の５０μの４００μＭジピリダモルを一秒間の間隔で逆の順 序でチューブに加えることにより輸送を停止した。該チューブをすぐに小遠心チ ューブ（エッペンドルフ）に移し、１２０００ｒｐｍで２分間回転させて、細胞 はオイルを経てＫＯＨに入りペレット化した。チューブにキャップをかぶせ、細 胞を放置してＫＯＨ中で１時間可溶化した。各操作での細胞数および生存度をト リパンブルー排除を用いるヘモサイトメーターでの計数により決定した。少なく とも二つの陽性コントロールインキュベーションで、１μＭまたは１０μＭジピ リダモルを各実験に包含させた。チューブにキャップをし、オイル層でカットす ることで、底の部分（ＫＯＨで可溶化した細胞）を２０ｍｌのシンチレーション バ イアルに落下させた。２ｍｌのシリンジと２３ゲージ針とを用いて、１ｍｌの０ ．２５Ｍの酢酸およびその後に１ｍｌの空気をチューブに注入して、ＫＯＨ可溶 化細胞を分散させて中和した。１０ｍｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ ＨｉＳａｆｅ（ 登録商標）シンチラントを加えて、バイアルにキャップをかぶせ、振った。トリ プリケートとした３００μＭチミジン＋２５μＣｉ／ｍｌ［メチル−³Ｈ］チミ ジンと２μＣｉ／ｍｌ［¹⁴Ｃ］シュクロースの１０μｌのアリコートもスタンダ ードとしてカウントした。［¹⁴Ｃ］:［³Ｈ］比を用いて、細胞間の空間中の非輸 送混入［³Ｈ］チミジンの量を計算した。［³Ｈ］チミジンの蓄積は１０⁶生存細 胞あたりのｐｐｍとして計算した。 阻害剤の存在下および非存在下でのチミジン取り込み速度を、ＧｒａｐｈＰａ ｄ ＰＲＩＺＭ（登録商標）ソフトウエアを用いるｐｍｏｌチミジン／１０⁶細胞 対時間（秒）の直線回帰から計算し、阻害剤の非存在下の速度に対する阻害剤の 存在下の速度の比較により取り込みの阻害％を得た。 これらのアッセイの結果を、化合物の異なる濃度の異なる実験で得られた一部 のケースの結果とともにＮＵ参照ナンバー、構造および膜輸送阻害データを含め るた化合物の完全な表とした一覧である表１に示す。さらに、５ｍｇ／ｍｌのＡ ＧＰの存在下の１および１０μＭ濃度でのヌクレオシド輸送の阻害に関して調べ られた選択化合物に関するデータを表２に示す。 １０μＭジピリダモルは、ＡＧＰの非存在下でチミジン取り込みを約１００％ 阻害したが、このことはＡＧＰの存在下では事実上なくなったことがわかるだろ う。他の類似体によるチミジン取り込みの阻害に対するＡＧＰの効果はジピリダ モルに対するよりも有意に低く、例えばＮＵ３０７６、ＮＵ３０７７、ＮＵ３０ ８４およびＮＵ３０８７の場合、ＡＧＰによる阻害の有意な減少は存在しなかっ た。さらに、少なくともＮＵ３０７６およびＮＵ３０８４はＡＧＰの存在下およ び非存在下の両方で、または他のアッセイで見られたように、４０ｍｇ／ｍｌの ヒト血清アルブミンの存在下または非存在下において、ジピリダモルよりもさら に強力な阻害剤であるように思われる。生長阻害アッセイ ヌクレオシド輸送を阻害する化合物を同定することに加えて、幾つかの化合物 が、Ｌ１２１０細胞を再び用いて、およびＣＢ３７１７として知られている抗葉 酸医薬を用いてチミジル酸シンターゼが阻害された細胞のチミジン回復の阻害能 について調べられた。 抗葉酸剤であるＣＢ３７１７は、ＤＮＡ合成のために後にｄＴＴＰにリン酸化 されるｄＵＭＰのｄＴＭＰへの変換に関わるチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を阻 害することにより細胞生長を阻害する。ＴＳの阻害は細胞内ｄＴＴＰの減少をも たらし、ブロック後のｄＵＭＰの増加のために、ＤＮＡ鎖破壊を引き起こすｄＵ ＴＰの増加をもたらす(Ｃｕｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ，５１ ２３４６−２３５３，１９９１を参照されたい)。ヌクレオシド輸送お よびチミジンキナーゼ活性による細胞間チミジンの回復は必要なｄＴＭＰを提供 することができるので、細胞を回復することができる。ヌクレオシド輸送の阻害 は、ｄＵＴＰの高い蓄積をもたらすデオキシウリジンの流出を妨げることにより 、および外因性チミジンの摂取により回復を妨げることによりＴＳ阻害剤の活性 を増強する。 これらの成長阻害アッセイを実施する際に、Ｌ１２１０細胞は１０％透析血清 （２回換えた１ｇの活性化木炭／Ｌを含有する９体積分のＰＢＳ、そしてさらに ２回換えた９体積分のＰＢＳに対して４℃で２４時間透析したもの）を補ったＲ ＰＭＩ１６４０培地で成長するように適合させた。すべての実験は透析血清を補 った培地を用いて行って外因性のヌクレオシド類を除去した。 対数増殖期の細胞を４×１０⁴細胞／ｍｌで懸濁し、ＣＢ３７１７、チミジン および阻害剤の溶液をＲＰＭＩ１６４０＋１０％透析血清中で最終的な所望の濃 度の４倍で調製した。阻害剤の濃縮保存液をＤＭＳＯで希釈し、ＤＭＳＯ濃度を 他に示されていない場合、最終インキュベーションで０．１％で存在するように 調整した。０．２５ｍｌの細胞懸濁液、０．２５ｍｌ培地±ＣＢ３７１７、０． ２５ｍｌ培地±チミジン、および０．２５ｍｌ培地±阻害剤を２４ウエルのプレ ートの各ウエル（４〜６リプリケートウエル／医薬混合）に加えた。残りの細胞 懸濁物の０．２５ｍｌのアリコートをリプリケートで計測してタイム０細胞カウ ントを得た。（最低３回の細胞倍増を行うために）３７℃で４８時間のインキュ ベーション後、細胞をＣｏｕｌｔｅｒカウンターモデルＺ１を用いて数えた。 ＣＢ３７１７によるＬ１２１０細胞の成長阻害が阻害剤の存在下（濃度、０、 １および１０μＭ）および非存在下に、および１μＭチミジンを用いるか用いず に測定したこれらのアッセイの結果は、すべての阻害剤がＣＢ３７１７による生 長阻害を増加させ、多様な程度までチミジンの回復をブロックすることができる ことを示した。例えば、ＣＢ３７１７生長阻害の増強により証拠付けられるよう に、チミジル酸シンターゼ阻害剤の細胞毒性の増強およびチミジン回復の阻止は 、当該ジピリダモル類似体により作られたヌクレオシド輸送阻害の程度と効能に 関連することが示された。 