JP2001512739A - 抗生作用ペプチドから誘導される線状ペプチド、製法および活性物質を仲介する用途 - Google Patents

抗生作用ペプチドから誘導される線状ペプチド、製法および活性物質を仲介する用途

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Abstract

(57)【要約】 本発明は抗生作用ペプチドまたはその類似体から誘導されるペプチドに関し、それらがジスルフィド結合を欠くことを特徴とする。また、本発明は化学物質を仲介するためのこれら線状ペプチドの用途、および少なくとも１つの活性物質と結合した当該ペプチドにより形成された化学化合物に関する。本発明はさらに当該ペプチドの製造およびそれを含む組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗生作用ペプチドから誘導される線状ペプチドおよび活性物質を仲介
するその用途に関する。より詳しくは、本発明の主題は少なくとも1個の活性物 質に結合した抗生作用ペプチドの線状誘導体から形成される新規化合物、これら
化合物の製造およびそれを含有する組成物である。
【０００２】
【従来の技術】
感染性作用因子に対し特異的な防御メカニズムを担う免疫システムに加え、脊
椎動物は抗微生物活性をもつ多くのペプチドを有する（ニコラス（Nicolas P.）
ら、１９９５、Annual Rev. Microbiol. ４９、２７７〜３０４）。これらのペ プチドは、寿命が短く、高い再生率を有する無脊椎動物には存在するのみであっ
て、適切な応答を形成させるのに時間の掛る記憶免疫システムはこれらの動物に
は不適当である。
【０００３】 脊椎動物の抗微生物ペプチドは、低級脊椎動物であろうと高等脊椎動物であろ
うと、また骨髄であろうと非骨髄組織であろうと、その起源に関係なく、幾つか
の共通の性質をもつ： −多数のアルギニンおよびリジンの存在による高塩基性、 −両親媒性構造を形成する能力。両親媒性構造とは疎水性残基が空間的に親水
性残基から離れている構造を意味する、 −広域活性スペクトル。それらは細菌（グラム＋およびグラム−）、カビ、数
種の原生動物、膜ウイルスおよびある種の癌細胞系さえも迅速に破壊することが
できる。
【０００４】 その構造によって、抗生作用ペプチドは３つの主要なファミリーに分類するこ
とができる： −両親媒性α−ヘリックス抗生作用ペプチド：セクロピン（cecropins）およ びマガニン（maganins）（マロイ（Maloy W.L.）ら、１９９５、BioPolymer ３ ７、１０５〜１２２）、 −ジスルフィド結合により結合したβ−鎖抗生作用ペプチド：デフェンシン（
defensins）（レーラー（Lehrer R.I.）ら、１９９１、Cell ６４：２２９〜２ ３０；レーラーら、１９９３、Ann. Rev. Immunol. １１：１０５〜１２８）、 プロテグリン（protegrins）（コクリヤコフ（Kokryakov V.N.）ら、１９９３、
ＦＥＢＳ ３３７：２３１〜２３６）、タキプレシン（tachyplesins）（中村（N
akamura T.）ら、１９８８、J. Biol. Chem. ２６３：１６７０９〜１６７１３ ；宮田（Miyata T.）ら、１９８９、J. Biochem. １０６：６６３〜６６８）、 −複数個プロリンの存在による多角分解鎖を有する抗生作用ペプチド：バクテ
ネシン（bactenecins）およびＰＲ３９（フランク（Frank R.W.）ら、１９９１ 、Eur. J. Biochem. ２０２、８４９〜８５４）。
【０００５】 その配列の多様性にもかかわらず、殆どの抗生作用ペプチドは病原細胞膜の直
接溶解により作用する。その塩基性は負に荷電したリン脂質との相互作用を促進
し、また両親媒性であることのために、それらは次いでそれ自体で膜内に取込ま
れることを可能とし、膜内で凝集して穿孔を形成、細胞はその穿孔からその物質
を喪失する。一般に受け入れられていることであるが、原核細胞に対するそれら
の優先的な選択性は、真核細胞よりもよりアニオン性のリン脂質を含むその膜の
特別な組成物による。また、哺乳動物細胞のプラズマ膜はすべてコレステロール
を含むが、その役割はその流動性を調整することであり、その流動性が抗生作用
ペプチドの取込みを妨げる。しかし、微生物に対する後者の特異性は低く、それ
らが強力な細胞毒性を示して、その利用を妨げていることを意味する。
【０００６】 脊椎動物、特に哺乳動物に抗生作用ペプチドが存在することは、多くの問題を
提起する。免疫学者の仮説によると、無脊椎動物に見出される非特異抗微生物活
性保持化合物は原始的な防御手段を構成し、それが後により複雑な記憶システム
に発展していったという。それ故、哺乳動物にとって、例えば、抗生作用活性を
もつある種のペプチドを保存してきたことの何が利点なのか？推定されることは
、生物体液に常在する、あるいはリンパ球構造のあるものに隔離されているこれ
らの小型分子が、特異抗体の分泌を待つ間、最初の防衛線を形成していたという
ことである（ニコラス（Nicolas P.）ら、１９９５、Annual Rev. Microbiol. ４９、２７７〜３０４）。それらはまたマクロファージ内で病原体プラズマ膜の
崩壊に介入する。
【０００７】 その確かな役割にもかかわらず、抗生作用ペプチドはその広範囲スペクトル活
性の故に、また、不活性化戦略を立てるための微生物が遭遇する困難さの故に、
未だに興味の対象である。この点で、非常に多くの研究がなされており、新しい
分子を発見し、親のペプチドよりもより優れた作用類似体を得るために努力が続
けられている。将来、これらの抗生作用ペプチドが細菌またはカビから誘導され
る抗生物質に置換え使用することを要求されることはあり得る。例えば、ＰＣＴ
国際特許出願公開番号ＷＯ９５／０３３２５、ＷＯ９６／３７５０８およびＷＯ
９７／０２２８７は、ブタ白血球から単離された、あるいは化学合成または遺伝
子工学により調製された、抗細菌、抗ウイルスおよび抗カビ活性を有する「プロ
テグリン」（protegrins）と呼ばれる新しい種類の抗生作用ペプチドを記載して
いる。
【０００８】 現時点で、ジスルフィド結合により結合したβ−鎖抗生作用ペプチド（デフェ
ンシン、プロテグリン、タキプレシン）が、その強力な抗微生物作用活性（細菌
、ある種のウイルス、カビおよび寄生虫）の故に、研究の特定対象である。この
ファミリー内において、プロテグリンおよびタキプレシンは、その構造を簡単な
ものとし、そのために比較的簡単に合成できるようになるとすれば、確かに最も
有望な分子である。
【０００９】 プロテグリンという名称は一群の５種類のペプチド、すなわちＰＧ−１、ＰＧ
−２、ＰＧ−３、ＰＧ−４およびＰＧ−５を意味し、その配列は以下のとおりで
あって、互いによく似て、ブタ白血球から単離される（コクリヤコフ（V.N. Kok
