JP2001515855A - 薬剤コーティング組成物と使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマー膜を形成するためのポリマーと、該ポリマーと適合しうる、少なくとも１種類の製薬的に受容される界面活性剤と、該ポリマーと該界面活性剤との両方に対する単一溶媒とを含む組成物。該組成物は薬剤投与形に特に適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は新規で、有用な薬剤コーティング組成物に関する。さらに詳しくは、
本発明は少なくとも１種類のポリマーと少なくとも１種類の界面活性剤とを含む
製薬的に受容される組成物であって、単一の溶媒によって投与形に塗布可能であ
る前記組成物に関する。本発明はさらに組成物と溶媒とによる投与形の塗布方法
にも関する。発明の背景 １９７０年に刊行された、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 、第１４版、１６８１頁には、丸薬被覆が１０世紀を充分に
超える期間にわたって製薬的方法であったことが報告されている。例えば、Ｒｈ
ａｚｅｓ（８５０〜９３２Ａ．Ｄ．）は９世紀に丸薬を被覆するために植物粘液
(mucilage)、海藻物質を用いており、Ａｖｉｃｅｎｎａ（９８０〜１０３７Ａ．
Ｄ．）は銀及び金被膜を医薬に導入したと信じられている。ピーン・コーティン
グと呼ばれる、微粉状タルクによる丸薬被覆は今までに普及している。丸薬のゼ
ラチン被覆はＧａｒｏｔによって１８３８年に医薬に導入された。合衆国におけ
る最初の糖衣丸薬は約１８４２年にフランスから輸入された。１８５６年にフィ
ラデルフィアの薬剤師であるＷａｎｅｒによって、合衆国での最初の糖衣丸薬が
製造された。約１８８４年に、Ｕｎｎａは腸溶性丸薬を紹介した。

【０００２】 浸透投与形として製造された、特有の製薬的に受容される錠剤は、米国特許第
３，８４５，７７０号と第３，９１６，８９９号における発明者Ｔｈｅｅｕｗｅ
ｓとＨｉｇｕｃｈｉによる浸透投与形の発明によって、医薬及び製薬の分野に入
った。これらの特許に開示された浸透投与形は、治療薬を含有するコンパートメ
ントを囲む半透膜を含む。この膜は外部流体の通過に対しては透過性であるが、
薬物の通過に対しては不透性である。浸透投与形から治療剤を投与するために膜
を通る少なくとも１つの出口が存在する。

【０００３】 特許権者ＣｏｒｔｅｓｅとＴｈｅｅｕｗｅｓによる米国特許第４，３２７，７
２５号において、浸透投与形における先駆的進歩が薬物投与分野に利用可能にな
った。これらの発明者によって提供された発明は、その溶解性のために制御され
た速度で一定期間にわたって治療量で投与されることが困難である治療剤を投与
するための浸透投与形に関する。米国特許第４，３２７，７２５号の投与形は治
療剤と膨張剤とを囲む半透壁を含む。作動中に、膨張剤は吸収された流体の存在
下で膨張して、治療剤を出口通路を通して投与形から押し出す。

【０００４】 上記投与形は健康及び疾患の管理に有用であるが、それらの製造には重大な欠
点が付随する。即ち、先行技術は被膜形成膜と流動促進剤とを溶解するために、
１種類の溶媒が膜と流動促進剤との両方を溶解しないので、２種類以上の溶媒を
用いている。このために先行技術によって用いられた典型的な溶媒系は、しばし
ばある程度の未知の不適合性を有する２種類以上の有機溶媒を含む。さらに、先
行技術溶媒は高−流動膜(high-flux membrane)を生じ、これは、脆さを伴った膜
の弱化をもたらす機械的欠陥を示していた。さらにまた、多重溶媒の使用は、投
与形の選択された領域の確認を不可能にする、曇り又は不透明性を膜に生じる可
能性がある。さらに、多重有機溶剤の使用は、これらの溶剤が環境汚染を回避す
るために、取り付けと操作とに費用がかかる複雑な回収系を必要とするので、環
境問題を提示する。

【０００５】 投与形を被覆するために単一溶媒を含み、費用のかかる有機溶剤を実質的に含
まないコーティングが提供されるならば、このようなコーティングとその付随溶
媒とが直接有効な価値を有し、同時に、薬物被膜及び薬物被覆分野における進歩
を表すことは、薬剤投与分野に熟練した人々によって理解されるであろう。同様
に、先行技術に知られた欠点を克服する投与形のために被膜と被覆方法とが利用
可能になるならば、それらが医薬及び製薬の分野において実際的な用途を有する
ことは、被膜及び被覆方法の分野に熟達した人々によって理解されるであろう。 発明の目的 したがって、上記説明を考慮して、投与形のための新規で有用なコーティング
組成物であって、先行技術に関連した欠点を克服する前記コーティング組成物を
提供することが、本発明の直接の目的である。

