JP2001509589A - レーザー誘起蛍光減衰分光分析の方法と装置 - Google Patents

レーザー誘起蛍光減衰分光分析の方法と装置

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Abstract

(57)【要約】 特に、生体組織の虚血および低酸素を検出する方法と装置を含むレーザー誘起蛍光減衰分光分析（ＬＩＦＡＳ）の方法と装置である。ＬＩＦＡＳの方法および装置には、好ましくは、試料から戻り光を得るために、試料内の試料体積に向けて放射を発するようにされた放射源が含まれ、該戻り光が試料による変調の結果生じる変調された戻り光を含んでおり、また戻り光をモニタするため前記試料体積から第１間隔のところに配置され、かつ戻り光強度を示す第１信号を発する第１センサと、戻り光のモニタのため前記試料体積から第２間隔のところに配置され、かつ戻り光強度を示す第２信号を発する第２センサと、第１と第２のセンサと組合わされ、第１と第２の信号を処理して試料の変調を検出するようにされたプロセッサとが含まれている。本発明の方法と装置は、試料の波長依存減衰を検出し、減衰を利用した、試料のレーザー誘起固有蛍光を復元するのに特に好適である。また、減衰とレーザー誘起固有蛍光を利用して、生体組織の虚血状態または低酸素状態等の当該特性が検出される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、レーザー誘起蛍光減衰分光分析（ＬＩＦＡＳ）を利用して試料の分
光特性を検出する方法と装置に関するものである。より具体的に言えば、本発明
は、生理学的なモニタリング、生体組織の特徴づけ、生化学的分析等のための、
試料の、波長に依存する減衰と、それに続くレーザーにより誘起される固有蛍光
（ＬＩＦ）の復元を測定する方法と装置に関するものである。
【０００２】 従来、試料は、減衰とレーザー誘起蛍光（ＬＩＦ）との検出によって特徴づけ
されてきた。試料の減衰とＬＩＦとが検出されると、それらの分光的な性質を、
試料の物理的または生理学的性質の検出に利用することができる。例えば、試料
の減衰は、流体の混合成分の濃度または濁り度の検出に使用できる。同じように
、試料のＬＩＦは、分析化学、環境モニタリング、工業分野の検査、医学上の診
断等の現場で利用されてきた。医療分野では、例えばＬＩＦ分光分析技術は、組
織の特徴づけ、悪性腫瘍の識別、アテローム性動脈硬化斑の診断、代謝の評価等
々に用いられる。
【０００３】 従来、試料の減衰または吸収は、試料を光源と検出器との間に配置して、試料
を通過するさいの光の強度減少を測定することによって検出された。これらの従
来技術を利用して、許容し得る信号／雑音比を有する測定を達成するには、十分
な強度で入射光を透過させることが重要である。したがって、試料の厚さと入射
光の波長とが、結果的に得られる測定値の信頼性に重大な影響を与える。加えて
、光源と検出器との間に試料を配置する必要があるため、ある種の試料、例えば
生体組織等の減衰測定を行うことが困難である。
【０００４】 より最近では、減衰測定用に繊維光学が開発されたが、その場合には、光ファ
イバを用いて入射光が案内され、プローブ先端の小室内の試料が照射される。小
室の対向側には反射器が配置され、検出器と接続されている第２光ファイバへの
入射光を反射する。残念なことに、これらの技術は、プローブ先端の小室内へ容
易に流入し得る流体等の材料に使用が限定される。
【０００５】 従来、レーザー誘起蛍光分光分析（ＬＩＦＳ）技術では、光ファイバを用いて
レーザーを試料に向け、試料からのＬＩＦを第２光ファイバを用いて集光させる
種々の光学的な構成が利用されてきた。あるいはまた、同じ光ファイバを用いて
試料の励起とＬＩＦの集光との両方を行うこともできる。いずれの場合も、光フ
ァイバにより集光されるＬＩＦは、試料により、例えば試料成分の、波長に依存
する吸収と散乱によって変調される。したがって、現行のＬＩＦＳ方法は、試料
の蛍光の「固有の」または「真の」蛍光を検出できない点で、限界がある。最近