ryakov）ら、ＦＥＢＳ lett. ３２７、２３１〜２３６）： ＰＧ−１：ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＮＨ２ ＰＧ−２：ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＩＣＶ・・−ＮＨ２ ＰＧ−３：ＲＧＧＧＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＮＨ２ ＰＧ−４：ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＧＷＩＣＦＣＶＧＲ−ＮＨ２ ＰＧ−５：ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＰＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＮＨ２
【００１０】 下記配列のＴ１、Ｔ２およびＴ３と呼称されるタキプレシン（田村（Tamura H
.）ら、１９９３、Chem. Pharm. Bul. 東京、４１、９７８〜９８０）およびＰ １およびＰ２と呼称されるポリフェムシン（polyphemusins）（牟田（Muta T.）
、１９９４、CIBA Found. Sym. １８６、１６０〜１７４）は、２種のカブトガ ニ、すなわち、タキプレシンＴ１、Ｒ２およびＴ３についてはタキプレサス・ト
リデンタタス（Tachyplesus tridentatus）、またポリフェムシンＰ１およびＰ ２についてはリムラス・ポリフェマス（Limmulus polyphemus）の血リンパから 単離された相同ペプチドである。 Ｐ１：ＰＲＷＣＦＲＶＣＹＲＧＦＣＹＲＫＣＲ−ＮＨ２ Ｐ２：ＰＲＷＣＦＲＶＣＹＫＧＦＣＹＲＫＣＲ−ＮＨ２ Ｔ１：ＫＷＣＦＲＶＣＹＲＧＩＣＹＲＲＣＲ−ＮＨ２ Ｔ２：ＲＷＣＦＲＶＣＹＲＧＩＣＹＲＫＣＲ−ＮＨ２ Ｔ３：ＫＷＣＦＲＶＣＹＲＧＩＣＹＫＲＣＲ−ＮＨ２
【００１１】 プロテグリン、タキプレシンおよびポリフェムシンは高い割合で塩基性残基（
リジンおよびアルギニン）を含み、２つの並行ジスルフィド結合を形成する４個
のシステインを有する。これらペプチドの３つのファミリーは幾つかのデフェン
シン、特にヒトのデフェンシンＮＰ−１相同性を示している（コクリヤコフ（V.
N. Kokryakov）ら、１９９３、Febs Let. ３２７、２３１〜２３６）。
【００１２】 タキプレシンおよびプロテグリンは密接に類似する三次元構造を有する。この
構造は２つのジスフィド結合により安定化された逆平行β鎖である。これらの結
合はプロテグリンおよびタキプレシンの抗細菌作用において重要な役割を演じる
。これらの結合を、ＳＨ基をアセトアミドメチルで保護するか、またはシステイ
ンをアラニンもしくはグリシンと置換えることにより除去し、実質的にin vivo 活性を欠く類似体を入手し得る（レーラー（Lehrer R.I.）ら、１９９６、Eur.
J. Biochem. ２４０：３５２〜３５７）。
【００１３】 すでに示されたように、プロテグリンとタキプレシンは原核細胞に対し実質的
な溶解活性をもつ。培養哺乳動物細胞に対するこれらペプチドの細胞毒性に関し
出願人が実施した研究結果が示すところによると、細胞が死ぬ前には、当該細胞
の細胞質に無視し得ない量のプロテグリンとタキプレシンが存在する。細胞質に
ペプチドが存在することは穿孔を経由した輸送の結果ではあるが、これらの穿孔
はイオンと小型の分子が浸透し得るのみであって、その直径は抗生作用ペプチド
に通路を与えるには小さすぎると考えられた。プロテグリンとタキプレシンは、
プラズマ膜を貫通することに加え、それを通過し得ると思われる。
【００１４】 プロテグリンとタキプレシンの細胞毒性と抗微生物活性は膜内に凝集して多量
体チャンネルを形成する能力から誘導されることが知られている（マンゴニー（
Mangoni M.）ら、１９９６、Febs Let. ３８３、９３〜９８）。したがって、出
願人は、この凝集が数個のシステイン残基を含んでいるこれら抗生作用ペプチド
の三次構造と結び付いていると考え、システインが種々の天然アミノ酸と置換わ
ったプロテグリンとタキプレシンの線状誘導体を調製した。これらのペプチドは
そのＮ−末端で蛍光性分子またはビオチンに結合しており、細胞内でのこれらマ
ーカーの分布を共焦点顕微鏡下に観察した。
【００１５】 この方法において、これらのペプチドは非毒性であり、溶解活性はもたないが
、他方で受動メカニズムを介して哺乳動物の膜を素早く通過し得ることが見出さ
れた。
【００１６】 したがって、これらの抗生作用ペプチドの線状誘導体は、活性物質を仲介する
新規な非毒性システムを構成する。
【００１７】 本発明により仲介するシステムが意味することは、当該活性物質を標的に運搬
し得る工程、例えば、以下のとおりである： −活性物質が細胞膜を通過し、細胞質でのおよび／または核区画での当該物質
の分布を可能とするようにすること、 −活性物質を特定の臓器に送ること、例えば、活性物質が血液脳関門を通過し
得るようにすること、 −この活性物質を強制的に所定の細胞型、例えば、赤血球と特異的に相互作用
させること。
【００１８】 したがって、本発明の主題は抗生作用ペプチドまたはその類似体から誘導され
るペプチドであり、ジスルフィド結合を欠くことにより特徴づけられる。
【００１９】 抗生作用ペプチドの類似体が意味するのは、そのアミノ酸配列が当該ペプチド
の抗性作用性質の修飾を伴わずに修飾されたペプチドである。
【００２０】 本発明のペプチドにジススルフィド結合をなくすることは、当業者既知の手段
、例えば、 −当該抗生作用ペプチド配列のシステイン残基を取除くか、または他のアミノ
酸と置換えること、 −システイン残基の−ＳＨ基をブロックして、それがジスルフィド結合を形成
しないようにすること、 により達成されるが、当然のことながら、得られたペプチドが以前に記載した細
胞に対して毒性とはならない介在性を有することが条件である。
【００２１】 これらの修飾は本発明のペプチド調製に際して実施可能であり、より詳しくは
、化学合成によるかまたは当該ペプチドをコーディングする遺伝子の発現による
が、あるいは該システイン残基の−ＳＨ基を開裂またはブロックし得る化学的試
薬の作用により抗生作用ペプチドに直接実施してもよい。
【００２２】 上記の修飾は、有利には、抗生作用ペプチドのシステイン残基のすべてに関係
するが、単一のシステイン残基の存在がジスルフィド結合の形成を可能としない
場合には、本発明のペプチドは１個のシステインを含んでいてもよい。天然の抗
生作用ペプチドは一般に４個または６個のシステイン残基を有し、２つないし３
つのジスルフィド結合を形成し得る；したがって、本発明のペプチドにおいては
これらシステインの唯１個のみが維持されてもよく、他の３個または５個は修飾
されるかブロックされる。
【００２３】 本発明のペプチドを誘導する抗生作用ペプチドは、デフェンシン、プロテグリ
ン、タキプレシン、またはその抗生物質としての性質がジスルフィド結合の存在
から生じる三次構造により分与されているそれらの類似体である。
【００２４】 本発明の線状ペプチドは下記式の１つに合致する：
