JP2001512481A - 視床下部ソマトスタチン放出の調節方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般に、視床下部ソマトスタチン放出の調節処置を必要とする哺乳動物における視床下部ソマトスタチン放出を調節する処置方法であって、治療有効量のレプチンレセプターリガンドを投与する方法に関する。本発明はまた、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシンの血漿レベルを調節する方法であって、治療有効量のレプチンレセプターリガンドまたはレプチンに対して特異性の抗体を投与する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 視床下部ソマトスタチン放出の調節方法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は一般に、治療有効量のレプチン（ｌｅｐｔｉｎ）レセプターリガンド を投与することによって、視床下部ソマトスタチン放出を調節する処置を必要と する哺乳動物における視床下部ソマトスタチン放出を調節する方法に関する。本 発明はまた、治療有効量のレプチンレセプターリガンドまたはレプチンに対して 特異性の抗体を投与することによって、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨ ードチロキシンの血漿レベルを調節する方法に関する。 ２．関連技術の説明 本発明者等は、レプチンが視床下部による神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）合成およ び放出を阻害することを最初に証明した。それ以来、これらのデータは他者によ って確認された（１）。さらに最近になって、本発明者等は、レプチンが視床下 部からのコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を阻害することを見出した。 我々はここに、このレプチンの神経内分泌学をソマトスタチン（ＳＲＩＦ）放出 の阻害を包含するまで拡大した。 ＳＲＩＦは、視床下部の脳室周囲核（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕ ｃｌｅｕｓ）のニューロンにより産生される下垂体刺激性ペプチドである。この ペプチドは、下垂体からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出を阻害することが文献で 充分に説明されている。すなわち、ＳＲＩＦの阻害は、ＧＨ放出を刺激する。従 って、レプチンを使用して、病態生理学的状態のＧＨ−機能不全症（ＧＨ−ｉｎ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）またはＧＨ−欠乏症（ＧＨ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ） における血漿ＧＨを刺激することができる。血漿ＧＨレベルは、肥満を抑制する 。食事の劇的制限または絶食による肥満症の処置は、ＧＨレベルを適当には刺激 せず、また体重を失った患者はしばしば、脂肪塊とともに筋肉塊を失う。レプチ ンは、ＳＲＩＦ放出を阻害するから、肥満症および痩せ た身体を維持するためのホルモン治療として使用することができる。確実なこと として、我々のマウスおよびラットにおけるデータは、このことを充分に証明し ている。さらにまた、脂肪細胞は、脂肪溶解活性を媒介するＧＨレセプターを含 有する。ＧＨはまた、脂肪細胞からのレプチン分泌を減少させ、従って神経内分 泌軸が完成する。成長遅延および特発性ＧＨ−欠乏症を患う子供、子供時代にＧ Ｈ−欠乏症であったか、または思春期以後にＧＨ−欠乏症になった大人、ターナ ー症候群および老化の数パーセントに見出されるような、増加した脂肪過多症を 典型的に付随するＧＨ−欠乏状態は全部、レプチンにより処置することができる 。ＧＨ治療は、血漿レプチンレベルの阻害であると見做されることから、ＧＨ治 療は、レプチンと組合わせる必要があることがある。 ＳＲＩＦはまた、下垂体による甲状腺−刺激ホルモン（ＴＳＨ）放出を阻害す る。レプチンは、ＳＲＩＦを阻害することから、レプチンは、ＴＳＨ放出の刺激 に使用することができ、このＴＳＨ放出は次いで、チロキシン（Ｔ₄）およびト リヨードチロキシン（Ｔ₃）の放出を刺激する。甲状腺ホルモンは両方ともに、 代謝速度を刺激し、従ってエネルギーを消耗させる深遠な効果を有する。ヒトに おいて、視床下部−下垂体−甲状腺軸は、代謝の保持にとって重要であるばかり でなくまた、体温調節にも重要である。我々のデータは、レプチンが、甲状腺機 能低下症、甲状腺炎、およびクレチン病に一般に見出されるようなＴ₃およびＴ₄ を刺激する治療として有用でありうることを示唆している。甲状腺機能低下症は 典型的に、体重指数の増加、エネルギー消耗の減少、および体温の低下を付随す る。レプチン治療はまた、このような状態を改善する。我々は、Ｔ₃およびＴ₄が 、脂肪細胞からのレプチン分泌を阻害するものと予測した。すなわち、甲状腺ホ ルモンで処置された患者は、減少したレプチンレベルを有することがある。