【０００６】 本発明の他の目的は、製薬的に受容される成分を含み、投与形の製造のために
無害かつ有用である、新規なコーティング組成物を提供することである。

【０００７】 本発明の他の目的は、投与形の製造のために有用である、無毒なコーティング
組成物を提供することである。

【０００８】 本発明の他の目的は、膜と界面活性剤とを含むコーティング組成物であって、
投与形に困難なく塗布することができ、比較的低い費用で施用することができる
前記組成物を提供することである。

【０００９】 本発明の他の目的は、膜及び界面活性剤と、膜及び界面活性剤用の共通の溶媒
とを含む組成物を提供することである。

【００１０】 本発明の他の目的は、配合の簡単さと、製造の容易さと、二元又は三元溶媒系
を回避するコーティング溶液を形成するために用いることができる単一溶媒系と
を特徴とするコーティング組成物を提供することである。

【００１１】 本発明の他の目的、特徴及び利益は、添付図面及び特許請求の範囲と共に下記
詳細な明細書を考慮するならば、薬物投与分野に熟達した人々にさらに明らかに
なるであろう。

【００１２】 正確な縮尺で描かれていないが、本発明の種々な実施態様を説明するために示
した図面と、明細書において、関連する図面における同様な部品は同様な数字に
よって同定される。明細書、図面の説明並びにその実施態様に早く現れた用語は
、この開示の他の箇所でさらに説明される。発明の詳細な説明 本発明の実施によると、薬物を包含する治療剤を、ポリマーと界面活性剤とを
含む組成物によって被覆する。治療剤を被覆するプロセスにおいてポリマーは治
療剤を囲む膜に転化して、投与形を生じる。ポリマーは無毒性であり、ヒトを含
めた動物宿主と治療的に受容される薬物とに不利な影響を与えない。膜を形成す
るために有用なポリマーはセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロ
ースエステル−エーテルから成る群から選択される要素を含む。特定のポリマー
の代表例は、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリ
アシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート及びセルロースト
リアセテート並びにエチルセルロースから成る群から選択された要素を含む。最
終的な乾燥塗膜中のコーティング組成物に基く重量でのポリマー量は４０重量％
〜９９．５重量％である。

【００１３】 ポリマーを含むコーティング組成物には、１種類以上の製薬的に受容される界
面活性剤も含まれる。本発明のために一般的な界面活性剤は、疎水性基と親水性
基の両方を含むので、両親媒性である。水性溶媒及び非水性溶媒中で溶解性を示
す界面活性剤の代表例は、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノパルミテートを包含するポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル；９５０の分子量と３〜８５モルのエチレンオキシドとを有するポリオキシプ
ロピレングリコールと、１２００の分子量と７〜４０モルのエチレングリコール
とを有するポリオキシプロピレングリコールと、１７５０の分子量と５〜１６０
モルのエチレンオキシドとを有するポリオキシプロピレングリコールと、２０５
０の分子量と１０〜１１０モルのエチレンオキシドとを有するポリオキシプロピ
レングリコールと、２２５０の分子量と５〜２００モルのエチレンオキシドとを
有するポリオキシプロピレングリコールと、２７５０の分子量と１５〜２５０モ
ルのエチレンオキシドとを有するポリオキシプロピレングリコールと、３２５０
の分子量と８〜３００モルのエチレングリコールとを有するポリオキシプロピレ
ングリコールとを包含するポリオキシプロピレングリコールである。被膜用組成
物中の界面活性剤の量は０．５重量％〜６０重量％である。

【００１４】 本発明のための他の製薬的に受容される界面活性剤はエチレンオキシド−プロ
ピレンオキシドのトリブロックコポリマー、エチレンオキシドを包含し、これら
は２２００の平均分子量と３〜２０モルのエチレンオキシドとを有するポリマー
、８６００の分子量と５０〜１１０モルのエチレンオキシドとを有するポリマー
、７８００の分子量と４５〜８０モルのエチレンオキシドとを有するポリマー、
１５，０００の分子量と１１０〜１７０モルのエチレンオキシドとを有するポリ
マー、及び１２，２００の分子量と７０〜１３０モルのエチレンオキシドとを有
するポリマーを包含する。

【００１５】 本発明への使用に適した他の製薬的に受容される界面活性剤はモノグリセリド
、ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、酸のポリオキシエチ
レンエステル、ポリオキシエチレンアルコール、ポリオキシエチレングリセリド
エステル、１０〜４０モルのエチレンオキシドを有するポリオキシエチレン−オ
キシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルアミン、例えば
Ｎ−セチル−エチルモルホリンエトスルフェート、Ｎ−大豆−ｎ−エチルモルホ
リンエトスルフェート、アルキルアリールスルホネート、ポリオキシエチレンエ
ーテル、ポリオキシエチレングリセリドアルキルアリールスルホネートブレンド
、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル−アルキルアリールスルホネー
トブレンド、非イオン−アニオンブレンド、及びポリオキシエチレンソルビトー
ルオレエート−ポリオキシエチレンアミンブレンドを包含する。