【００２５】
【数１】 ＢＸＸＢＸＸＸＸＢＢＢＸＸＸＸＸＸＢ （Ｉ） ＢＢＸＸＸＢＸＸＸＢＸＸＸＸＢＢＸＢ （ＩＩ）
【００２６】 これらはまた、下記単一の式（III）で示してもよい：
【００２７】
【数２】 Ｂ（ＸＢ）Ｘ（ＸＢ）Ｘ（ＸＢ）ＸＸ（ＸＢ）Ｂ（ＸＢ）ＸＸＸ（ＸＢ）（
ＸＢ）ＸＢ （III）
【００２８】 ただし、式中： −Ｂ基は同一または異なって、その側鎖が塩基性基を有するアミノ酸残基を表
し、また、 −Ｘ基は同一または異なって、脂肪族または芳香族アミノ酸残基を表わすか、
または式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される連続した少なくとも５個の、好ましく
は少なくとも７個のアミノ酸からなる配列を形成するが、この場合、該配列は以
前に記載した細胞に対し非毒性の仲介性を有するものとする。
【００２９】 ＢおよびＸはＤ−アミノ酸を含む天然のアミノ酸であってもなくてもよい。
【００３０】 一例として、ＢおよびＸの表示は以下のとおりである： −Ｂはアルギニン、リジン、ジアミノ酢酸、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオ
ン酸、およびオルニチンの中から選択される。 −Ｘはグリシン、アラニン、バリン、ノルロイシン、イソロイシン、ロイシン
、システイン、システインＡｃｍ、ペニシラミン、メチオニン、セリン、スレオ
ニン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、チロシン、プロリン、Ａｂｕ、カルボキシルアミノ−１−シクロへキサン
酸、Ａｉｂ、カルボキシル２−アミノテトラリン、４−ブロモフェニルアラニン
、tert−ロイシン、４−クロロフェニルアラニン、β−シクロヘキシルアラニン
、３，４−ジクロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ホモロ
イシン、β−ホモロイシン、ホモフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニ
ン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニ
ン、３−ニトロチロシン、ノルバリン、フェニルグリシン、３−ピリジルアラニ
ン、および２−チエニルアラニンの中から選択される。
【００３１】 本発明はまた、レトロ型の当該ペプチドなど式（Ｉ）または（ＩＩ）で示され
るペプチド誘導体、または式（Ｉ）または（ＩＩ）の連続した５個の、好ましく
は７個のアミノ酸から形成される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示されるペプチドの
部分に関する。
【００３２】 本発明のペプチドの内、特記すべきものは下記式に合致するものから調製する
ことができる：
【００３３】
【数３】 ＲＸＸＲＸＵＸＵＲＲＲＸＵＸＵＸＸＲ−ＮＨ２ （Ｖ） ＲＲＸＵＸＲＸＵＸＲＸＸＵＸＲＲＵＲ−ＮＨ２ （ＶＩ）
【００３４】 ただし、式中、 −Ｕはセリンまたはスレオニンを表し、 −Ｒはアルギニンを表し、そして −Ｘ基は同一または異なって、（Ｄ−アミノ酸を含む）天然のアミノ酸であっ
てもなくてもよいアミノ酸であって、脂肪族または芳香族のアミノ酸、例えば、
グリシン、アラニン、バリン、ノルロイシン、イソロイシン、ロイシン、システ
イン、システインＡｃｍ、ペニシラミン、メチオニン、セリン、スレオニン、ア
スパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チ
ロシン、プロリン、Ａｂｕ、カルボキシルアミノ−１−シクロへキサン酸、Ａｉ
ｂ、カルボキシル２−アミノテトラリン、４−ブロモフェニルアラニン、tert−
ロイシン、４−クロロフェニルアラニン、β−シクロヘキシルアラニン、３，４
−ジクロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ホモロイシン、
β−ホモロイシン、ホモフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、１−
ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、３−
ニトロチロシン、ノルバリン、フェニルグリシン、３−ピリジルアラニン、およ
び２−チエニルアラニンなどを表す。
【００３５】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるペプチドまたはその誘導体の内、本発明は
下記式ＩまたはＩＩに参照したプロテグリンおよびタキプレシンから誘導される
ものを特に考慮する。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】 上記表ＩおよびＩＩの配列において、Ｂはナフチルアラニンを表し、Ｏはオル
ニチンを表し、Ｘはノルロイシンを表し、そしてＺはノルバリンを表す。
【００３９】 本発明はまた、治療用および診断応用両方のために１つまたはそれ以上の活性
物質を仲介する上記ペプチドの用途にも関する。活性物質として本発明が特に考
慮するのは、ポリペプチドまたはペプチドなどのタンパク質またはタンパク質の
部分、抗体または抗体の部分、核酸およびオリゴヌクレオチドまたはリボザイム
、またはさらに明らかなように、ヒトまたは動物の病理治療または防止用の活性
化学分子、例えば、これらに限定されるものではないが、抗腫瘍剤、抗ウイルス
剤、抗炎症剤、臓器および／または組織の崩壊を防止する薬剤などである。
【００４０】 診断薬の分野では、該活性物質は放射活性マーカー、染色マーカー、または代
謝または病因を明らかにし得る他の手段または物質である。
【００４１】 したがって、本発明のさらなる目的は下記式（ＩＶ）で示される化合物および
それを含有する組成物である：
【００４２】
【数４】
【００４３】 ただし、式中 −Ａは本発明に従う抗生作用ペプチドから誘導される線状ペプチドを表し、 −Ｚは上記のような活性物質を表し、 −Ｙはシグナル作用因子を表し、 −ｎは０またはそれ以上、有利には０または１であり、 −ｍは１またはそれ以上、好ましくは１０まで、有利には５までである。
【００４４】 したがって、上記式（ＩＶ）の化合物は１個またはそれ以上の、同一または異
なって、式（ＩＶ）中の（Ｚ）基により表される活性物質、および任意には１個
またはそれ以上の、式（ＩＶ）中の（Ｙ）基により表されるシグナル作用因子と
を結合させた本発明のペプチドから形成されるものであり、式（ＩＶ）の化合物
が細胞型、部位または細胞区画、または特定の組織に方向づける役割を有する。
より詳しくは、シグナル作用因子（Ｙ）はオリゴペプチドまたはタンパク質、例
えば、シグナルペプチド、核局在シグナル、抗体部分、あるいはレセプターの化
学分子リガンドまたは抗リガンドなどである。
【００４５】 式（ＩＶ）で示される化合物の特定態様において、基（Ｙ）は基（Ｚ）に固定
される。