この ような患者はまた、レプチンおよび甲状腺ホルモンの組合わせ治療から利益を得 るものと見做される。 発明の概要 従って、本発明の主目的は、視床下部によるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）放出 を調節する処置を必要とする哺乳動物に、レプチンレセプターリガンドを投与す ることによって、視床下部によるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）放出を調節する方 法を提供することにある。 本発明はまた、レプチンレセプターリガンドを投与することによって、病態生 理学的状態のＧＨ−不全症またはＧＨ−欠乏症における血漿ＧＨを増加させる処 置を必要とする哺乳動物におけるＧＨ−不全症またはＧＨ−欠乏症における血漿 ＧＨを増加させる方法に関する。さらに詳細に言えば、成長遅延および特発性Ｇ Ｈ−欠乏症を患う子供および子供時代にＧＨ−欠乏症であったか、または思春期 以後にＧＨ−欠乏症になった大人、ターナー症候群および／または老化の数パー セントに見出されるような、増加した脂肪過多症を典型的に付随するＧＨ−不全 症の処置方法を提供し、この方法は血漿ＧＨレベルを増加させるのに充分な量で レプチンレセプターリガンドを投与することを含む。 本発明はまた、ＧＨ放出を減少させる処置を必要とする哺乳動物におけるＧＨ 放出を減少させる方法を提供し、この方法はレプチンレセプターアンタゴニスト またはレプチンに対して特異性の抗体をそのような処置を必要とする哺乳動物に 投与することを含む。 本発明はまた、下垂体による甲状腺−刺激ホルモン（ＴＳＨ）放出を刺激する 処置を要する哺乳動物における下垂体による甲状腺−刺激ホルモン（ＴＳＨ）放 出を刺激する方法を提供し、この方法はＴＳＨ放出を刺激するのに充分な量のレ プチンレセプターアゴニストを投与することを含む。従って、本発明はまた、甲 状腺からのチロキシン（Ｔ₄）の放出およびトリヨードチロキシン（Ｔ₃）放出を 刺激する処置を必要とする哺乳動物における、特に一般的甲状腺機能低下症、甲 状腺炎、およびクレチン病の場合における甲状腺からのチロキシン（Ｔ₄）の放 出およびトリヨードチロキシン（Ｔ₃）放出を刺激する間接的方法を提供する。 本発明の前記およびその他の目的、利点および特徴は以下の説明から明白にな るものと見做されるが、本発明の本質は、本発明の好適態様にかかわる下記の詳 細な説明および添付されている請求の範囲を参照することによって、さらに明確 に理解することができる。 発明の好適態様の詳細な説明 本発明は、ソマトスタチンレベルを調節するために従来利用することができた 方法を改良しようとする本発明者らの欲求から生じた。さらに詳細には、本発明 者等は、成長ホルモン欠乏症用の安全で効果的な処置、特にこのような処置を必 要とする哺乳動物における血漿成長ホルモンレベルを増加させる処置の提供を目 指した。 本発明の目的にかかわり、本明細書および請求の範囲に記載されているものと して、下記の用語および略号は、下記のとおりに定義される： 塩基対（ｂｐ）− ＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。略号、Ａ、Ｃ、Ｇおよび Ｔはそれぞれ、これらがＤＮＡ分子中に存在する場合、ヌクレオチドである（デ オキシ）アデニン、（デオキシ）シチジン、（デオキシ）グアニンおよび（デオ キシ）チミンの５’−モノホスフェート形態に相当する。略号、Ｕ、Ｃ、Ｇおよ びＴはそれぞれ、これらがＲＮＡ分子中に存在する場合、ヌクレオシドであるウ ラシル、シチジン、グアニンおよびチミンの５’−モノホスフェート形態に相当 する。二重鎖ＤＮＡにおいて、塩基対はＡとＴとの組合わせ、またはＣとＧとの 組合わせを表わすことができる。ＤＡＮ／ＲＮＡヘテロ二本鎖において、塩基対 はＴとＵとの組合わせ、またはＣとＧとの組合わせを表わすことができる。 キレート性ペプチド − 多価金属イオンと錯体を形成することができるアミ ノ酸配列。 ＤＮＡ − デオキシリボ核酸。 ＥＤＴＡ − エチレンジアミン四酢酸の略号。 ＥＤ５０ − 半最大値を表わす略号。 ＦＡＢ−ＭＳ − 高速原子衝突質量分析法の略号。 視床下部−下垂体−副腎−脂肪軸（ＨＰＡＡＡ） − 名前が挙げられている 器官（視床下部、下垂体、副腎および脂肪組織）のそれぞれが、別種の活性を調 節する化学物質を放出する生理学的調節系。例えば、視床下部によって放出され るＣＲＨは、下垂体のＡＣＴＨ分泌を刺激し、このＡＣＴＨは次に、副腎のグル ココルチコイド分泌を刺激し、このグルココルチコイドは次に、脂肪組織のレプ チン放出を調節し、これが最後に視床下部に戻って、視床下部に作用する。 免疫反応性タンパク質（１種または２種以上） − 抗体、抗体のフラグメン トであって、これらが誘導される親抗体分子と類似の性質の、抗原と結合できる 抗体の断片、およびＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ８７／０２２０８、国際公開 Ｎｏ．ＷＯ８８／０１６４９に記載されているような一本鎖ポリペプチド結合性 分子をまとめて示すために用いられる用語。 