一般的には、試験化合物のヌクレオシド輸送阻害特性は、ガン治療に用いられ るある種の細胞毒抗腫瘍医薬等の代謝拮抗物質の細胞毒性を増強するこれらの化 合物の能力を反映するものであるという考えを、実施された研究は完全に支持す る。したがって、（ジピリダモルと比較して）それらの顕著なヌクレオシド輸送 阻害特性およびＡＧＰに対する減少した結合親和性を考慮すれば、本発明の化合 物は、既に示されたように医学処置中に細胞毒医薬の細胞毒効果を増強するため に該細胞毒医薬と組み合わせて投与するためにインビボで特に有用であると期待 することができる。 本明細書で既に示されたように、プリン取り込み、特にヒポキサンチン取り込 みのジピリダモルによる阻害および細胞毒抗葉酸剤の選択的増強に関するこの効 果を調べた最近の研究から得られたさらなる情報とデータが、挙げられた文献に おいて現在発表されている。新しく発表されたデータは特にジピリダモルに関す るが、ここに開示されたジピリミジン類似体、特に化合物ＮＵ３０７６について 実施された試験は、選択された腫瘍細胞系に関して、少なくとも、ＬＹ３０９８ ８７（抗葉酸医薬ロメトレキソール）生長阻害からのヒポキサンチン回復を妨げ る点において、ジピリダモルに類似する挙動を示した。例えば、化合物ＮＵ３０ ７６を研究する際に、二つの肺がん細胞系のＡ５４９とＣＯＲ Ｌ２３と二つの 乳がん細胞系のＭＣＦ７とＭＤＡ ＭＢ２３１を研究のために選択した。すべて の細胞系を既に挙げた透析血清中の生長に適合させた。以前の実験において、ジ ピリダモルは、ＣＯＲ Ｌ２３およびＭＤＡ ＭＢ２３１においてではなく、Ａ５ ４９およびＭＣＦ７においてロメトレキソール生長阻害からのヒポキサンチン回 復を ブロックしたことを示した。これらのさらなる研究において、すべての細胞系を ９６ウエルプレートに接種し、医薬インキュベーション時間は、コントロール培 養物が少なくとも３回の細胞倍増を確実に受けるのに十分とするために、研究中 の細胞生長速度に基づき７２〜１１４時間とした。細胞を、１０μＭのヒポキサ ンチンの存在下または非存在下で、３μＭのＮＵ３０７６を用いるか、または用 いずにＬＹ３０９８８７の異なる濃度にさらした。この露出時間の最後に、細胞 を固定し、スルホローダミンＢで染色した。ヒポキサンチンはＬＹ３０９８８７ 生長阻害からすべての細胞系を保護した。ＮＵ３０７６は、ＣＯＲ Ｌ２３とＭ ＤＡ ＭＢ２３１ではなくＡ５４９とＭＣＦ７細胞中でヒポキサンチン回復を妨 げた。すなわち、細胞はジピリダモルに対するようにＮＵ３０７６に対しても同 じ示差感受性を示したが、最も重要には、それらの結果はある種のジピリダモル 類似体の治療可能性を再び示し、そのような化合物の利用可能な範囲の拡大が望 ましいことを再び強調していることである。 理解されるように、全体として本発明は多くの異なる側面を提供し、ここで開 示されたすべての新規で進歩性のある特徴と側面を明確または暗黙に、または単 独か互いに組み合わせて包含する。さらに、本発明の範囲は説明のための実施例 により、または記載または説明のために単に用いられた用語および表現により限 定されるものと理解してはならない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年３月２５日（１９９９．３．２５） 【補正内容】 またはその薬学的に許容される塩であって、 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ジエタノールアミノ、ソルケタロおよび 式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および構造式ＩＩを 有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とする： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換 基を表わすが、但し、 Ｒ₁とＲ₃がともにジエタノールアミノである場合、Ｒ₂とＲ₄はともにベンジル アミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素である 構造ＩＩに対応しない。） もう一つの側面から、さらに本発明は膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害 するために治療に使用される医薬調製物の製造のためのここに記載のピリミドピ リミジン化合物の使用において、該輸送阻害が治療処置の要素を構成し、該化合 物が活性輸送阻害剤を提供し、かつ一般式Ｉを有するピリミドピリミジンまたは その薬学的に許容される塩および／またはその前医薬形である使用に関する。 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ジエタノールアミノ、ソルケタロおよび 式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および構造式ＩＩを 有するベンジルアミノ基から選択される： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 Ｒ₁とＲ₃がともにジエタノールアミノである場合、Ｒ₂とＲ₄はともにベンジル アミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素である 構造ＩＩに対応しない。） ソルケタロとの用語はここでは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４ −メトキシを示すために用いる。 