【００４６】 このカップリングは式（ＩＶ）において横線で示され、式（ＩＶ）で示される
化合物の基（Ｚ）および（Ｙ）の化学的性質、サイズおよび数、例えば、生理的
媒体中で切断される、あるいは切断されない共有結合、疎水性結合またはイオン
結合などを考慮した許容し得る結合手段により達成される。カップリングはペプ
チド（Ａ）のいずれかの部位、すなわち、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ
２などの官能基が本来的に存在するか、または挿入された部位にて実施される。
【００４７】 本発明は数個の（Ｚ）基をペプチド（Ａ）の１つの同一部位に固定化する際、
当該部位がＣ−またはＮ−末端リジンであるような幾つかの官能基からなる場合
には直接的に、あるいは中間的基が数個の（Ｚ）基の固定化を可能とする幾つか
の反応基を担持する場合には間接的に固定化することを考慮する。
【００４８】 活性物質の好適なカップリング位置はペプチド（Ａ）のＮ−末端またはＣ−末
端、あるいはリジン側鎖が担持する一級アミノ基にある。ペプチド（Ａ）のＣ−
末端が活性物質（Ｚ）の結合に用いられる場合、そのＮ−末端は本発明化合物を
核に方向づけるか、所定の組織型に方向づけることを可能とするシグナル作用因
子（Ｙ）に任意にカップリングさせるのに利用することができる。
【００４９】 例えば、本発明の線状ペプチドのＣ−末端が、蛍光マーカー、またはビオチン
、またはドキソルビシンなどの医薬分子から作製された活性物質を結合させるた
めに用いる場合、共有結合したペプチド−薬物複合体は、投与後それ自体標的細
胞の細胞質内に分布する。本複合体を、該ペプチドのＮ−末端を用い短鎖塩基性
配列、例えば、核局在シグナルに相当する約７個のアミノ酸からなる配列を結合
させることにより核区画に取込ませることが可能である。これらの条件下、ビオ
チンまたはドキソルビシンは細胞核に見出される。
【００５０】 同じ方法で、本発明の線状ペプチドＮ−末端を薬剤にＣ−末端で結合させるた
めに用いることにより、細胞型の表面に存在する決定因子を特異的に認識するペ
プチド配列を付加し、所定の細胞型に向け薬物を媒介することが可能である。例
えば、乳癌細胞により発現される抗原に対するモノクローナル抗体、その一部で
ある合成ペンタデカペプチドαＭ２（スオラペンコ（Swolapenko G.B.）ら、１ ９９５、The Lancet ３４６、１６６２〜６５）（腫瘍関連抗原多型上皮ムチン ）はこれらの細胞に対して高い親和性を維持する。したがって、αＭ２を線状ペ
プチド−医薬複合体と会合させることにより、乳癌に関連した特性を有する抗原
を発現する細胞に対しこの基を好適に方向づけることが可能である。
【００５１】 式（ＩＶ）の化合物は化学合成により、または分子生物学技法を用いることに
より調製することができる。
【００５２】 化学合成のためには、非天然アミノ酸、例えば、天然同族体のＤ−鏡像体およ
びそれと異なる疎水性とサイズの側鎖を有する残基などを包含させることを可能
とするする市販入手可能な装置を使用することができる。合成時、本発明のペプ
チドおよび式（ＩＶ）の化合物を、正に荷電した脂質で調製したリポソームなど
の脂質膜に固定し得るように広範な修飾を実施すること、例えば、Ｎ−末端上に
脂質（プレニルまたはミリスチル）を挿入すことが明らかに可能である。また、
１個またはそれ以上のペプチド結合（−ＣＯＮＨ−）を等価の構造、例えば、−
ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−などと置換える
こと、あるいは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−などの基を差し挟むことも可能で
ある。
【００５３】 また、式（ＩＶ）の化合物またはタンパク質の性質を有するその部分を、エン
コーディング核酸配列から入手することもできる。本発明のさらなる目的は、抗
生作用ペプチドから誘導される線状ペプチドをコードする核酸配列からなる、あ
るいは作製された核酸分子である。さらに詳しくは、本発明は式（ＩＶ）の化合
物またはタンパク質の性質を有するその部分をコードする少なくとも１つの配列
からなる核酸分子に関する。これらの核酸配列はＤＮＡあってもまたはＲＮＡで
あってもよく、また、制御配列と会合するか、および／またはベクター内に挿入
されてもよい。使用するベクターは移入する宿主に関連して選択される；それは
プラスミドなどのベクターであってもよい。これらの核酸およびベクターは、宿
主細胞において、該線状ペプチドおよび式（ＩＶ）の化合物、またはタンパク質
の性質を有する後者の部分を産生するのに有用である。これらのベクターの調製
および宿主内における線状ペプチドまたは式（ＩＶ）の化合物の生産または発現
は、当業者周知の分子生物学および遺伝子工学技法を用い実施してもよい。
【００５４】 例示すると、本発明のペプチド製造するための当該方法は： −核酸分子または該分子を含むベクターを宿主細胞に移入すること、 −該ペプチドを産生し得る条件下当該宿主細胞を培養すること、 −適切な手段により本発明のペプチドを単離すること、 から構成される。
【００５５】 このタイプの方法に使用される宿主細胞は原核細胞または真核細胞の中から、
特に細菌、酵母、哺乳動物、植物または昆虫細胞の中から選択することができる
。したがって、本発明は該線状ペプチドまたは式（ＩＶ）の化合物、またはタン
パク質の性質を有する後者の部分を発現する形質転換細胞に関する。
【００５６】 本発明はまた： −受容し得る媒体または担体と任意に会合した少なくとも１種の式（ＩＶ）の
化合物を活性成分として含んでなる製剤組成物、 −少なくとも１種の式（ＩＶ）の化合物を含む診断試薬、 に関する。
【００５７】 本発明の他の特徴および利点は、式（ＩＶ）の化合物の製造および抗生作用ペ
プチドから誘導される本発明線状ペプチドの仲介性を明らかにする研究作業に関
わる以下の記述において明らかになろう。
【００５８】 実施例１：ビオチンおよびドキソルビシンを抗生作用ペプチドの線状類似体に
固定すること １）線状ペプチドの調製 下記配列の３種のペプチドを合成した：
【００５９】
【数５】 ＲＧＧＲＬＸＹＸＲＲＲＦＸＶＸＶＧＲ−ＮＨ２ ＲＲＷＸＦＲＶＸＹＲＧＦＸＹＲＫＸＲ−ＮＨ２ ＫＷＸＦＲＶＸＹＲＧＩＸＹＲＲＸＲ−ＮＨ２
【００６０】 ただし、式中、Ｘはセリン、スレオニンまたはアラニン残基を表す。
【００６１】 これらのペプチドは式：
【００６２】
【数６】 ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＮＨ２
【００６３】 を有するプロテグリンＰＧ−１の配列、式：
【００６４】
【数７】 ＫＷＣＦＲＶＣＹＲＧＩＣＹＲＲＣＲ−ＮＨ２
【００６５】 を有するタキプレシン１の配列、および式：
【００６６】
【数８】 ＫＷＸＦＲＶＸＹＲＧＩＸＹＲＲＸＲ−ＮＨ２
【００６７】 を有するポリフェムシンの配列からそれぞれ誘導される。
【００６８】 これら３種のペプチドは固相または均一相における常套の合成法を用い、ＢＯ