ｍＲＮＡ − メッセンジャーＲＮＡ。 ＭＷＣＯ − 分子量カットオフ（ｃｕｔ−ｏｆｆ）の略号。 調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ） − レセプターまたは系の活性を刺激、強化 または阻害すること。 プラスミド − 染色体外自己複製性遺伝子要素。 ＰＭＳＦ − フェニルメチルスルホニルフルオリドの略号。 リーディングフレーム（読み枠）− 翻訳がｔＲＮＡ、リボソームおよび付随 因子の翻訳機構によりトリプレットで「読み」（“ｒｅａｄ”）を発するヌクレ オチド配列。この各トリプレットは、特定のアミノ酸に相当する。各トリプレッ トは、分離しており、また同一の長さを有するから、このコード配列は３の倍数 でなければならない。塩基対挿入または欠失［フレーム移動変異（ｆｒａｍｅｓ ｈｉｆｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ）と称される］は、同−ＤＮＡ分節（セグメント） によりコードされる２種の相違するタンパク質をもたらすことができる。これを 確実にするために、所望のポリペプチドに対応するトリプレットコドンは、開始 コドンから３の倍数で配列していなければならない、すなわち正しい「リーディ ングフレーム」が、保持されなければならない。キレート性ペプチドを含有する 融合タンパク質を創造する場合、構造タンパク質をコードするＤＮＡ配列のリー ディングフレームは、キレート性ペプチドをコードするＤＮＡ配列を保持してい なければならない。 レセプターアゴニスト − レセプターに結合し、レセプターの作用（通常、 細胞内信号の発生事象、またはトランスメンブランチャンネルを形成するレセプ ターの場合、このチャンネルの開放または閉鎖）を引き起こさせる化合物。 レセプターアンタゴニスト − レセプターに結合し、レセプターの作用を阻 止する（通常、レセプター上の結合部位に対する内在性アゴニストに外部から対 向することによる）化合物。 レセプターリガンド − レセプターに結合する全部の化合物。 組換えＤＮＡクローニングベクター − これらに制限されないものとして、 プラスミドおよびファージを包含する自律複製作用物；これには１種または２種 以上の追加のＤＮＡ分節を付加することができ、あるいはこのようなＤＮＡ分節 が付加されているＤＮＡ分子を含む。 組換えＤＮＡ発現ベクター − プロモーターが組み込まれている組換えＤＮ Ａクローニングベクター。 レプリコン − プラスミドまたはその他のベクターの自律複製を制御し、そ して可能にするＤＮＡ配列。 ＲＮＡ − リボ核酸。 ＲＰ−ＨＰＬＣ − 逆相高速液体クロマトグラフィーの略号。 転写 − ＤＮＡのヌクレオチド配列に含有されている情報が、相補的ＲＮＡ 配列に転写されるプロセス。 翻訳 − メセッンジャーＲＮＡの遺伝子情報を使用して、ポリペプチド鎖の 合成を特定し、また指示するプロセス。 トリス（Ｔｒｉｓ） − トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンの略号 。 処置 − 病気、症状または障害と戦う目的の患者の管理および治療を表わし 、症状または合併症の発現を防止するための、症状または合併症を軽減するため の、あるいは病気、症状または障害を除くための、本発明の化合物の投与を含む 。例えば、肥満症の処置とは、それを必要とする患者の食事摂取の抑制、体重増 加の抑制および体重減少の誘発を含む。 ベクター − 適当な制御配列と組み合わされている場合、形質転換される宿 主細胞に特異的性質を付与する適当なタンパク質分子に対応するポリヌクレオチ ド配列を有する、遺伝子操作における細胞の形質転換に使用されるレプリコン。 プラスミド、ウィルスおよびバクテリオファージは、それら自身の資質によって レプリコンであるから、これらは適当なベクターである。人工的ベクターは、制 限酵素およびリガーゼを用いて、様々な起源からＤＮＡ分子を切り出し、そして 結合させることによって構築される。ベクターには、組換えＤＮＡクローニング ベクターおよび組換えＤＮＡ発現ベクターが包含される。 Ｘ−ｇａｌ − ５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラ クトシドの略号。 本発明は、視床下部によるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）放出を調節する方法を 提供し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に対してレプチンレ セプターリガンドを投与することによる。 本発明はまた、ＧＨ−不全症またはＧＨ−欠乏症の病態生理学的状態における 血漿ＧＨを増加させる方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする 哺乳動物に対してレプチンレセプターアゴニストを投与することを含む。低い成 長ホルモンレベルを付随する（また多くの場合に、体脂肪増加を付随する）障害 には、子供および子供時代にＧＨ不全症であったか、または思春期以後にＧＨ不 全症になった大人における、成長遅延および特発性ＧＨ不全症、ターナー症候群 および／または老化が包含される。 