好ましい実施態様において、Ｒ₂とＲ₄がＮ−テトラヒドロイソキノリルの場合 、Ｒ₁とＲ₃はそれぞれジエタノールアミノであり；そしてＲ₂とＲ₄がそれぞれ構 造式ＩＩのベンジルアミノ基である場合、Ｒ₁とＲ₃は２−メトキシエトキシ、プ ロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、ジエタノールアミノ、ソルケタロ、２− ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシから選択される。 最大の興味があると思われるほとんどの好ましい実施態様において、Ｒ₂とＲ₄ は事実上式ＩＩのベンジルアミノ基により提供され、好ましくはＲ₆とＲ₇の少な くとも一つはアルコキシ、特にメトキシであり、これは最も好ましくは４−位で 置換されているか、もしくは、または（二置換された誘導体においては）さらに ３−位で置換できる。Ｒ₅がアルキルである場合、それは好ましくはメチルであ る。 一般的に、すべてのアルキル基はそれ自体としてまたはアルコキシ等の他の基 における部分として、１〜６炭素原子、好ましくは１〜５炭素原子、最も通常に は１〜４炭素原子からなる低級アルキル基からなり、Ｃ₁、Ｃ₂およびＣ₃がしば しば特に興味がある。 本発明の開発において、調製されたジピリダモル類似化合物は、所与の濃度の 化合物に関してタンパク質ＡＧＰの非存在下および存在下での培養で生長するＬ １２１０細胞へのチミジン取り込みの阻害パーセントを測定することによりヌク レオシド輸送を調節または阻害する能力について調べた。 特別な興味のある本発明の化合物は、ＡＧＰの存在下にほとんど保持される顕 著なヌクレオシド輸送阻害活性を有し、既に示されたように、それにより他の細 胞毒医薬との組み合わせの使用のために、特にガン化学療法に関連させた使用の ために潜在的に非常に有用な治療剤を提供する。本化合物の化合物は通常はジピ リダモル自体よりも低いＡＧＰ結合親和性を有するだろう。 構造式ＩＩに従うベンジルアミノ基が存在する場合、本発明によるジピリダモ ル類似化合物群内で、特別な興味のある化合物は、置換基Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の 組み合わせが下記の組み合わせである化合物を包含する： Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₇ Ｈ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｍｅ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｈ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｍｅ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＦ₃ Ｈ 興味のあるこの群内の具体的な化合物例は以下の通りである。 ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（Ｎ ４−メトキシ−ベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−メトキシベンジル−ア ミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメトキシ−ベ ンジルアミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（４−メトキシベンジ ル−アミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（−４−メトキシ−ベン ジルアミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−４−メトキシ− ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ビス［(−３，４−ジメト キシ−ベンジル)−Ｎ−メチルアミノ］ピリミドピリミジン ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ（４−クロロベンジル−アミ ノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジルメチ ル−アミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ（Ｎ−メチル−ベンジル アミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ジベンジルアミノ−ピリミド ピリミジン ２，６−ジ−（２−メトキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チル−アミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジソルケタロ−４，８−ジベンジルアミノピリミド−ピリミジン ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−トリフルオロメチル− ベンジルアミノ）ピリミドピリミジン ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ビス（ジベンジルアミノ）ピ リミドピリミジン ２，６−ジプロポキシ−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピ リミドピリミジン ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ジ（４−メトキシベン ジル）アミノピリミドピリミジン ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベンジル−アミノピ リミドピリミジン ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−メチル−Ｎ−[４−メ トキシベンジル]）アミノピリミドピリミジン ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメ トキシベンジル）アミノピリミドピリミジン ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシ ベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル）アミノピリミドピリミジン この４，８−ジベンジルアミノ群の化合物において、ヌクレオシド輸送阻害活 性は、通常は一つ以上のアルコキシ置換基、好ましくはメトキシ置換基により、 および／またはベンジルアミノ基のＮ−メチル化により促進することがわかった 。