の報告では、モンテカルロの数学的公式(Monte-Carlo mathematical formulatio
ns)を用いて固有ＬＩＦを修正する手段として、組織の拡散反射率スペクトルの 測定が提案されている。しかし、この修正方法は、組織の後方散乱特性に決定的
に依存するものである。更に、後方散乱には、固有蛍光測定前に固有蛍光が受け
る吸収および散乱の効果が計算に入れられていない。
【０００６】 生物学的なＬＩＦ技術では、試料内の発蛍光団に蛍光発光させるためにレーザ
ーが使用される。正常な生体組織内の主な発蛍光団は、トリプトファン、コラー
ゲン、エラスチンである。ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）や
ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）等の他の発蛍光団も、通常、存在は
するが、はるかに低濃度である。一定条件下では、ＬＩＦに対する個々の発蛍光
団の寄与が変化する。例えば虚血または低酸素症の発症時には、組織は、酸素を
奪われ、無気呼吸が行われる。この結果、弱い発蛍光団ＮＡＤは、強い発蛍光団
である還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）に変換される
。その結果、試料から集光されたＬＩＦは、ＮＡＤＨの寄与の増強された蛍光を
反射することになる。この変化は、通常、ピークＮＡＤＨ放出区域でのＬＩＦス
ペクトル強度の、約４７０ｎｍから４９０ｎｍへの上昇として観察される。した
がって、組織の代謝状態は、ピークＮＡＤＨ放出の波長でのＬＩＦ強度の相対変
化を測定して、エラスチンまたはコラーゲン等の組織内に通常存在する発蛍光団
のＬＩＦ強度の相対変化と比較することによって検出できる。
【０００７】 悪いことに、生体組織のＬＩＦは、３９０〜４５０ｎｍの範囲では、主な組織
発色団であるヘモグロビンによるピーク吸収により著しく変調される。したがっ
て、正常組織の固有ＬＩＦスペクトルは組織の純粋な発蛍光団成分のスペクトル
に、ほぼ似てはいるが、測定されたＬＩＦスペクトルは、ヘモグロビンによる吸
収に関連する、４００〜４５０ｎｍ区域の谷を有している。その結果、測定され
たＬＩＦスペクトルの組織は、組織の純発蛍光団による単一のピークスペクトル
ではなく、２重のピークを有するように見えることになる。このため、正常組織
のＬＩＦスペクトルが、低酸素症または虚血を発症している組織のスペクトルに
似たものになり始め、組織異常を同定することが、更に難しくなる。
【０００８】 加えて、生体組織の光学特性はヘモグロビン濃度の影響を受けるため、測定Ｌ
ＩＦは、心臓周期にわたる血液潅流レベルと共に変化する。心筋層等の収縮性組
織のＬＩＦは、組織の収縮状態に著しく依存している。収縮により、発蛍光団Ｎ
ＡＤＨの濃度が、ひいてはそれの組織蛍光への寄与が増大する。だが、収縮中に
は、血液が組織から排出されるので、組織のヘモグロビン濃度が低減し、したが
って光の減衰も減少する。このため、収縮した心筋層には血液が減少し（つまり
ヘモグロビン濃度が低下し）、そのため弛緩時より光の吸収率が低くなる。
【０００９】 脳、心臓、腎臓等の器官は、酸素不足に最も敏感であり、虚血または低酸素症
の発症により恒久的な損傷を被る恐れがある。直視下心臓手術時には、例えば腎
臓の血液潅流、つまり虚血のモニタリングが要求される。同じように、移植手術
の成功は、摘出時および組織保管時の器官の血液潅流レベルに大幅に依存し、器
官の連続的なモニタリングが要求される。
【００１０】 虚血および低酸素は、双方とも組織から酸素が奪われる状態であり、無気代謝
や代謝補酵素ＮＡＤＨの蓄積を生じさせる。補酵素ＮＡＤＨは蛍光分子である。
したがって、虚血および低酸素は、ＬＩＦ技術を利用してＮＡＤＨ濃度の上昇を
検出し、その上昇を酸素不足の兆候と解釈することによって、間接的に検出でき
る。酸素不足の普通の標識は、ＮＡＤＨ、コラーゲン、エラスチンのピーク蛍光