Ｃ化学またはＦＭＯＣ化学と異なることなく調製し得る。
【００６９】 ２）線状ペプチド上ビオチンの固定 該ペプチドは固相にて合成され、Ｎ−末端アルギニンの取込み後、５−アミノ
ペンタン酸が付加される。ＦＭＯＣまたはＢＯＣのＮ−末端を除去し、樹脂にな
お固着しているペプチド上、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドビオチンエステルを
ジメチルホルムアミド中で反応させる。室温で１５時間反応させた後、ペプチド
化学におて確立されたプロトコールに従い、ビオチニル化ペプチドをトリフルオ
ロ酢酸または弗化水素酸の作用を介して担体から切り出す。該ペプチドは次いで
高圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
【００７０】 ３）線状ペプチド上ドキソルビシンの固定 ドキソルビシンを固定するために、式：
【００７１】
【数９】 ＲＧＧＲＬＸＹＸＲＲＲＦＸＶＸＶＧＲ−ＮＨ２
【００７２】 で示されるペプチドについて固相合成を実施する。
【００７３】 精製基質から切り離した後、該ペプチドをトリエチルアミンの存在下に無水グ
ルタール酸で処理する。次いで該ペプチドを精製し、Ｎ−末端にグルタリルに担
持された−ＣＯＯＨ基をジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの混合物により活性化する。室温、２時間の反応後、ドキソルビシ
ンを添加し、混合物を０℃にて１２時間攪拌する。ペプチド−ドキソルビシンユ
ニットを次いで高圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
【００７４】 実施例２：本発明の線状ペプチドが細胞膜を通過する能力 １）細胞モデル 該ペプチドが膜を通過する能力を種々の細胞型（ＭＣＦ７、ＭＣＦ７Ｒ、ＨＬ
６０、ＨＬ６０Ｒ、ＨｅＬａ）について試験した。
【００７５】 細胞は、１０％（ｖ／ｖ）仔ウシ血清、２ｍＭグルタミンおよび２ｍＭペニシ
リン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０（ギブコ）上３７℃で培
養する。細胞３０，０００個をラブ・テック（Lab Tek）チャンバーに播種し、 １日培養する。
【００７６】 ２）実施例１（２）に従い調製した線状ペプチド−ビオチンでの処理 細胞はビオチン−標識ペプチドで可変時間処理する前に、オプチ−メム（Opti
-Mem）(ギブコ)にて１時間培養する。
【００７７】 後者は線状ペプチド１当量をＮ−ヒドロキシスクシンイミドビオチンエステル
２当量で処理することにより実施例１（２）に従い取得し、次いで高圧液体クロ
マトグラフィーにより精製する。
【００７８】 該細胞は次いで３．７％パラホルムアルデヒド溶液で２５℃５分間固定し、次
いでＰＢＳで３回洗浄する。それを次いで０．１％トリトンで透過性を上げる（
１分間、室温）。細胞をＰＢＳ中で３度すすぎ、３００倍に希釈したテックスレ
ッド（TexRed）抗体２００μｌで１０分間培養し、ＰＢＳ中３回すすぐ。最後に
スライドにモウイオール−ダブコ（Mowiol−Dabco）溶液を載せ、光学顕微鏡ア キシオホト（Axiophot）下に観察する。
【００７９】 ３）実施例１（３）に従い調製した線状ペプチド−ドキソルビシンでの処理 細胞を１５分間培養し、次いでＰＢＳで洗浄し、細胞中に存在するドキソルビ
シンをクロマトグラフィーにより定量する。
【００８０】 ４）結果 ａ）検討したペプチドの内、膜を最も容易に通過するものは以下の式のもので
ある：
【００８１】
【数１０】 ＲＸＸＲＸＵＸＵＲＲＲＸＵＸＵＸＸＲ−ＮＨ２ （Ｖ） ＲＲＸＵＸＲＸＵＸＲＸＸＵＸＲＲＵＲ−ＮＨ２ （ＶＩ）
【００８２】 ただし、式中、 −Ｕはセリンまたはスレオニンを表し、 −Ｒはアルギニンを表し、そして −Ｘ基は同一または異なって、（Ｄ−アミノ酸を含む）天然のアミノ酸であっ
てもなくてもよいアミノ酸であって、脂肪族または芳香族のアミノ酸、例えば、
グリシン、アラニン、バリン、ノルロイシン、イソロイシン、ロイシン、システ
イン、システインＡｃｍ、ペニシラミン、メチオニン、セリン、スレオニン、ア
スパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チ
ロシン、プロリン、Ａｂｕ、カルボキシルアミノ−１−シクロへキサン酸、Ａｉ
ｂ、カルボキシル２−アミノテトラリン、４−ブロモフェニルアラニン、tert−
ロイシン、４−クロロフェニルアラニン、β−シクロヘキシルアラニン、３，４
−ジクロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ホモロイシン、
β−ホモロイシン、ホモフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、１−
ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、３−
ニトロチロシン、ノルバリン、フェニルグリシン、３−ピリジルアラニン、およ
び２−チエニルアラニンを表す。
【００８３】 ｂ）ドキソルビシンで実施した実験結果は、本発明の線状ペプチドと結合させ
た場合、ドキソルビシンを単独で使用した場合に比べて、プラズマおよび核ドキ
ソルビシン濃度に有意な増加を示す。
【００８４】 ｃ）ビオチンでの実験はより特定して、ビオチンと下記式で示される本発明ペ
プチドとの複合体により異なる時間処理したＭＣＦ７細胞上で実施した：
【００８５】
【数１１】 ビオチン−ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＶＳＶＧＲ−ＮＨ２
【００８６】 本作業は写真撮影した（未開示）： −細胞をビオチンのみで処理した対照、 −細胞をビオチン−本発明線状ペプチド複合体で２分間処理、 −細胞をビオチン−本発明線状ペプチド複合体で３０分間処理。
【００８７】 これらの写真に見られるのは、ビオチンは単独では細胞に入らず、細胞周囲に
弱く集まることである。逆に、本発明の複合体では、ビオチンは本発明の線状ペ
プチドにより素早く細胞内に導かれ、その細胞質と細胞核に存在することである
。
【００８８】 実施例３：本発明線状ペプチドのインターナリゼーション能力 プロテグリンおよびタキプレシンから誘導される本発明の線状ペプチドにつき
、そのそれぞれのインターナリゼーションを評価する目的で、異なる細胞系につ
いて試験した。
【００８９】 １）実験条件 細胞を１皿あたり約１０４細胞ずつ、ビオチニル化ペプチド添加の２４時間前
に播種した。実験当日、集密度は６０〜８０％であった。ビオチニル化ペプチド
は該細胞とともに、オプチメム培地中、濃度１０μＭで９５％湿度と５％ＣＯ２
の大気中、３７℃１５分間培養する。細胞を室温ＰＢＳで３回洗浄し、次いでホ
ルマリンで固定する（３．７％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ溶液、室温１０分間）