また、この４，８−ジベンジルアミノ群において、Ｒ₁とＲ₃の少なくとも一つ は、通常、最も好ましい化合物中のジエタノールアミノ、２−ヒドロキシプロポ キシおよび３−ヒドロキシプロポキシから選択されよう。Ｒ₂とＲ₄がＮ−テトラ ヒドロイソキノリルである場合、好ましい実施態様において、Ｒ₁とＲ₃はともに ジエタノールアミノである。 また、本発明は上で定義される化合物（ある場合では中間体を含む）を調製す る方法ならびに哺乳類を治療するための該化合物の治療使用を包含する。 本発明の少なくともほとんどのジピリダモル類似化合物は、続いてクロロ置換 基に置き換わる選択されたアミンおよびアルコールと反応できる鍵中間体または 前駆体である２，４，６，８−テトラクロロピリミドピリミジンを経て調製する ことができる。通常、４位および８位のクロロ置換基は２位と６位のクロロ置換 基よりも求核試薬により容易に置き換えられるので、例えば、２当量のアミンを 用いたテトラクロロ化合物の最初の処理後、それに続く２当量のアルコールによ る処理は、４位と８位および２位と６位のそれぞれに配置された二つの異なる置 換基を有する化合物の生産を導くクロロ置換基の段階的置換を得るために用いる ことができる。さらなる詳細は下記の具体的な化合物の調製の多くの実施例から 明らかになるであろう。 既に示されたように、本発明化合物の治療使用は、細胞毒医薬の細胞毒効果性 を高めるために、該細胞毒医薬と組み合わせて患者に投与される活性化合物の効 果的なヌクレオシド輸送阻害量を含有する医学または獣医学調製物または薬学処 方物を作るためのそれらの使用を包含する。そのような調製物または処方物は適 当な方法で、例えば経口、非経口(皮下、筋肉内または静脈内等)、または局所的 に、投与の調剤分野でよく知られた方法のいずれにしたがって作ってもよく、調 製物または処方物のタイプおよび投与量は、通常、促進または増強すべき関連細 胞毒医薬の化学療法の詳細により決定される。 請求の範囲 １．一般式Ｉ： を有する化合物であるピリミドピリミジン化合物またはその薬学的に許容される 塩であって、 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ジエタノールアミノ、ソルケタロおよび 式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および構造式ＩＩを 有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とする： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 Ｒ₁とＲ₃がともにジエタノールアミノである場合、Ｒ₂とＲ₄はともにベンジル アミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素である 構造ＩＩに対応しない。)） ２．すべてのアルキル基は、それ自体で、またはアルコキシ等の他の基中の部分 として存在する場合、１〜５炭素原子を有する低級アルキル基である請求項１に 記載のピリミドピリミジン化合物。 ３．Ｒ₂およびＲ₄がＮ−テトラヒドロイソキノリルであり、Ｒ₁およびＲ₃がそれ ぞれジエタノールアミノである請求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 ４．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ構造式ＩＩのベンジルアミノ基であり、Ｒ₁および Ｒ₃が２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、ジエタ ノールアミノ、ソルケタロ、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロ ポキシから選択される請求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 ５．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ、Ｒ₆とＲ₇の少なくとも一つがアルコキシである式 ＩＩのベンジルアミノ基である請求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 ６．Ｒ₆が４−メトキシおよび３−メトキシ置換基から選択される請求項５に記 載のピリミドピリミジン。 ７．Ｒ₅がメチルである請求項５または６に記載のピリミドピリミジン。 ８．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ構造式ＩＩに従うベンジルアミノ基であり、ここで 置換基Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の組み合わせが下記の組み合わせから選択される、請 求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₇ Ｈ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｍｅ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｈ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｍｅ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＦ₃ Ｈ ９．