本発明はまた、このような処置を必要とする哺乳動物におけるＧＨ放出を減少 させる方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物にレプ チンレセプターアンタゴニスト、またはレプチンに対して特異性の抗体を投与す ることを含む。ＧＨの過剰放出に付随する障害には、先端巨大症が包含される。 本発明はまた、下垂体による甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）放出を刺激する処 置を必要とする哺乳動物における下垂体による甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）放 出を刺激する方法を提供し、この方法は、レプチンレセプターアゴニストを、Ｔ ＳＨ放出を刺激するのに充分な量で投与することを含む。ＴＳＨの増加は、甲状 腺からのチロキシン（Ｔ₄）およびトリヨードチロキシン（Ｔ₃）放出の増加を生 じさせるからであり、ＴＳＨの増加は、甲状腺からのＴ₄およびＴ₃の放出の増加 を生じさせるからである。従って、本発明は、このような処置を必要とする哺乳 動物に、特に一般的甲状腺機能不全症、甲状腺炎、およびクレチン病の場合、Ｔ₄ およびＴ₃の放出を刺激する間接的方法を提供する。 本発明者らは、レプチンレセプターリガンド、特にレプチンレセプターアゴニ ストの投与が、視床下部からのソマトスタチン放出を効果的に増加させることを 見出した。本明細書で使用されているものとして、「レセプターリガンド」、「 レセプターアゴニスト」、および「レセプターアンタゴニスト」の用語は、薬理 学的に活性な化合物およびその塩に関する用語であると理解されるべきである。 本発明で使用されているものとして、好適レプチンレセプターアゴニストには、 内在性レプチン（すなわち、内在性ＯＢタンパク質− このタンパク質は、転写 および翻訳およびイントロンの削除、タンパク質への翻訳および分泌シグナルペ プチドが除去されることによる成熟タンパク質へのプロセッシング、例えば成熟 タンパク質のＮ−末端バリン−プロリンからＣ−末端システインまでのプロセッ シングの後に肥満遺伝子から生産されたものである。）が包含される。マウスＯ Ｂタンパク質およびヒトＯＢタンパク質は、Ｚｈａｎｇ等によりＮａｔｕｒｅ， ３７２：４２５〜４３２（１９９４）に発表されている。ラットＯＢタンパク質 は、Ｍｕｒａｋａｍｉ等によりＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ ｍ．，２０９：９４４〜９５２（１９９５）に発表されている。ブタおよびウシ ＯＢ遺伝子およびタンパク質は、ＥＰＯ７４３３２１に記載されており、その内 容を引用してここに組み入れる。種々の霊長類ＯＢ遺伝子およびタンパク質は、 米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．０８／７１０，４８３に記載されており、そ の内容を引用してここに組み入れる。レプチン類縁体、好ましくは１個または２ 個以上のアミノ酸が置き換えられているレプチン類縁体、さらに好ましくは５個 よりも少ないアミノ酸、最も好ましくは３個よりも少ないアミノ酸が置き換えら れているレプチン類縁体も、本発明で使用するのに好適である。本発明で使用す るのに特に好適なレプチン類縁体は、Ｂａｓｉｎｓｋｉ等によりＷＯ９６／２３ ５１５およびＷＯ９６／２３５１７（これらの内容を引用してここに組み入れる ）に記載されている下記式（Ｉ）で表わされるタンパク質またはその医薬として 許容される塩を包含する： 上記式（Ｉ）において、 位置２８に存在するＸａａは、Ｇｌｎであるか、または存在していない； 上記タンパク質は、少なくとも１つの下記置き換えを有する： 位置４に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置７に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置２２に存在するＡｓｎは、ＧｌｎまたはＡｓｐにより置き換えられている ； 位置２７に存在するＴｈｒは、Ａｌａにより置き換えられている； 位置２８に存在するＸａａは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置３４に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置５４に存在するＭｅｔは、メチオニンスルホキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖ ａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙにより置き換えられている； 位置５６に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置６２に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置６３に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置６８に存在するＭｅｔは、メチオニンスルホキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖ ａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙにより置き換えられている； 