放出時の波長でのＬＩＦ強度の間の比率である。しかし、この方法は、いくつか
の複雑な事情のため、実際は虚血の検出には適用されなかった。第１に、これら
の方法は、ＮＡＤＨ濃度の上昇が虚血、低酸素、代謝過度のいずれによるものな
のか識別できない。第２に、瘢痕化または線維化した組織は、ＮＡＤＨが低濃度
のため、正常組織として検出される。最後に、指標となる比率が、ＮＡＤＨピー
ク蛍光の強度をコラーゲンまたはエラスチンの強度によって正規化することで計
算される。組織蛋白質のエラスチンおよびコラーゲンの蛍光は、組織の酸素化度
では変化しないが、蛍光は測定位置では変化しない。
【００１１】 生体組織の固有ＬＩＦは、主にエラスチンとコラーゲンである純組織蛋白質の
スペクトル分布に似た単一ピークスペクトル分布を有している。しかし、この単
一ピークスペクトル分布は、ヘモグロビンによる減衰により特に約４１０ｎｍで
変調され、歪んだ２重ピークスペクトルとなる。約４７０ｎｍでの疑似第２ピー
クは、約４１０ｎｍでの著しいヘモグロビンによる吸収によって生じたスペクト
ルの谷の結果である。悪いことに、この第２ピークは、４７０〜４９０ｎｍでの
ＮＡＤＨのピーク蛍光放出に重なって、それを不分明にしてしまうため、ＮＡＤ
Ｈ濃度に基づく虚血検出技術が阻害されることになる。
【００１２】 本発明の方法と装置は、組織に血液潅流および／またはヘモグロビン酸素化状
態に直接関係するいくつかのＬＩＦパラメータの測定を可能にするものである。
本発明により、ＮＡＤＨ蛍光の急増を感知することで間接的に虚血および低酸素
を検出する現在利用可能なＬＩＦ技術にまさる精度が得られる。特に本発明の方
法と装置は、低酸素または虚血の存在とレベルとを直接に指示することができる
。更に、本発明の方法は、正常組織と虚血または低酸素の組織とを識別する新た
な基準を使用する。
【００１３】 医学および工業の分野での現行のＬＩＦＳ技術が固有ＬＩＦの変調に影響され
ることは容易に分かることである。したがって、レーザー誘起固有蛍光を検出す
る一方、変調の影響を除去または最小化して、試料をより正確かつ完全に特徴づ
ける方法と装置が必要とされる。特に、生体組織を特徴づける方法と装置が必要
とされる。本発明は、これらの必要およびその他の必要に応えるものである。
【００１４】 （発明の要約） 本発明は、レーザー誘起蛍光減衰分光分析（ＬＩＦＡＳ）用のシステムおよび
関連する方法に具体化されており、それによれば、試料の減衰と固有ＬＩＦとが
検出される。ＬＩＦＡＳシステムでは、放射源と、第１センサと、第２センサと
、プロセッサとが用いられる。放射源は、好ましくはレーザーであり、試料内の
或る試料体積に照射するための光を発振し、その結果、該試料体積が戻り光を生
じ、この戻り光にレーザー誘起蛍光が含まれているのが好ましい。第１センサは
、前記試料体積から第１間隔のところで戻り光をモニタし、予め定めた波長帯内
での戻り光の強度を表す複数の信号を発生させる。第２センサは、前記試料体積
から第２間隔のところで戻り光をモニタし、好ましくは同じ波長帯にわたり戻り
光の強度を表す複数の信号を発生させる。第１と第２の間隔が異なる場合、プロ
セッサは、双方のセンサの信号を使用して、試料の、波長に依存する減衰を検出
するのに使用され得る。測定された減衰値は、通常、試料による吸収と散乱の双
方の影響を反映している。信号／雑音比が最大の場合は、第１と第２の検出器が
試料体積からの戻り光を、試料体積に近い位置でモニタするのが好ましい。
【００１５】 波長に依存する光の減衰が検出されると、その減衰が、試料の発蛍光団の固有
ＬＩＦの復元に使用される。減衰と固有蛍光とが検出されると、これらの因子が
、医学上の診断を含む種々の用途に使用される。好適実施例では、減衰と蛍光と
が生体組織の虚血および低酸素の検出に使用される。虚血と低酸素とは、固有Ｌ
ＩＦのスペクトル変化をモニタして、組織内のＮＡＤＨ濃度の上昇を検出するこ
とによって、検出される。虚血は組織内の血液含量の減少によって惹起されるの
で、虚血組織のヘモグロビン濃度は低下する。したがって、虚血組織では、ヘモ