下記化合物： ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（Ｎ ４−メトキシ−ベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−メトキシベンジル−ア ミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメトキシ−ベ ンジルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（４−メトキシベンジ ル−アミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（−４−メトキシ−ベン ジルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−４−メトキシ− ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ビス［(−３，４−ジメト キシ−ベンジル)−Ｎ−メチルアミノ］ピリミドピリミジン； ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ（４−クロロベンジル−アミ ノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジルメチ ル−アミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ（Ｎ−メチル−ベンジル アミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ジベンジルアミノ−ピリミド ピリミジン； ２，６−ジ−（２−メトキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チル−アミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジソルケタロ−４，８−ジベンジルアミノピリミド−ピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−トリフルオロメチル− ベンジルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ビス（ジベンジルアミノ）ピ リミドピリミジン； ２，６−ジプロポキシ−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピ リミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ジ（４−メトキシベン ジル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベンジル−アミノピ リミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−メチル−Ｎ−[４−メ トキシベンジル]）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメ トキシベンジル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシ ベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル）アミノピリミドピリミジンの一つであるピリミドピリミジン化合物。 １０．塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ− トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パ ントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ タンスルホン酸およびエタンスルホン酸からなる群から選択された酸に由来する 酸付加塩の形にあることを特徴とする、活性治療物質として使用される前記請求 項いずれかに記載のピリミドピリミジン化合物。 １１．哺乳類の治療処置の間、ヌクレオシド類またはプリン類の細胞膜輸送の活 性阻害剤として治療に使用される前記請求項いずれか一項に記載のピリミドピリ ミジン化合物。 １２．哺乳類の治療処置に使用される医学調製物の製造のための請求項１〜１０ いずれか一項に記載のピリミドピリミジン化合物の使用。 １３．治療の間に細胞膜ヌクレオシドまたはプリンの輸送を阻害する薬剤による 処置から利益を得そうな哺乳類に投与するための単位投与形で作られる請求項１ １に記載のピリミドピリミジン化合物を含有する薬学処方物または組成物。 １４．請求項１〜１１いずれか一項に記載のピリミドピリミジン化合物の効果的 な細胞膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害する量を薬学的に許容されるキャ リヤー、希釈剤または賦形剤と混合させてなる、医学用薬学処方物または組成物 。 １５．細胞毒薬剤と組み合わせて抗腫瘍処置に使用される請求項１３または１４ に記載の薬学処方物または組成物。 １６．抗腫瘍処置に使用される細胞毒薬剤の治療的に有用で効果的な量との混合 物中に請求項１１に記載のピリミドピリミジン化合物の効果的量を含有する薬学 組成物。 １７．抗腫瘍治療における細胞毒医薬と組み合わされた選択的使用のための薬学 組成物において、活性ヌクレオシド輸送阻害物質として請求項１〜１０のいずれ かに記載のピリミドピリミジン化合物を含有する組成物。 １８．抗腫瘍治療における細胞毒抗葉酸医薬と組み合わされた選択的使用のため の薬学組成物において、活性ヌクレオシド輸送阻害物質として請求項１〜１０の いずれかに記載のピリミドピリミジン化合物を薬学的に許容されるキャリヤー、 希釈剤または賦形剤と混合してなる組成物。 １９．膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害するために治療に使用される医薬 調製物の製造のためのピリミドピリミジン化合物の使用において、該輸送阻害が 治療処置の要素を構成し、該化合物が活性輸送阻害剤を提供し、かつ一般式Ｉを 有するピリミドピリミジンである使用。 （構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ジエタノールアミノ、ソルケタロおよび 式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および構造式ＩＩを 有するベンジルアミノ基から選択される： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 Ｒ₁とＲ₃がともにジエタノールアミノである場合、Ｒ₂とＲ₄はともにベンジル アミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素である 構造ＩＩに対応しない。)） ２０．ヌクレオシドまたはプリンの細胞膜輸送の阻害をするために哺乳類に対し て行われる治療処置の方法において、請求項１〜１１いずれか一項に記載の化合 物の効果的なヌクレオシドまたはプリン膜輸送阻害量を該哺乳類に投与すること からなる方法。 ２１．抗腫瘍処置の間に抗葉酸細胞毒医薬の投与と組み合わされて実行される請 求項２０に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カルバート、アラン、ヒラリー イギリス国 エヌイー21 ６ジェイアー ル、タイン アンド ウエアー、ブレイド ン、バーン ロード、ビーチ ハウス (72)発明者 カータン、ニコラ、ジェーン イギリス国 エヌイー39 １ピーケイ、タ イン アンド ウエアー、ロウランズ ギ ル、スターリング アベニュー、ベール ビュー (72)発明者 ニューウェル、ディビッド、リチャード イギリス国 エヌイー６ ４エージー、ノ ースアンバーランド、ヘクサム、ハムショ ー、ザ ダウワー ハウス (72)発明者 ゴールディング、バーナード、トーマス イギリス国 エヌイー16 ６エイチエー、 ニューキャッスル オポン タイン、バー ノプフィールド、ザ コプス ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： を有する化合物であるピリミドピリミジン化合物またはその薬学的に許容される 塩であって、 構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁はクロロであり、そしてＲ₃はジエタノールアミノであるか、または Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ハロゲン、ジエタノールアミノ、ソルケ タロおよび式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、ピペリジノ、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および 構造式ＩＩを有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とする： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 （ａ）Ｒ₁とＲ₃がともにクロロまたはジエタノールアミノである場合、Ｒ₂と Ｒ₄はともにベンジルアミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇が それぞれ水素である構造ＩＩに対応せず、そして （ｂ）Ｒ₂とＲ₄がともにピペリジノである場合、Ｒ₁とＲ₃はともにクロロ、ジ エタノールアミノ、ソルケタロまたは（２，３−ジメトキシ）プロポキシでない 。）; 該化合物が、さらに生物学的細胞系において少なくともある種の細胞タイプの 膜を経るヌクレオシド類またはプリン類の輸送を選択的に阻害する能力により特 徴付けられる、ピリミドピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２．すべてのアルキル基は、それ自体で、またはアルコキシ等の他の基中の部分 として存在する場合、１〜５炭素原子を有する低級アルキル基である請求項1に 記載のピリミドピリミジン化合物。 ３．Ｒ₂およびＲ₄がピペリジノであり、Ｒ₁およびＲ₃がそれぞれアリル、メトキ シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、３−メチルブ トキシ、２−オキソ−ｎ−プロポキシ、２，２−ジエトキシ−ｎ−プロポキシ、 （２−メトキシ−１−メチル）エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキ シプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシから選 択される請求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 ４．Ｒ₂およびＲ₄がＮ−テトラヒドロイソキノリルであり、Ｒ₁およびＲ₃がそれ ぞれジエタノールアミノおよびクロロから選択される請求項1または2に記載のピ リミドピリミジン。 ５．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ構造式ＩＩのベンジルアミノ基であり、Ｒ₁および Ｒ₃が２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、ジエタ ノールアミノ、ソルケタロ、クロロ、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロ キシプロポキシから選択される請求項1または2に記載のピリミドピリミジン。 ６．