位置７２に存在するＡｓｎは、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＡｓｐにより置き換えら れている： 位置７５に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置７７に存在するＳｅｒは、Ａｌａにより置き換えられている； 位置７８に存在するＡｓｎは、ＧｌｎまたはＡｓｐにより置き換えられている ； 位置８２に存在するＡｓｎは、ＧｌｎまたはＡｓｐにより置き換えられている ； 位置９７に存在するＨｉｓは、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒまた はＰｒｏにより置き換えられている； 位置１００に存在するＴｒｐは、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、 Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ＶａｌまたはＬｅ ｕにより置き換えられている； 位置１０１に存在するＡｌａは、Ｓｅｒ、ＡＳｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、 ＴｈｒまたはＶａｌにより置き換えられている； 位置１０２に存在するＳｅｒは、Ａｒｇにより置き換えられている； 位置１０３に存在するＧｌｙは、Ａｌａにより置き換えられている； 位置１０５に存在するＧｌｕは、Ｇｌｎにより置き換えられている； 位置１０６に存在するＴｈｒは、ＬｙｓまたはＳｅｒにより置き換えられてい る； 位置１０７に存在するＬｅｕは、Ｐｒｏにより置き換えられている； 位置１０８に存在するＡｓｐは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置１１１に存在するＧｌｙは、Ａｓｐにより置き換えられている； 位置１１８に存在するＧｌｙは、Ｌｅｕにより置き換えられている； 位置１３０に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置１３４に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている； 位置１３６に存在するＭｅｔは、メチオニンスルホキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、 Ｖａｌ、ＡｌａまたはＧｌｙにより置き換えられている； 位置１３８に存在するＴｒｐは、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、 Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ＶａｌまたはＬｅ ｕにより置き換えられている；あるいは 位置１３９に存在するＧｌｎは、Ｇｌｕにより置き換えられている。 さらにまた、本発明の化合物は、官能性基により置換されていてもよい。当該 化合物のレプチンレセプターに対する結合能力を失わせないか、または顕著には 減少させない当技術で認知されている官能性基のいかなるものも考慮することが でき、これらに制限されないものとして、エステル、アミド、酸、アミン、アル コール、エーテル、チオエーテルなどを包含する。本発明の方法に有用な化合物 の溶媒和物、例えば水和物はまた、本発明の範囲に包含される。このような溶媒 和物を製造するための溶媒化方法は、当業者に一般に知られている。 種々の経路による投与に適するレプチンレセプターアゴニストおよびアンタゴ ニストの医薬として許容される塩は、当技術で公知であり、ここで詳細に説明す る必要はない。本発明による化合物およびその誘導体の医薬として許容される塩 の例には、塩基塩、例えば適当な塩基から誘導される塩が包含される。酸基また はアミノ基の医薬として許容される塩には、これらに制限されないものとして、 酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イソチオン酸およびラクトビオン酸などの有機 カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お よびｐ−トリルスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；および塩酸、硫酸、リン 酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩が包含される。ヒドロキシ基を有する 化合物の医薬として許容される塩には、これらに制限されないものとして、 Ｎａ⁺などの適当なカチオンと組み合わせた当該化合物のアニオンが包含される 。 