【００１６】 コーティング組成物を形成するための組成物は７，５００〜１５０，０００の
重量平均分子量のヒドロキシプロピルセルロースの界面活性剤ポリマー０〜３０
重量％と、１，２００〜２２５，０００の粘度平均分子量のポリビニルピロリド
ン０重量％〜３０重量％とを含む。投与形を同定するために、着色剤、カラーラ
ント(colorant)又は不透明剤を組成物に加えることができる。着色剤は、ＥＤ＆
Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＥＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏ
ｗ Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ
．１、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、並び
に黒色、黄色及び赤色酸化鉄を包含する酸化鉄によって代表されるような、製薬
的に受容されるものであるべきである。不透明剤は例えば微粉状二酸化チタンの
ような、製薬的に受容されるものであるべきである。組成物中の着色剤又は不透
明剤の量は０重量％〜３．５重量％である。

【００１７】 任意に、例えば粘着防止剤のような、他の機能性賦形剤をコーティング組成物
中に配合して、被膜の性質と加工の容易さを改良することができる。粘着防止剤
は溶解した形又は分散した形でコーティング単一溶媒組成物中に配合することが
できる。粘着防止剤はコーティング組成物の薬物重量に基いて０〜５重量％にお
いて配合される。これらの作用剤は例えばグリセロールモノステアレートのよう
なグリセロール脂肪酸エステル、飽和Ｃ₁₂−Ｃ₁₈脂肪酸グリセリドの脂肪、例え
ばやし油、パーム核油、ババスーヤシ油のような中鎖脂肪酸エステル、微粉状二
酸化ケイ素、シリカアルミネート、タルク、沈降シリカ、ヒュームドシリカ、例
えばステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸金属塩、例えばステアリン酸のよ
うな飽和Ｃ₁₂−Ｃ₁₈脂肪酸、及び例えばステアリルアルコールのような飽和Ｃ₁₂ −Ｃ₁₈アルコールを包含する。

【００１８】 投与形は、制御放出性を有する浸透投与形として製造されるときに、投与形の
膜中に少なくとも１つの出口を含む。本明細書で用いるような位相制御放出(pha
se controlled-release)は、薬物放出パターンの期間とプロフィルとの両方に制
御が及ぼされることを意味する。本発明のために用いるような、通路なる表現は
開口部、オリフィス、穴、孔、薬物がそれを通して汲み出される、拡散する、移
行若しくは移動することができる孔質要素、中空繊維、キャピラリー管、孔質オ
ーバーレイ、孔質インサート、微孔質膜及び孔質組成物を包含する。この表現は
また、流体使用環境で腐食する又は膜から浸出して、投与形に少なくとも１つの
通路を生じる化合物をも包含する。少なくとも１つの通路又は複数個の通路を形
成するために適した代表的な化合物は、壁における腐食性ポリ（グリコール酸）
又はポリ（乳酸）要素；ゼラチン状フィラメント；水−除去可能なポリ（ビニル
アルコール）；例えば流体除去可能な孔形成多糖類、酸、塩又は酸化物のような
浸出性化合物を包含する。例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、フル
クトース等のような化合物を膜から浸出させて、制御放出サイズに合わせた孔−
通路を生じることによって、１個又は複数個の通路を形成することができる。こ
の通路は、投与形からの薬物の制御され−計量された放出を助成するために、円
形、三角形、方形、楕円形等のような任意の形状を有することができる。投与形
の１つ以上の表面に間隔を置いて離れた関係で１個以上の通路を有する投与形を
構成することができる。通路と通路を形成する装置とはＴｈｅｅｕｗｅｓとＨｉ
ｇｕｃｈｉによる米国特許第３，８４５，７７０号と第３，９１６，８９９号に
；Ｓａｕｎｄｅｒｓ等による米国特許第４，０６３，０６４号に；及びＴｈｅｅ
ｕｗｅｓ等による第４，０８８，８６４号に開示されている。制御放出速度の放
出孔を生じる水性浸出によって形成された放出孔としてある大きさに作られ、成
形され、適合された、制御放出サイズを含む通路は、ＡｙｅｒとＴｈｅｅｕｗｅ
ｓによる米国特許第４，２００，０９８号と、ＡｙｅｒとＴｈｅｅｕｗｅｓによ
る米国特許第４，２８５，９８７号とに開示されている。