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ、Ｒ₆とＲ₇の少なくとも一つがアルコキシである式 ＩＩのベンジルアミノ基である請求項1または2に記載のピリミドピリミジン。 ７．Ｒ₆が４−メトキシおよび３−メトキシ置換基から選択される請求項６に記 載のピリミドピリミジン。 ８．Ｒ₅がメチルである請求項６または７に記載のピリミドピリミジン。 ９．Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ構造式ＩＩに従うベンジルアミノ基であり、ここで 置換基Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の組み合わせが下記の組み合わせから選択される、請 求項１または２に記載のピリミドピリミジン。 Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₇ Ｈ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｍｅ ４−ＯＭｅ Ｈ Ｈ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｍｅ ４−ＯＭｅ ３−ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＦ₃ Ｈ １０．下記化合物： ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ ４−メトキシベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−メトキシベンジルアミ ノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメトキシベン ジルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（４−メトキシベンジ ルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ（−４−メトキシベンジ ルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−４−メトキシベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミドピリミジン； ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ビス［(３，４−ジメトキシベ ンジル)アミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ビス［(−３，４−ジメト キシベンジル)−Ｎ−メチルアミノ］ピリミドピリミジン； ２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジ（４−クロロベンジルアミノ ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジルメチ ルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ（Ｎ−メチルベンジルア ミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ジベンジルアミノピリミドピ リミジン； ２，６−ジ−（２−メトキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジソルケタロ−４，８−ジベンジルアミノピリミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（４−トリフルオロメチルベ ンジルアミノ）ピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−メトキシエトキシ）−４，８−ビス（ジベンジルアミノ）ピ リミドピリミジン； ２，６−ジプロポキシ−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリ ミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ジ（４−メトキシベン ジル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ（−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４，８−ジベンジルアミノピリ ミドピリミジン； ２，６−ビス−ジエタノールアミノ−４，８−ジ−（Ｎ−メチル−Ｎ−[４−メ トキシベンジル]）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−４，８−ビス−（３，４−ジメ トキシベンジル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジ−（Ｎ−［４−メトキシ ベンジル］−Ｎ−メチル）アミノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル）アミノピリミドピリミジン； （２−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； （３−ヒドロキシプロピル）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； （２−メトキシエトキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； （２−ヒドロキシエトキシ）−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ビス［２，２−ジエトキシ］−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノ ピリミドピリミジン； ２，６−ジ［２−オキソ］−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピ リミジン； ２，６−ジメトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ジエトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−３−メチルブトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； （２−メトキシ−１−メチル）エトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミ ジン； ２，６−ジアリル−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−ｎ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−イソ−プロポキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジン； ２，６−ジ−イソ−ブトキシ−４，８−ジピペリジノピリミドピリミジンの一つ であるピリミドピリミジン化合物。 １１．塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ− トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パ ントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ タンスルホン酸およびエタンスルホン酸からなる群から選択された酸に由来する 酸付加塩の形にあることを特徴とする、活性治療物質として使用される前記請求 項いずれかに記載のピリミドピリミジン化合物。 １２．哺乳類の治療処置の間、ヌクレオシド類またはプリン類の細胞膜輸送の活 性阻害剤として治療に使用される前記請求項いずれか一項に記載のピリミドピリ ミジン化合物。 １３．哺乳類の治療処置に使用される医学調製物の製造のための請求項１〜１１ いずれか一項に記載のピリミドピリミジン化合物の使用。 １４．治療の間に細胞膜ヌクレオシドまたはプリンの輸送を阻害する薬剤による 処置から利益を得そうな哺乳類に投与するための単位投与形で作られる請求項１ ２に記載のピリミドピリミジン化合物を含有する薬学処方物または組成物。 １５．請求項１〜１２いずれか一項に記載のピリミドピリミジン化合物の効果的 な細胞膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害する量を薬学的に許容されるキャ リヤー、希釈剤または賦形剤と混合させてなる、医学用薬学処方物または組成物 。 １６．細胞毒薬剤と組み合わせて抗腫瘍処置に使用される請求項１４または１５ に記載の薬学処方物または組成物。 １７．抗腫瘍処置に使用される細胞毒薬剤の治療的に有用で効果的な量との混合 物中に請求項１２に記載のピリミドピリミジン化合物の効果的量を含有する薬学 組成物。 １８．抗腫瘍治療における細胞毒医薬と組み合わされた選択的使用のための薬学 組成物において、活性ヌクレオシド輸送阻害物質として請求項１〜１１のいずれ かに記載のピリミドピリミジン化合物を含有する組成物。 １９．抗腫瘍治療における細胞毒抗葉酸医薬と組み合わされた選択的使用のため の薬学組成物において、活性ヌクレオシド輸送阻害物質として請求項１〜１１の いずれかに記載のピリミドピリミジン化合物を薬学的に許容されるキャリヤー、 希釈剤または賦形剤と混合してなる組成物。 ２０．膜ヌクレオシドまたはプリン輸送を阻害するために治療に使用される医薬 調製物の製造のためのピリミドピリミジン化合物の使用において、該輸送阻害が 治療処置の要素を構成し、該化合物が活性輸送阻害剤を提供し、かつ一般式Ｉを 有するピリミドピリミジンである使用。（構造式Ｉにおいて、 Ｒ₁はクロロであり、そしてＲ₃はジエタノールアミノであるか、または Ｒ₁およびＲ₃は同一であり、アリル、ハロゲン、ジエタノールアミノ、ソルケ タロおよび式−Ｏ−Ｒｚまたは−ＮＨＲｚを有する基から選択され、 Ｒｚはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ジアルコキシア ルキルおよび２−オキソ−アルキルから選択され、ここで該アルキルまたは各ア ルキルおよび／またはアルコキシ部分は６個未満の炭素原子を有し、そして Ｒ₂とＲ₄は同一であり、ピペリジノ、Ｎ−テトラヒドロイソキノリル、および 構造式ＩＩを有するベンジルアミノ基から選択されることを特徴とする： （式中、 Ｒ₅はＨであるか、または任意に置換されたアルキルまたはベンジル基であり 、そして Ｒ₆およびＲ₇はＨを表わすか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボ キシル酸エステル、アミノまたは置換されたアミノＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙ はそれぞれ水素またはアルキルを表わす。）から選択された芳香環上の任意の置 換基を表わすが、但し、 （ａ）Ｒ₁とＲ₃がともにクロロまたはジエタノールアミノである場合、Ｒ₂と Ｒ₄はともにベンジルアミノではなく、すなわちＲ₂とＲ₄はＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇が それぞれ水素である構造ＩＩに対応せず、そして （ｂ）Ｒ₂とＲ₄がともにピペリジノである場合、Ｒ₁とＲ₃はともにクロロ、ジ エタノールアミノ、ソルケタロまたは（２，３−ジメトキシ）プロポキシでない 。)） ２１．ヌクレオシドまたはプリンの細胞膜輸送の阻害が有利であるように思われ る哺乳類に対して行われる治療処置の方法において、請求項１〜１２いずれか一 項に記載の化合物の効果的なヌクレオシドまたはプリン膜輸送阻害量を該哺乳類 に投与することからなる方法。 ２２．抗腫瘍処置の間に抗葉酸細胞毒医薬の投与と組み合わされて実行される請 求項２０に記載の方法。