もう一つの態様において、本発明は血漿ソマトスタチンおよびＧＨレベルを減 少させる方法を包含し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に内 在性レプチンレセプターアゴニストに対する抗体を投与することからなる。この ような抗体は、レプチンレセプターアゴニストに対するモノクローナルまたはポ リクローナル抗体、あるいはその抗原性部分であることができる。 レプチンレセプターアゴニストに対するポリクローナルおよびモノクローナル 抗体は両方ともに、動物を精製レプチンレセプターアゴニスト、精製組換えレプ チンレセプターアゴニスト、これらのタンパク質の断片、またはレプチンレセプ ターアゴニストともう１種のタンパク質との精製融合タンパク質により免疫感作 することによって得ることができる。モノクローナル抗体の場合、部分的に精製 したタンパク質または断片を免疫源として使用することができる。両タイプの抗 体を得る方法は、Ｈａｒｌｏｗ等によるＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８８），７ ２６頁以降に見出される抗体産生のための優れた方法から当業者に良く知られて いる。 ポリクローナル血清は、適当な実験動物に有効量の精製レプチンレセプターア ゴニストまたはその一部を注射し、動物から血清を採取し、いずれか公知の免疫 吸着技術により特定の血清を単離することによって比較的容易に製造することが できる。モノクローナル抗体は、大量に、高度の均一性をもって生成することが できることから、これらは特に有用である。モノクローナル抗体を産生するハイ ブリドーマ細胞系は、不死化細胞系を免疫源性調製物に対して感作したリンパ球 と融合させることによって製造され、この方法は、当業者に周知の技術により行 うことができる。（例えば、Ｄｏｕｉｌａｒｄ，Ｉ．Ｙ．およびＨｏｆｆｍａｎ ，Ｔ．による“Ｂａｓｉｃ Ｆａｃｔｓ Ａｂｏｕｔ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ” ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．II，Ｌ．Ａｃ ｈｗａｒｔｚ（編集）（１９８１）；Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．および Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．によるＮａｔｕｒｅ，２５６，４９５〜４９７（１９７ ５）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ６，５１１〜５１９（１９７６）；Ｈａｒｌｏｗ等；Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ等によ る米国特許４，１７２，１２４；Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ等による米国特許４，１９ ６，２６５；およびＷａｎｄｓによる米国特許４，２７１，１４５を参照でき、 これらの教示を引用してここに組み入れる）。 本発明のさらにもう一つの部分は、血漿ソマトスタチンおよびＧＨレベルを増 加または減少させるための医薬組成物にあり、この組成物は、少なくとも１種の 上記レプチンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、その混合物、および ／またはその医薬として許容される塩および医薬上で許容される担体を含有する 。このような組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｃ編 集、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されているような 、認められている調剤方法に従い製造される。 ソマトスタチンおよびＧＨレベルを調節する方法に治療的に用いる場合、レプ チンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいはその塩は、１種また は２種以上のレプチンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいはそ の塩および医薬上で許容される担体を含有する医薬組成物の形態で都合良く投与 することができる。適当な担体は、当業者にとって周知であり、医薬組成物の所 望の形態および投与形式に応じて変えることができる。一例として、これらの担 体は、稀釈剤または賦形剤、例えば充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性 剤、滑剤などを包含することができる。代表的に、担体は、固体、液体または気 化可能な担体、あるいはその組合わせであることができる。好適態様の一つにお いて、組成物は、治療組成物であり、担体は医薬上で許容される担体である。 本発明で使用する化合物またはその塩は担体とともに、いずれか所望の単位剤 型に調剤することができる。代表的単位剤型には、錠剤、丸剤、粉末、溶液、懸 濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル剤、座薬があり、また注射可能な溶液およ び懸濁液は、特に好適である。 