【００１９】 膜は１プロセスで製造され、施用され、このようなプロセスはエア・サスペン
ジョン・プロセスを含む。 この方法は単層又は二層コアを含む加圧成形薬物コ アを空気と壁形成組成物との流れの中で、壁がコアに塗布されるまで、懸濁させ
、タンブリングさせることにある。このエア・サスペンジョン方法は壁を独立的
に形成するために適切である。エア・サスペンジョン方法は米国特許第２，７９
９，２４１号；Ｊ．Ａ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，４８巻、４５１〜４５４頁
（１９５９）；及び同誌、４９巻、８２〜８４頁（１９６０）に述べられている
。

【００２０】 投与形をエア・サスペンジョン被膜で、又は例えばパン−コーティング系のよ
うな他の膜形成方法によって被覆することができ、パン−コーティング系では回
転パン(rotary pan)内でタンブリングを伴いながら、薬物−コアコンパートメン
ト上に組成物を連続的に噴霧することによって膜形成組成物を付着させる。最後
に、膜被覆コンパートメントを３０℃〜５０℃の強制通風炉中で１週間まで乾燥
させて、溶媒を含まない投与形１０を得る。一般に、これらの方法によって形成
された膜は１〜３０ｍｉｌ（０．２５４〜０．７６２ｍｍ）を有し、現在好まし
い厚さは４〜１０ｍｉｌ（０．１０１〜０．２５４ｍｍ）である。

【００２１】 本発明の投与形は標準的な製造方法によって製造される。例えば、１つの製造
方法では、薬物と、出口手段に面する単層又は二層コアを含むコア形成成分とを
ブレンドして、固体層又は固体二層に加圧成形する。薬物と他の成分とを乾式ブ
レンド又は溶媒とブレンドし、混合して、例えばボールミリング、カレンダーリ
ング、撹拌、ロールミリング又はチャーニング(churning)のような慣用的な方法
によって形成される固体又は半固体にして、次に予め選択された形状に加圧成形
する。層は、該層が投与形中で占めるべき領域の内径に相当するサイズを有し、
二層中では層はさらに第２層と定められた配置(contracting arrangement)を形 成するために第２層に対応するサイズをも有する。次に、二層コアでは、プッシ
ュ層は薬物層と接触するように配置される。プッシュ層は薬物層を形成するため
の方法を用いて製造される。薬物層とプッシュ層との積層は慣用的な加圧−積層
方法によって作製することができる。最後に、単層又は二層コンパートメント、
単層又は複数個の層を膜によって囲む。通路は薬物層に接するように膜を通して
レーザー、浸出又は機械的に掘削される。投与形は、通路を形成するように予め
選択された表面に、レーザー装置によって自動的に光学的に配向されて、通路を
形成する。

【００２２】 他の製造法では、投与形を湿式造粒法によって形成する。湿式造粒法では、例
えば、薬物成形層を構成する薬物と成分とを例えば酢酸エチル−水９８：２ｖ：
ｖ（体積：体積）のような溶媒を造粒液(granulation fluid)として用いてブレ ンドする。例えば変性アルコール１００％のような、他の造粒液をこの目的に用
いることができる。薬物層形成成分を個別に２０メッシュスクリーンに通してか
ら、ミキサー中で完全にブレンドする。次に、薬物層を構成する他の成分を、例
えば上記補助溶媒のような、造粒液の一部に溶解する。次に、後者の製造された
湿ったブレンドをブレンダー中で薬物ブレンドに、絶えず混合しながら、徐々に
加える。湿ったブレンドが形成されるまで造粒液を加えて、次に湿った塊状物を
２０メッシュスクリーンに通してオブーントレイ上に押し入れる。ブレンドを３
０℃〜５０℃において１８〜２４時間乾燥させる。乾燥した顆粒を次に２０メッ
シュスクリーンによってサイズで分類する。次に、滑沢剤を例えば８０メッシュ
スクリーンに通して、乾燥分類済み顆粒ブレンドに加える。顆粒をブレンダーに
入れ、１〜１５分間ブレンドする。同じ湿式造粒法によってプッシュ層を製造す
る。組成物をレイヤープレス(layer press)中で個々の層に加圧成形する。

【００２３】 コンパートメント形成組成物層を形成するために用いることができる他の製造
方法は、流動床グラニュレーター中で個別に各層の粉状成分をブレンドすること
を含む。粉状成分をグラニュレーター中で乾式ブレンドした後に、例えば水中ポ
リ（ビニルピロリドン）又は変性アルコールのような造粒液を粉末上に噴霧する
。任意に、成分を造粒液中に溶解する又は懸濁させることができる。被覆された
粉末を次にグラニュレーター中で乾燥させる。このプロセスは造粒液を加えなが
らグラニュレーター中に存在する総ての成分を造粒する。顆粒が乾燥した後に、
例えば、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をグラニュ
レーター中に加える。次に、別々の各層の顆粒を上述した方法で加圧成形する。