。次いでこれらをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ−トリトンＸ−１００により１５分間
透過性を上昇させる。遮光下にストレプトアビジン−テキサス−レッドにより１
５分間発色し、細胞をスライドに載せる。それを蛍光顕微鏡下に観察し、文献記
載の正の対照（Ａｐ４３−５８）と負の対照とを比較する。
【００９０】 細胞核をヘキスト染色した。
【００９１】 ２）細胞系 試験した細胞系はすべてヒト起源であり、ＡＴＣＣから購入した。 −非腫瘍系：ＭＲＣ５（肺線維芽細胞）、ＨｕＶｅＣ（内皮、臍帯） −腫瘍系：ＨＴ２９（結腸癌）、ＨｅｐＧ２（肝芽腫）、Ａ１７２（グリア芽
細胞腫）、ＨＭＣＢ（メラノーマ）。
【００９２】 細胞は３７℃で９５％湿度と５％ＣＯ２の大気中培養する。培地はＡＴＣＣ推
奨のものを使用する。
【００９３】 ３）試験したペプチド ２系列の試験ペプチドは表Ｉおよび表ＩＩに掲げたものである。
【００９４】 ４）結果 インターナリゼーションの結果を下記表IIIおよびＩＶに示す。ペプチドは異 なる度合いのインターナリゼーションにより細胞に浸透する。あるもの（例えば
、ＳＭ１７３９およびＳＭ２１９０）は取込まれないが、一方他のもの（例えば
、ＳＭ２３０７、ＳＭ２１８７、など）は好効率で浸透する。我々はまた、ある
ペプチドが特定の細胞型に対して他のものに対するよりもより浸透することを観
察した。例えば、ＳＭ２１９６は非腫瘍細胞（ＭＲＣ５およびＨｕＶｅＣ）にお
けるよりも腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２、Ａ１７２およびＨＴ２９）においてより好適
なインターナリゼーションを示す。逆に、ＳＭ１７３８ペプチドは腫瘍細胞系に
おいてよりも非腫瘍細胞系においてより強い浸透を示す。これらの結果は細胞指
向性の存在を示唆する。
【００９５】 一般に、シリーズ主要部のレトロ型はインターナリゼーションを有意には変化
させないと考えられる。疎水性の増大は試験ペプチドの両ファミリーに対し負の
効果を示す。したがって、疎水性の増大を避けることが当を得ている。他方、両
親媒性の増大は少なくともプロテグリン・ファミリーでは正の効果をもつように
見える。
【００９６】
【表３】
【００９７】 インターナリゼーションの蛍光顕微鏡写真を図１および２に示す。Ａ１７２お
よびＨＴ２９細胞系において、ＳＭ１７３８ペプチドは例示のように、主に細胞
質内と核周囲帯に局在していると思われる。ＨｕＶｅｃ系では、該ペプチドは主
に細胞質に局在化している。左欄はヘキスト染色の核に相当する。
【００９８】
【表４】
【００９９】 インターナリゼーションの写真を添付の図３および４に示す。開示した３種の
細胞系（Ａ１７２、ＨＴ２９、ＨｕＶｅｃ）では、ビオチニル化ペプチドが拡散
法で細胞質に局在化し、また、核小体を明確に標識する。左欄はヘキスト染色の
核に相当する。
【０１００】 実施例４：仲介されたドキソルビシンのインターナリゼーション 細胞を１皿あたり約１０４細胞ずつ、該産物添加の２４時間前に播種した。実
験当日、集密度は６０〜８０％であった。遊離のドキソルビシンまたはＳＭ１７
３８ベクターに結合したドキソルビシンをＭＣＦ７細胞とともに、該培地中、濃
度１０μＭで９５％湿度と５％ＣＯ２の大気中、３７℃６０分間培養する。自然
蛍光体であるドキソルビシンの細胞下局在を共焦点顕微鏡により定量した。結果
を添付の図５に示す。局在化は一部細胞質性であり、一部核内性である。この場
合の核は拡散法で標識する。
【０１０１】 下に掲げたペプチド配列において、アミノ酸はその１文字コードで表すが、以
下の命名法に従い、３文字コードでも表すこともできる： Ａ Ａｌａ アラニン Ｃ Ｃｙｓ システイン Ｄ Ａｓｐ アスパラギン酸 Ｅ Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｆ Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｇ Ｇｌｙ グリシン Ｈ Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉ Ｉｌｅ イソロイシン Ｋ Ｌｙｓ リジン Ｌ Ｌｅｕ ロイシン Ｍ Ｍｅｔ メチオニン Ｎ Ａｓｎ アスパラギン Ｐ Ｐｒｏ プロリン Ｑ Ｇｌｎ グルタミン Ｒ Ａｒｇ アルギニン Ｓ Ｓｅｒ セリン Ｔ Ｔｈｒ スレオニン Ｖ Ｖａｌ バリン Ｗ Ｔｒｐ トリプトファン Ｙ Ｔｙｒ チロシン
【０１０２】
【配列リスト】
（１）一般情報： （ｉ）出願者： （Ａ）氏名： ＳＹＮＴ：ＥＭ株式会社他 （Ｂ）通り： Ｐａｒｃ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ − Ｇｅｏｒｇｅｓ
Ｂｅｓｓｅ （Ｃ）都市： ニーム （Ｅ）国： フランス （Ｆ）郵便番号：３００００ （ｉｉ） 発明の名称：「抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド、その
調製及び活性物質のベクター化のためのその利用」 （ｉｉｉ）配列の数：１６ （ｉｖ）コンピューター読み出し形式 （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：マッキントッシュ （Ｃ）オペレーティング・システム：Ｍａｃ （Ｄ）ソフトウエア：ＰａｔｅｎｔＩｎ、リリース＃１、バージョン＃１．
３０（ＯＥＢ） （ｖ）現出願データ： 出願番号：ＰＣＴ ９８/０１７５７ （ｖｉ）先行現出願データ （Ａ）出願番号：９７/１０２９７ （Ｂ）提出日：１９９７年８月１２日
【０１０３】 （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１（配列番号１）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１
【０１０４】
【表５】
【０１０５】 （３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２（配列番号２）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号２
【０１０６】
【表６】
【０１０７】 （４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（配列番号３）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号３
【０１０８】
【表７】
【０１０９】 （５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４（配列番号４）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号４
【０１１０】
【表８】