担体はそれぞれ、組成物中の別の成分に適合し、また患者にとって有害ではな いという観点から、「許容される」ものでなければならない。担体は、生物学的 に許容され、また不活性でなければならない。すなわち、細胞がその代謝反応を 行うことができ、本発明の化合物がその阻害活性を発揮することができるように しなければならない。 製剤には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（舌下および口腔を包含 する）、膣投与および非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および経皮投与 を包含する）に適するものが包含される。局所軟膏製剤および経口投与に適する 製剤は好適である。 例えば、注射に適する製剤を製造するには、溶液および懸濁液を殺菌し、次い で好ましくは血液と等張にする。注射用製剤を製造する場合、この分野で慣用の 担体、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ レンソルビトールおよびソルビテートエステルを使用することができる。これら の場合、適量の等張化助剤、例えば塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリ ンを添加し、製剤を等張にすることができる。水性無菌注射用溶液はまた、酸化 防止剤、緩衝剤、静菌剤および非経口製剤に許容される添加剤を含有することが できる。 これらの製剤は、単位剤型で好ましく提供することができ、そして調剤技術で 公知のいずれかの方法により製造することができる。このような方法には、活性 成分を、１種または２種以上の補助成分を含有していてもよい担体と配合する工 程を包含する。一般に、これらの製剤は、活性成分を液状担体、または微粉砕し た固形担体、あるいはその両方と均一に、また緊密に配合し、次いで必要に応じ て、この生成物を成形することによって製造される。種々の単位用量および多回 用量容器、例えばシールしたアンプルおよびバイアルを当業者に周知であるよう に使用することができる。 特に上記した成分に加えて、本発明の製剤はまた、この種の医薬製剤にかかわ り当技術で慣用の別の成分を含有することができる。 本発明で使用される化合物は、組成物中に、担体に対して広範囲の割合で存在 させることができる。一例として、化合物は、０．０１〜９９．９ｗｔ％、より 好ましくは約０．１〜９９ｗｔ％の量で存在させることができる。さらに好まし くは、化合物は、組成物の約１〜７０ｗｔ％の量で存在させることができる。 本発明に従い患者に投与されるレプチンレセプターアゴニストまたはアンタゴ ニスト、その医薬として許容される塩、あるいはその混合物の薬用量は、これら に制限されないものとして、患者の年齢、体重および種属、患者の一般健康状態 、症状の重篤度、組成物を単独で投与するか、または別種の治療剤と組合わせて 投与するか、副作用の発現などを包含する数種の因子に依存して変わる。 一般に、ＧＨおよびソマトスタチンレベルを調節する用途に適する薬用量は、 一日あたり、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／用量（ｄｏｓｅ）、好まし くは約０．０１〜６０ｍｇ／体重ｋｇ／用量、さらに好ましくは約０．１〜４０ ｍｇ／体重ｋｇ／用量である。所望の薬用量は、一日のうちの適当な間隔で、１ 〜６回またはそれ以上の分割投与により投与することができる。化合物は、数か 月または数年の期間にわたり反復投与することができ、あるいは患者にゆっくり と、また一定して潅流させることができる。さらに高用量およびさらに低用量を 投与することもできる。 一日薬用量は、例えば上記の種々のパラメーターを考慮して調節することがで きる。代表的に、本発明による組成物は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ ／日の量で投与することができる。しかしながら、別の量でも投与することがで きる。 良好な血漿濃度を達成するために、活性化合物は、例えば活性成分の、必要に 応じて塩類溶液中の約０．１〜１％溶液の静脈注射により、あるいは塊剤として 経口投与することによって、投与することができる。 活性成分は、局所、経口、直腸、鼻、膣および非経口（腹腔内、皮下、筋肉内 、静脈内、皮内および経皮を包含する）経路を包含するいずれか適当な経路によ り治療用に投与することができる。好適経路が患者の状態および年齢、障害の性 質および別種の治療剤を包含する選択された活性成分により変わることは明白で ある。経口経路は好適である。局所投与もまた、好適である。しかしながら、そ の他の経路もまた、患者の状態および処置の持続期間に応じて用いることができ る。 活性成分は、単独で投与することができるが、医薬製剤として提供すると好ま しい。本発明の製剤は、１種または２種以上の許容される担体および任意に、別 種の治療剤とともに、少なくとも１種の上記定義のとおりの活性成分を含有する 。 上記方法は、これらの化合物それら自体のみを投与するか、または医薬組成物 中の治療剤を包含する別種の活性成分と組合わせて投与することによって、実施 することができる。