【００２４】 薬物と組成物形成成分とを混合し、組成物を投与形のコンパートメントの内側
サイズに相当するサイズを有する層に加圧成形することによって、本発明の投与
形を製造することができる。他の製造方法では、薬物と、他の薬物組成物形成成
分と、溶媒とを混合して、例えばボールミリング、振とう、カレンダーリング、
タンブリング、撹拌又はロールミリングのような慣用的な方法によって形成され
る固体又は半固体にして、次に予め選択された層形成形状に加圧成形する。次に
、オスモポリマー(osmopolymer)と任意のオスマゲント(osmagent)とを含む組成 物層を薬物層と接触させる。薬物を含む第１層と、オスモポリマーと任意のオス
マゲント組成物を含む第２層との積層は慣用的な積層プレス方法を用いて達成す
ることができる。壁は加圧成形済み二層形態に総ての形成材料を成形、刷け塗り
(brushing)、噴霧又は浸漬によって塗布することができる。壁を塗布するために
用いることができる他の好ましい方法は、エア・サスペンジョン塗布方法である
。この方法は、２つの接触層を、壁形成組成物がこれらの層を囲むまで、空気流
中に懸濁させて、タンブリングすることにある。エア・サスペンジョン方法は米
国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，４８巻
、４５１〜４５４頁（１９７９）；及び同誌、４９巻、８２〜８４頁（１９６０
）に述べられている。他の標準的製造方法は、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｌａｓｔｉｃｓ
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、第１４版、１６２６〜１６７８頁（１９７０）、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．に述べられて
いる。

【００２５】 壁、単層コア及び二層コアの製造に適した代表的な溶媒は、最終的に壁にラミ
ネートされる、不活性な無機及び有機溶媒を包含する。溶媒は広範囲に水性溶媒
、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒
、脂環式、芳香族及び複素環式溶媒から成る群から選択された単独溶媒要素をを
包含する。典型的な溶媒はアセトン、ジアセトン、アルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロ
ピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチ
レン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプ
ロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロ
ヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン
及びジグリムを包含する。

【００２６】 本発明のために用いる限り、治療有効剤なる表現は薬物又は、治療有効薬物と
他の組成物形成成分とを含む組成物を包含し、薬物なる用語は、ヒトを含めた動
物において局所効果又は全身効果を生じる生理的又は薬理学的に活性な、如何な
る物質をも意味する。生理的及び薬理学的なる用語は、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ 、 ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓに
よって刊行、１９６６、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ．に定義されている。薬物は
抗痙攣薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗微生物薬、抗マ
ラリヤ薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、心血管系薬、避妊薬、抑制薬と刺激薬と
を含めた中枢神経系作用薬(actant)、利尿薬、電解質、ホルモン、低血糖薬(hyp
oglycemic)、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、催眠薬、目薬、精神賦活薬、腫瘍薬、鎮
静薬、交感神経興奮薬及びトランキライザーから成る群から選択された要素を含
む。これらの薬物はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ著、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．発行から知られる。

【００２７】 薬物は例えば非荷電分子、分子錯体、薬理学的に受容される塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、
ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩及びサリチル酸塩の
ような、種々な製薬的に受容される形であることができる。酸性薬物のためには
、金属塩、アミン有機カチオン塩、例えば第４級アンモニウムを用いることがで
きる。例えばエステル、エーテル及びアミドのような、薬物の誘導体を用いるこ
とができる。さらに、水に不溶性である薬物は溶質として、投与形からの薬物放
出を容易にするその水溶性誘導体である形で用いられることができ、酵素によっ
て、身体ｐＨによる加水分解によって、又は他の代謝プロセスによって本来の生
物学的活性形に転化される。

【００２８】 本発明によって投与可能である薬物の代表例は、シムバスタチン、スマトリプ
タン、ドキサゾシン、アムロジピン、アジトロマイシン、リシノプリル、フィナ
ステリド、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、シルデナフィル、ドフ
ェチリド、ドネペジル、アトルバスタチン、トロバフロキサシン、エプロサルタ
ン、ロサルタン、タソサルタン、エナラプリル、セルチンドール、クェチアピン
、ネルフィナビン、リトナビル、インジナビル、デキシレンフルラミン、及びシ
チコレンから成る群から選択される要素を包含する。本発明によって提供される
投与形中の薬物量は１００μｇ〜１０００ｍｇである。発明の詳細な説明と実施例 下記実施例は本発明の単なる例示であり、これらを如何なる意味でも本発明の
範囲を限定するものと見なすべきではない、本発明の開示、図面及び特許請求の
範囲を考慮するならば、これらの実施例及びそれらの他の同等物は薬物投与分野
に熟練した人々により明確になると思われる。実施例１ ペントキシフィリンの投与量を含む、一連の浸透治療組成物を、４８．０〜４
９．５重量％のエトキシル含量と２２０，０００分子量とを有するエチルセルロ
ース５５重量％と、６０，０００分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース
２０重量％と、１，３００分子量を有するポリビニルピロリドン２０重量％と、
４０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアレートとを含む
膜形成組成物によって被覆した。壁形成成分を撹拌しながら１００％無水エタノ
ール中に溶解した。次に、新たに調製されたコーティング溶液を室温、２０℃に
おいて７２時間溶媒和させた。溶媒和した溶液をニ等分した。１つの部分は、溶
液を撹拌せずに、治療組成物上に吹き付け塗布し、他の部分は絶えず撹拌しなが
ら、治療組成物に塗布した。得られた投与形の性能曲線は図１に示すように等し
かった。図面の図１は２種類の塗布条件で吹き付け塗布された投与形の放出速度
対膜重量の逆数を示す。クリア方形は撹拌せずに形成された膜を示し、ダーク方
形は膜形成組成物を吹き付けながら形成された膜を示す。投与形コアは二層錠剤
治療組成物を含有した。１つの層の薬物層は、８４５ｍｇの重量であり、７１重
量％のペントキシフィリンと、２４．６７重量％のポリエチレンオキシド(２０ ０，０００分子量）と、４重量％のポリビニルピロリドン（４０，０００分子量
）と、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０．０８重量％のブチル
化ヒドロキシトルエンから成るものであった。この投与形は治療組成物を投与形
から押し出すためのプッシュ層組成物を含有した。プッシュ層組成物は２００ｍ
ｇの重量であり、９７．７０重量％のポリエチレンオキシド（５，０００，００
０分子量）と、１重量％のポリビニルピロリドン（４０，０００分子量）と、１
重量％の酸化第２鉄と、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０．０
５重量％のブチル化ヒドロキシトルエンから成る。この膜は２つの円形の２５ｍ
ｉｌ（０．６３５ｍｍ）直径出口を含む。実施例２ 実施例２の投与形を凌駕する実施例１の投与形の予想外の改良を例示するため
に、一連の治療組成物を調製して、投与形に製造した。実施例２では、ペントキ
シフィリンを含む治療組成物を５５重量％のエチルセルロース（２２０，０００
分子量）と、２２．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（６０，０００分
子量）と、２２．５重量％のポリエチレングリコール（８，０００分子量）とを
含む膜形成組成物によって被覆した。膜に３，４７７ｍｌの無水エタノールと４
７ｍｌの水とから成る二元溶媒系を塗布した。膜コーティング溶液はエチルセル
ロースとヒドロキシプロピルセルロースとをエタノール中に溶解し、ポリエチレ
ングリコールを水中に溶解して、次に両溶液をブレンドして、最終コーティング
溶液を形成することによって、調製した。ポリエチレングリコールは水とエタノ
ール二元混合物とに溶解性であるが、エタノールのみには不溶性である。最終コ
ーティング溶液は９８．３％のエタノールと１．７％の水とを含有した。次のコ
ーティング組成物は９５％エタノールと５％の水とを含有した。２つの被覆ラン
は異なる被膜重量を有する投与形を生じた。２種類のコーティングに対する個々
の膜投与形の測定した性能の結果は、５％水分を有するコーティング溶液によっ
て形成された膜が図面の図２によって示されるように、１．７％水分によって塗
布された、同様な重量の膜よりも薬物の非常に迅速な放出速度を生じたことを明
らかにした。これらの２性能曲線の広い相違は、二元溶媒の比率の小さい変化が
膜の浸透性の有意差を生じうることを実証した。この二元系に関して、バッチ毎
に及び１つのバッチ内でも塗布プロセス中に溶媒の比率を一定に維持することは
困難であるので、二元系は再現可能な膜を製造することを非常に困難にする。