【０１１１】 （６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５（配列番号５）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号５
【０１１２】
【表９】
【０１１３】 （７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６（配列番号６）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号６
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】 （８）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７（配列番号７）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１０ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号７
【０１１６】
【表１１】
【０１１７】 （９）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８（配列番号８）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１０ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号８
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】 （１０）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９（配列番号９）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１５ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号９
【０１２０】
【表１３】
【０１２１】 （１１）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０（配列番号１０）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１８ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１０
【０１２２】
【表１４】
【０１２３】 （１２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１（配列番号１１）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ＸＩ）配列の説明：配列番号１１
【０１２４】
【表１５】
【０１２５】 （１３）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２（配列番号１２）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１２
【０１２６】
【表１６】
【０１２７】 （１４）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３（配列番号１３）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１３
【０１２８】
【表１７】
【０１２９】 （１５）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４（配列番号１４）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１４
【０１３０】
【表１８】
【０１３１】 （１６）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５（配列番号１５）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１５
【０１３２】
【表１９】
【０１３３】 （１７）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６（配列番号１６）に関する情報 （ｉ）配列の特徴 （Ａ）長さ：１７ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）位相：線形 （ｉｉ）分子型：ペプチド （ｉｘ）特徴 （Ａ） 名称／キーワード：抗生物質ペプチドから誘導された線形ペプチド
（ｘｉｉ）配列の説明：配列番号１６
【０１３４】
【表２０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｇ０１Ｎ 33/68 Ｇ０１Ｎ 33/68 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シャバニュー アラン フランス国 アッサ エフ−34820、リュ ー サン−ドゥニ ３ (72)発明者 カクゾレク ミシェル フランス国 ニーム エフ−30900、アレ ー シャルル ババージュ 145、シント イーエム

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗生作用ペプチドまたはその類似体から誘導されるペプチド
    であって、ジスルフィド結合を欠くことを特徴とするペプチド。
  2. 【請求項２】 抗生作用ペプチドまたはその類似体から誘導されるペプチド
    であって、そのシステイン残基のすべてが、場合により１個を例外として、除去
    されているか、他のアミノ酸残基と置換えられているか、またはＳＨ基レベルで
    ブロックされていることを特徴とするペプチド。
  3. 【請求項３】 請求項１または２のいずれかに記載の線状ペプチドであって
    、下記式： ＢＸＸＢＸＸＸＸＢＢＢＸＸＸＸＸＸＢ （Ｉ） ＢＢＸＸＸＢＸＸＸＢＸＸＸＸＢＢＸＢ （ＩＩ） （ただし、式中： −Ｂ基は同一または異なって、その側鎖が塩基性基を有するアミノ酸残基を表
    し、また、 −Ｘ基は同一または異なって、脂肪族または芳香族アミノ酸残基を表わす） の１つに合致するか、または 式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される連続した少なくとも５個の、好ましくは少な
    くとも７個のアミノ酸からなる連続配列を形成していることを特徴とする線状ペ
    プチド。
  4. 【請求項４】 該Ｂ基がアルギニン、リジン、ジアミノ酢酸、ジアミノ酪酸
    、ジアミノプロピオン酸、およびオルニチンの中から選択されることを特徴とす
    る請求項３記載の線状ペプチド。
  5. 【請求項５】 該Ｘ基がグリシン、アラニン、バリン、ノルロイシン、イソ
    ロイシン、ロイシン、システイン、システインＡｃｍ、ペニシラミン、メチオニ
    ン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、ヒス