ここで使用するのに適する別種の治療剤は、意図する目的に 対して同一または別のメカニズムにより有効であるいずれかの適合性医薬、ある いは本発明の治療剤を補助する医薬である。これらには、ヒトにおける肥満症、 甲状腺機能不全症および／または付随する症状の処置に有効であるものが包含さ れる。 組合わせ治療に使用される化合物は、分離した製剤としてまたは組合わせ製剤 として同時に、あるいは組合わせ効果が得られるように、本発明による化合物と は別の時点で、例えば引き続いて投与することができる。投与量および投与計画 は、好ましくは初期には、それらの標準用量を少なくし、次いで得られる結果を 評価することによって、実行者により調節される。本発明の治療方法は、実行者 により決定されるものとして、別の治療と組合わせて使用することができる。 本明細書において、本発明を種々の特定の物質、方法および例を引用して説明 し、また例示したが、本発明は、この目的に選ばれた特定の物質、物質の組合わ せ、および方法に制限されるものではない。このような詳細な多くの変法を包含 することができ、このような変法は当業者にとって明白である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ソマトスタチン、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシン の血漿レベルを調節する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に 、ソマトスタチン、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシンの血 漿レベルを変更するのに有効な量のレプチンレセプターリガンドを投与すること を含む方法。 ２．上記レプチンレセプターリガンドが、レプチンレセプターアゴニストであ る、請求項１に記載の方法。 ３．上記レプチンレセプターアゴニストが、ヒトレプチンである、請求項２に 記載の方法。 ４．上記レプチンレセプターアゴニストが、配列番号１で表わされるアミノ酸 配列を有する、請求項２に記載の方法。 ５．上記レプチンレセプターリガンドが、レプチンレセプターアンタゴニスト である、請求項１に記載の方法。 ６．レプチンレセプターリガンドを、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／ 用量で投与する、請求項１に記載の方法。 ７．レプチンレセプターリガンドを、経口、静脈、皮下、局所、経皮、筋肉内 または腹腔内投与する、請求項１に記載の方法。 ８．レプチンレセプターリガンドを、経口投与する、請求項１に記載の方法。 ９．組成物を、静脈投与する、請求項１に記載の方法。 １０．レプチンレセプターリガンドを、医薬上で許容される担体をさらに含有 する医薬組成物の形態で投与する、請求項１に記載の方法。 １１．ソマトスタチン、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシ ンの血漿レベルを減少させる方法であって、このような処置を必要とする哺乳動 物に、ソマトスタチン、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシン の血漿レベルを抑制するのに有効な量のレプチンレセプターアゴニストに対して 特異性の抗体を投与することを含む方法。 １２．子供における、および子供時代に成長ホルモン欠乏症であったか、また は思春期以後に成長ホルモン不全症になった大人における成長遅延および特発性 成長ホルモン不全症、ターナー症候群、および／または老化などの低成長ホルモ ンレベルに付随する障害の処置方法であって、血漿成長ホルモンレベルを増加さ せるのに有効な量でレプチンレセプターアゴニストを投与することを含む方法。 １３．先端巨大症などの成長ホルモンの過剰分泌に付随する障害の処置方法で あって、血漿成長ホルモンレベルを減少させるのに有効な量でレプチンレセプタ ーアンタゴニストを投与することを含む方法。 １４．先端巨大症などの成長ホルモンの過剰分泌に付随する障害の処置方法で あって、血漿グルココルチコイドレベルを増加させるのに有効な量で特異性抗レ プチン抗体を投与することを含む方法。 １５．一般甲状腺機能不全症、甲状腺炎およびクレチン病の処置方法であって 、甲状腺からのチロキシンおよびトリヨードチロキシン放出の増加を刺激するの に充分な量でレプチンレセプターアゴニストを投与することを含む方法。 １６．ソマトスタチン、成長ホルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシ ンの血漿レベルを調節するための医薬組成物であって、ソマトスタチン、成長ホ ルモン、チロキシンおよびトリヨードチロキシンの血漿レベルの変更に有効な量 のレプチンレセプターリガンドおよび医薬上で許容される担体を含有する医薬組 成物。 １７．上記レプチンレセプターリガンドが、レプチンレセプターアゴニストで ある、請求項１６に記載の組成物。 １８．上記レプチンレセプターリガンドが、レプチンレセプターアンタゴニス トである、請求項１６に記載の組成物。