【００２９】 添付図面の図２は、膜中にエチルセルロースを含む一連の投与形に関する放出
速度対膜重量の逆数を示す。クリア円形は９５％エタノールと５％水とを含む二
元溶媒を示し、クリア方形は９８．３％エタノールと１．７％水とを含む二元溶
媒を示す。実施例２の投与形は、８４５ｍｇの重量であり、７１重量％のペント
キシフィリンと、２４．６７重量％のポリエチレンオキシド(２００，０００分 子量）と、４重量％のポリビニルピロリドン（４０，０００分子量）と、０．２
５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシ
トルエンから成る治療組成物を含む。この投与形は治療組成物と共に層状配置で
プッシュ組成物を含む。プッシュ組成物は２００ｍｇの重量であり、９７．７０
重量％のポリエチレンオキシド（５，０００，０００分子量）と、１重量％のポ
リビニルピロリドン（４０，０００分子量）と、１重量％の酸化第２鉄と、０．
２５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０．０５重量％のブチル化ヒドロキ
シトルエンを含む。この投与形は２つの２５ｍｉｌ（０．６３５ｍｍ）出口通路
を膜中に含み、これらの出口は治療組成物を投与形の外部に連結させた。実施例３ この実施例では実施例１の方法に従う。この実施例では、治療組成物に、３９
．８％のアセチル含量を含み、４０，０００分子量を有するセルロースアセテー
ト７９重量％と、８，４００分子量と１６０モルのエチレンオキシドとを有する
ポリオキシプロピレングリコール（３０重量％）を含む界面活性剤２０重量％と
から成る膜組成物を塗布する。コーティング溶液はセルロースアセテートとポリ
オキシプロピレングリコールとを単一溶媒に撹拌しながらかつ３０℃にやや加熱
しながら溶解することによって調製した。この膜に１００％アセトンから成る単
一溶媒から吹き付け、このコーティング組成物から形成された膜は平滑であり、
亀裂も尖った部分(cusp)も含まなかった。これらの投与形の均一な形状は膜コー
ティングの性能を示す添付図面の図３に見られる。図面の図３は、３１９ｍｇの
重量を有し、３５％のタクリン塩酸塩と、５７重量％のマンニトールと、３重量
％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（９，２００分子量）と、１重量％の
ポリビニルピロリドン（４０，０００分子量）と、３重量％の架橋ポリビニルピ
ロリドン、１重量％のステアリン酸マグネシウムとから成り、膜によって囲まれ
る薬剤組成物の結果を示す。この投与形は、投与形から薬物を放出するための２
個の１０ｍｌ（０．２５４ｍｍ）出口通路を含む。図面の図３において、クリア
円形、三角形及び方形はこれらのロットの放出パターンを示し、各記号タイプは
３ロットの各々を表示する。この図は、データが一緒に集合しており、良好な再
現性を意味すること示す。膜は、顕微鏡検査において断面で観察したときに、平
滑であり、亀裂、積層、筋又は尖った部分のいずれも含まない。実施例４ タクリン塩酸塩を含む治療組成物を、３９．８％のアセチル含量を含み、２２
０，０００分子量を有するセルロースアセテート７５重量％と、４０，０００分
子量を有するポリビニルピロリドン２３重量％と、トリエチルシトレート２重量
％とを含む膜形成組成物によって被覆した。膜形成成分を８０／２０(重量／重 量）アセトン／メタノールを含む二元溶媒中に溶解した。治療組成物を膜によっ
て被覆し、性能を図面の図４に示す。 添付図面の図４において、膜によって被
覆された薬物組成物は、３２１．３ｍｇの重量を有し、３４重量％のタクリン塩
酸塩と、６０重量％のマンニトールと、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（９，２００分子量）と、１重量％のポリビニルピロリドン（４０，０
００分子量）と、１重量％の架橋ポリビニルピロリドンと、１重量％のステアリ
ン酸マグネシウムとから成るものであった。この投与形は２個の１０ｍＩｌ（０
．２５４ｍｍ）出口オリフィスを含む。図面の図４において、クリア円形、三角
形、方形及びダイヤ形は、４ロットの各々における１０投与形を用いて分析した
、異なる投与形の放出速度を示す。各記号タイプは１ロットを表示する。図４は
、二元溶媒を用いて製造した投与形が、再現性が不良であるので、許容されない
性能を示したことを実証する。顕微鏡検査における膜の形状は均質から非常に不
均質までの範囲であることを立証する。不均質構造は層状であることを特徴とし
、膜構造内に筋、亀裂及び尖った部分を含む。実施例５ この実施例では、１０種類の界面活性剤流動促進剤(flux enhancer)を７０／ ３０セルロースアセテート／促進剤ブレンドを１００％アセトンから塗布するこ
とによって評価した。界面活性剤促進剤の透過値(permeability)を表１に要約す
る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８化合物が最高の透過値を生じた。これはまた、顕
微鏡検査で断面を調べたときに最も均質な形状を生じた。

【００３０】 膜のサンプルを被覆コアから浸漬して、引張り性質に関して試験した。小型の
ドッグボーン形状鋼ルールダイ(rule die)を用いて、試験のためにサンプルを打
ち抜いた。ドッグボーン形状サンプルを引張り試験機で引っ張った。７０／３０
セルロースアセテート／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８膜の弾性率、破断点伸び及び
靭性値は高く、それぞれ、５９ｋｇｆ／ｍｍ²、２３％及び０．３ｋｇｆ／ｍｍ² であった。