    チジン、トリプトファン、チロシン、プロリン、Ａｂｕ、カルボキシルアミノ−
    １−シクロへキサン酸、Ａｉｂ、カルボキシル２−アミノテトラリン、４−ブロ
    モフェニルアラニン、tert−ロイシン、４−クロロフェニルアラニン、β−シク
    ロヘキシルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニ
    ルアラニン、ホモロイシン、β−ホモロイシン、ホモフェニルアラニン、４−メ
    チルフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニ
    トロフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、ノルバリン、フェニルグリシン、
    ３−ピリジルアラニン、および２−チエニルアラニンの中から選択されることを
    特徴とする請求項３または４のいずれかに記載の線状ペプチド。
  6. 【請求項６】 下記式： ＲＸＸＲＸＵＸＵＲＲＲＸＵＸＵＸＸＲ−ＮＨ２ （Ｖ） ＲＲＸＵＸＲＸＵＸＲＸＸＵＸＲＲＵＲ−ＮＨ２ （ＶＩ） （ただし、式中、 −Ｕはセリンまたはスレオニンを表し、 −Ｒはアルギニンを表し、そして −Ｘ基は同一または異なって、Ｄ−アミノ酸を含む天然のアミノ酸であっても
    なくてもよいアミノ酸であって、脂肪族または芳香族のアミノ酸、例えば、グリ
    シン、アラニン、バリン、ノルロイシン、イソロイシン、ロイシン、システイン
    、システインＡｃｍ、ペニシラミン、メチオニン、セリン、スレオニン、アスパ
    ラギン、グルタミン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシ
    ン、プロリン、Ａｂｕ、カルボキシルアミノ−１−シクロへキサン酸、Ａｉｂ、
    カルボキシル２−アミノテトラリン、４−ブロモフェニルアラニン、tert−ロイ
    シン、４−クロロフェニルアラニン、β−シクロヘキシルアラニン、３，４−ジ
    クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ホモロイシン、β−
    ホモロイシン、ホモフェニルアラニン、４−メチルフェニルアラニン、１−ナフ
    チルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニト
    ロチロシン、ノルバリン、フェニルグリシン、３−ピリジルアラニン、および２
    −チエニルアラニンを表す） の１つに合致することを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の線状ペ
    プチド。
  7. 【請求項７】 下記配列： ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＶＳＶＧＲ、 ＲＧＶＳＶＳＦＲＲＲＳＹＳＬＲＧＧＲ、 ＥＧＧＥＬＳＹＳＥＥＥＦＳＶＳＶＧＥ、 ＲＧＧＲＬＡＹＲＬＬＲＦＡＩＲＶＧＲ、 ＯＧＧＯＸＸＢＯＸＸＯＢＸＸＸＯＸＧ、 ＲＡＡＲＬＧＹＲＸＸＲＦＧＺＲＶＧＲ、 ＹＲＲＲＦＳＶＳＶＲ、 ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦ、 ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＶＳＶＲ、 ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＴＳＴＧＲ、 （ただし、式中、Ｂはナフチルアラニンを表し、Ｏはオルニチンを表し、Ｘはノ
    ルロイシンを表し、そしてＺはノルバリンを表す） を有することを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の線状ペプチド。
  8. 【請求項８】 下記配列： ＫＷＳＦＲＶＳＹＲＧＩＳＹＲＲＳＲ、 ＲＷＳＦＲＶＳＹＲＧＩＳＹＲＲＳＲ、 ＲＳＲＲＹＳＩＧＲＹＳＶＲＦＳＷＫ、 ＯＢＸＢＯＸＸＢＯＧＸＯＢＸＸＯＸ、 ＫＷＡＦＲＶＡＹＲＧＩＲＹＬＬＲＬ、 ＫＹＡＷＲＶＡＨＲＧＩＲＷＬＬＲＸ、 （ただし、式中、Ｂはナフチルアラニンを表し、Ｏはオルニチンを表し、Ｘはノ
    ルロイシンを表し、そしてＺはノルバリンを表す） を有することを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の線状ペプチド。
  9. 【請求項９】 ジスルフィド結合を欠き、活性物質を生物体内に仲介する抗
    生作用ペプチドまたはその類似体の用途。
  10. 【請求項１０】 活性物質を生物体内に仲介する請求項１ないし８のいずれ
    かに記載のペプチドの用途。
  11. 【請求項１１】 下記式（ＩＶ）： （ただし、式中 −Ａは抗生作用ペプチドまたはその類似体から誘導される線状ペプチドを表し
    、 −Ｚは活性物質を表し、 −Ｙはシグナル作用因子を表し、 −ｎは０またはそれ以上、有利には０または１であり、 −ｍは１またはそれ以上、好ましくは１０まで、有利には５までである） で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが請求項１ないし８のいずれかに定義したものである式
    （ＩＶ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 線状ペプチド（Ａ）および基（Ｚ）または基（Ｚ）および
    （Ｙ）との間のカップリングが１個またはそれ以上の共有結合、疎水性結合また
    はイオン結合であることを特徴とする請求項１１または１２のいずれかに記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 少なくとも１種の活性物質（Ｚ）が共有結合により線状ペ
    プチド（Ａ）のＮ−末端またはＣ−末端に、あるいはリジン側鎖が担持する一級
    アミノ基に結合していることを特徴とする請求項１１ないし１３のいずれかに記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 少なくとも１種のシグナル作用因子（Ｙ）が、それが存在
    する場合には、共有結合により線状ペプチド（Ａ）のＮ−末端に結合しているこ
    とを特徴とする請求項１１ないし１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 活性成分として請求項１１ないし１５のいずれかに記載の
    式（ＩＶ）の化合物の少なくとも１種を含むことを特徴とする製剤組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１１ないし１５のいずれかに記載の式（ＩＶ）の化
    合物の少なくとも１種により作製される診断薬。
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