グロビンによる吸収が、特に３９０〜４５０ｎｍのスペクトル帯域では低減する
。ピーク光透過の波長の変化は、特に４５０〜５００ｎｍ帯域では、ヘモグロビ
ンの酸素化度の検出に、したがって低酸素または虚血の存在の検出にも使用する
ことができる。最後に、多規準連想記憶手段（ＭＡＭ）を減衰または蛍光スペク
トルの識別手段として利用することができる。
【００１６】 本発明のこのほかの特徴と利点は、添付図面について行う以下の好適実施例の
説明から明らかになろう。実施例は本発明の原理を例示するものにすぎない。
【００１７】 （好適実施例の説明） 図面、特に図１に示したように、本発明は、分光システム１１０と、試料１１
４によって惹起される減衰および／または旋光（光学的回転）を測定する関連方
法とに具体化されている。図１に示した分光システムは、放射１１２を発する放
射源１１１を含み、該放射は、試料１１４内の或る試料体積１１３に向けられて
いる。放射源１１１は、好ましくはレーザーであり、放射１１２は、好ましくは
単色紫外線（ＵＶ）、可視光線、赤外線（ＩＲ）１１２のいずれかである。しか
しながら、放射源１１１は、特定用途に使用し得る他の種類の放射、例えば広帯
域放射、偏光放射のいずれかを生じるように選択することもできる。分光システ
ム１１０は、更に試料体積１１３から間隔Ｚ１だけ離れて配置された第１センサ
１１６と、試料体積１１３から間隔Ｚ２だけ離れて配置された第２センサ１１８
とを含んでいる。これらのセンサは、試料１１４からの戻り放射１２０をモニタ
するのに使用される。この好適実施例では、戻り放射１２０が、試料１１４の発
蛍光団の蛍光を含むことになる。
【００１８】 センサ１１６，１１８は、それぞれ開口１１６ａ，１１８ａを有し、これらの
開口を経て戻り放射１２０が観察され、集光される。センサ１１６，１１８は、
通常、センサの開口から現われる或る立体角によって画定される体積内で発生す
るイベントを観察し得るだけである。この体積は、センサの開口数または視界と
して知られている。したがって、第１と第２のセンサ１１６，１１８は、それぞ
れ開口数１１７または１１９を含んでいる。これらの開口数は、試料１１４から
の戻り放射１２０の一部分を受取るようにされている。センサ１１６，１１８は
、異なる角度Θ1，Θ2で傾斜せしめられ、かつ異なる開口数１１７，１１９を有
するように選択可能にすることで、センサ１１６，１１８が、試料体積１１３の
全部または一部からの戻り放射１２０を選択的にモニタすることができる。
【００１９】 センサ１１６，１１８はそれぞれ、戻り放射１２０の強度Ｉc1（λ），Ｉc2（
λ）および／または偏光を示す信号１２４ａまたは１２５ａを発生させる。好ま
しくは、信号１２４ａ，１２５ａは、予め設定した波長帯域内の複数波長で発生
される。第１センサ１１６からの信号１２４ａと、第２センサ１１８からの信号
１２５ａとは、それぞれ信号経路１２４または１２５を経てプロセッサ１２３へ
送信される。付加的に詳しく後述されるように、プロセッサ１２３は、信号１２
４ａ，１２５ａを処理し、問題のスペクトル特性、例えば、試料１１４により惹
起された、戻り放射１２０の減衰および／または旋光を検出する。
【００２０】 試料により惹起される、戻り放射１２０の減衰を検出するため、センサ１１６
，１１８は、試料体積１１３から不等の間隔Ｚ１、Ｚ２で配置されている。第１
と第２のセンサ１１６，１１８は、その一方が試料体積１１３のすぐ近くに位置
するのに対し、他方は、第１センサの隣接位置ではあるが、試料体積１３からは
僅かに離れて配置するのが好ましい。この配置により、信号／雑音比が有利に改
善され、したがって分光システム１１０の測定精度が改善されることが判明した
。
【００２１】 戻り放射１２０の減衰は、試料１１４を透過する戻り放射１２０の透過距離に
依存する。したがって、第１センサ１１６により測定される信号１２４ａと、第
２センサ１１８によって測定される信号１２５ａとでは、試料体積１１３からの
間隔Ｚ１，Ｚ２が不等であるため、減衰値が異なる。プロセッサ１２３は、信号