【００３１】 それ故、界面活性剤流動促進剤を配合して,単一溶媒から吹き付け塗布したこ の膜は高い水透過値を有し、良好な機械的性質を有し、再現可能であった。

【００３２】

【表１】

【００３３】 表１において、Ｍｙｒｊ(登録商標）５２ｓはエチレンオキシド４０モルを含 むポリオキシエチレン化ステアリン酸を意味し；Ｍｙｒｊ(登録商標）５３はエ チレンオキシド５０モルを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸を意味し；Ｔ
ｗｅｅｎ(登録商標）２０はエチレンオキシド２０モルを含むポリオキシエチレ ン化ソルビタンモノラウレートを意味し；Ｔｗｅｅｎ(登録商標）４０はエチレ ンオキシド２０モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミテートを
意味し；Ｔｗｅｅｎ(登録商標）８０はエチレンオキシド２０モルを含むポリオ キシエチレン化ソルビタンモノオレエートを意味し；Ｌｕｖｉｓｋｏｌ(登録商 標）ＶＡ３７Ｅは３０重量％のビニルピロリドンと７０重量％のビニルアセテー
トとを含むビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーを意味し；Ｌｕｖｉ
ｓｋｏｌ(登録商標）ＶＡ６４Ｐは６０重量％のビニルピロリドンと４０重量％ のビニルアセテートとを含み、分子量約６０，０００を有するビニルピロリドン
／ビニルアセテートコポリマーを意味し；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標）Ｆ６８ は、８，６００分子量とエチレンオキシド１６０モルとを有するポリオキシプロ
ピレングリコールを意味し；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標）１０８は、１４，６ ００分子量とエチレンオキシド２８０モルとを有するポリオキシプロピレングリ
コールを意味し；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標）１２７は、１２，６００分子量 とエチレンオキシド２００モルとを有するポリオキシプロピレングリコールを意
味する。Ｍｙｒｉｊ製品とＴｗｅｅｎ製品とはＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社（Ｗ
ｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から商業的に入手可能である。Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ製品とＬｕｖｉｓｋｏｌ製品とはＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能である。

【００３４】 上記明細書が本発明の表示した実施態様を含む限りにおいて、開示された発明
に従って変更及び修正が発明の範囲から逸脱せずになされうることが理解される
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ２種類の塗布条件に関する放出速度対膜重量の逆数を示す。

【図２】 ２種類のエタノール対水比率から吹き付け塗布した放出速度対膜重量の逆数を
示す。

【図３】 ３種類の塗布ランで単一溶媒から塗布した膜界面活性剤組成物を示す。

【図４】 ４種類の塗布ランで二元溶媒から塗布した膜を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月８日（２０００．３．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項４】 （１）１回分量の薬物を含む組成物と；（２）ポリマーと、
両親媒性界面活性剤とを含み、（１）を囲む組成物とを含む投与形であって、（
３）（２）によって（１）を囲んで投与形を形成するために該ポリマーと該界面
活性剤とに対して共通の溶解性を示す溶媒を特徴とする前記投与形。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月２９日（２０００．１１．２９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウォン，パトリック・エス−エル アメリカ合衆国カリフォルニア州94010, バーリンゲーム，バーリンゲーム・アベニ ュー 1533 (72)発明者 バッティ，グルディシュ・カウル アメリカ合衆国カリフォルニア州94539− 6946，フレモント，ランチョ・イゲラ・ロ ード 46744 (72)発明者 ドン，リアン・チャン アメリカ合衆国カリフォルニア州94086, サニーベイル，レオタ・アベニュー 181 (72)発明者 ユム，シ−ホン アメリカ合衆国カリフォルニア州94002, ベルモント，カールモント・ドライブ 2625 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 BB01 DD45H EE16H EE32H EE33H FF31

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリマー膜を形成するためのポリマーと、該ポリマーと適合
   しうる少なくとも１種類の製薬的に受容される界面活性剤と、該ポリマーと該界
   面活性剤との両方のための単一溶媒とを含む組成物。
2. 【請求項２】 セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルロー
   ストリアシレート及びエチルセルロースから成る群から選択された要素４０重量
   ％〜９９．５重量％と；両親媒性界面活性剤０．５重量％〜６０重量％と；該セ
   ルロース要素と両親媒性界面活性剤とが溶解性を示す有機溶媒とを含む組成物。
3. 【請求項３】 セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロー
   ストリアセテート及びエチルセルロースから成る群から選択された要素４０重量
   ％〜９９．５重量％と；両親媒性界面活性剤０．５重量％〜６０重量％とを含む
   組成物であって、治療薬組成物上に塗布されたときに、薬物をある期間にわたっ
   て投与するための投与形を形成する前記組成物。
4. 【請求項４】 （１）１回分量の薬物を含む組成物と；（２）ポリマーと、
   両親媒性界面活性剤とを含み、（１）を囲む組成物とを含む投与形であって、（
   ３）（２）によって（１）を囲んで投与形を形成するために該ポリマーと該界面
   活性剤とに対して共通の溶解性を示す溶媒を特徴とする前記投与形。