１２４ａ，１２５ａを処理して、試料１１４の、波長に依存する減衰値を検出す
るのに使用される。分光システム１１０により検出される減衰値は、試料１１４
による光の吸収と散乱との影響を反映している。放射１１２が試料１１４内の発
蛍光団を蛍光発光させる場合、試料１１４の減衰値は、試料体積１１３内の発蛍
光団の固有蛍光１２９を検出するのに利用される。減衰値と固有ＬＩＦを検出す
る方法を、以下で詳細に説明する。
【００２２】 図１に示した放射源１１１は、試料１１４との相互作用の可能な波長で励起放
射１１２を発射するどのような放射源でもよく、例えばレーザーまたはランプで
よい。センサ１１６，１１８は、好ましくは検出器を含み、この検出器は、適当
な帯域フィルタを有する個別のダイオード等の簡単なものでも、光学スペクトル
分析器等のより複雑なものでもよい。前記センサは、適当なセンサを装備した適
当な分光器または分光計であるのが好ましい。あるいはまた、センサはマルチス
ペクトルＣＣＤカメラを含むことができる。
【００２３】 この好適実施例の場合、放射源１１１は、３０８ｎｍで単色紫外線を発振する
ＸｅＣｌエキシマレーザーである。各センサ１１６，１１８は、解像スペクトル
を造影するために１０２４素子を増強した(1024 element intensified)フォトダ
イオードアレイ（ＰＤＡ）と組合わされた分光器（マサチューセッツ州コンコー
ドのアリエス社製のＦＦ２５０モデル）である。各ＰＤＡは、光学マルチチャネ
ル分析器（ニュージャージ州プリンストンのＥＧ＆Ｇプリンストン・アプライド
・リサーチ・コーポレーション製のＯＭＡ ＩＩＩ）に接続されている。ＯＭＡ は、ＰＤＡにより造影された光スペクトルを読取り、信号１２４ａ，１２５ａを
発生させる。３３５ｎｍのロングパスフィルタ（ショット ＷＧ３３５）が、セ
ンサ１１６，１１８の開口の前に配置され、後方散乱した３０８ｎｍの励起放射
を除去する。プロセッサ１２３はパーソナルコンピュータであり、このコンピュ
ータが、信号経路１２４，１２５によりセンサ１１６，１１８のそれぞれにネッ
トワーク接続され、信号１２４ａ，１２５ａそれぞれを受信する。
【００２４】 別の用途、例えば試料の旋光測定または異方性測定の場合は、第１と第２のセ
ンサ１１６，１１８を、試料体積１１３から等間隔Ｚ１，Ｚ２で配置するのが望
ましい。旋光は、光学的に活性の材料内で観測される。光学的に活性の材料の特
徴は、その分子構造または結晶構造に対称性が欠けている点であり、このため、
入射平面偏光放射において偏光面の回転が生ぜしめられる。偏光面の回転の程度
は、通常、光学活性材料によってそれぞれ異なる。加えて、回転の程度は、放射
経路内の分子数、放射波長、材料温度に依存する。他方、異方性は、異なる複数
方向への放射の進行に対する試料の選択的な反応によって生じる。例えば特定の
生物試料の場合には、異方性が、組織構造の顕微鏡的不均質の結果生じることが
ある。等間隔Ｚ１，Ｚ２の配置によって、システム１１０により測定される総減
衰値に対する経路長さに依存する減衰の寄与が最小化される。したがって、試料
の旋光または異方性が、より容易に検出できる。
【００２５】 図１に示したＬＩＦＡシステム１１０は、偏光に依存する戻り放射強度を測定
するようにされた第１と第２のセンサ１１６，１１８を使用して旋光を測定する
ようにすることが可能である。特に第１センサ１１６は、戻り放射１２０の第１
部分１２８の最大強度を生じさせる第１光角ф1を測定するようにすることがで きる。他方、第２センサ１１８は、戻り放射の第２部分１３０の最大強度を生じ
させる第２光角ф2を測定するようにされ得る。戻り放射１２０の旋光は、シス テムが適正に較正されている場合、光角ф1，ф2間の差によって与えられる。試
料の減衰値検出に使用されるセンサを、旋光のモニタリングに利用してもよい。
これらのセンサは、各第１と第２のセンサ１１６，１１８の各開口１１６ａ，１
１８ａに回転可能な偏光フィルタを配置することで、前記測定が可能になる。
【００２６】 図２（ａ）には、本発明の別の実施例が示されている。この実施例の場合、図
１の分光分析システム１１０が、レーザー誘起蛍光減衰分光分析（ＬＩＦＡＳ）
システム２１０に改変されている。ＬＩＦＡＳシステム２１０では、放射源２１
１は、試料２１４の蛍光を誘起可能な強度および波長でレーザー放射２１２を発
振する。レーザー放射２１２は、励起導波管２１５を経て試料２１４内の試料体
積２１３へ透過され、試料内でレーザー放射２１２が試料体積２１３内の局所的
な発蛍光団を励起して固有蛍光２２９を発光させる。試料体積２１３内の発蛍光
団の固有蛍光２２９は、例えば、試料２１４内に存在する発色団（図示せず）と
散乱子(scatterers)（図示せず）のそれぞれ吸収および散乱によって変調される
。
【００２７】 開口２２１ａ，２２２ａと開口数２１７，２１９とを有する集光導波管２２１
，２２２が、励起導波管２１５の周囲に配置されている。図２（ｂ）に示すよう
に、集光導波管２２１，２２２は、それらの開口２２１ａ，２２２ａが、励起導
波管２１５から横方向には間隔ｘ１'，ｘ２'だけ離れて、並びに／または軸方向
には励起導波管２１５の開口２１５ａから間隔ｙ１'，ｙ２'だけ離れて位置する
ように、配置されている。横方向間隔ｘ１'，ｘ２'は、小さいか、ゼロであるの
が好ましい。これに対し、軸方向間隔ｙ１'，ｙ２'は、小さく、かつ不等に選択
されるのが好ましいが、軸方向間隔のうちの一方はゼロであるのが好ましい。ま
た、導波管２１５，２２１，２２２の開口２１５ａ，２２１ａ，２２２ａは、図
２（ａ）に見られるように、ＬＩＦＡＳシステム２１０の使用時に、試料２１４
のすぐ近くか、または試料２１４に接触する位置に配置するのが望ましい。
【００２８】 図２（ｃ）には、集光導波管の別の構成が示されている。この構成の場合、軸
方向間隔ｙ１'，ｙ２'が、両方ともゼロである。他方、横方向間隔ｘ１'，ｘ２'
は、小さく、かつ不等に選択されている。導波管２４０，２４２の開口２４０ａ
，２４２ａは斜めに形成され、それによって視野２４４，２４６が、試料体積２
１３の方ヘ向けられ、かつ試料体積２１３の嵩を都合よく包含するようになって
いる。図２（ｃ）に見られるように、間隔ｚ１'，ｚ２'は、開口数２４４，２４
６の各軸線に沿った方向に、開口２４０ａ，２４２ａの開口面から開口数２４４
，２４６の軸線それぞれの交点まで延びている。
【００２９】 集光導波管２２１は、戻り光２２０の第１部分２２８を集光して、戻り光２２
０の第１部分２２８を第１センサ２１６へ通過させる。第１センサ２１６は、予
め定めた波長帯域に含まれる複数波長での戻り光２２０の第１部分２２８の強度
Ｉc1（λ）を表す第１信号２２４ａを発生させる。同じように、集光導波管２２
２は、戻り光２２０の第２部分２３０を集光し、戻り光２２０の第２部分２３０
を第２センサ２１８へ通過させる。第２センサ２１８は、好ましくは第１センサ
２１６によりモニタされるのと同じ波長帯域に含まれる複数波長での戻り光２２
０の第２部分２３０の強度Ｉc2（λ）を表す第２信号２２５ａを発生させる。
【００３０】 次いでプロセッサ２２３が、第１と第２の信号２２４ａ，２２５ａを処理し、
試料２１４の、波長に依存する減衰値を検出する。後で詳細に説明するが、減衰
値が判明すると、信号２２４ａ，２２５ａのどちらかが処理され、減衰の影響が
最小化され、試料体積２１３内の発蛍光団の固有ＬＩＦ２２９が検出される。あ
るいはまた、センサ２１６，２１８が、戻り光２２０の第１部分２２８と第２部
分２３０との偏光をモニタするように選択されている場合は、プロセッサ２２３
は、試料２１４により生じる戻り光２２０の旋光の検出に使用できる。
【００３１】 好ましくは、レーザー放射２１２の強度と波長とは、集光導波管２２１，２２
２の開口数２１７，２１９それぞれとかなり重なるだけ十分な大きさの試料体積
２１３を得るのに十分なものでなければならない。開口数２１７，２１９は、試
料体積２１３の全体または部分を包含するように選択できる。更に、ロングパス
フィルタが、センサ２１６，２１８の入力部の前に置かれ、後方散乱した励起放
射を選択的に排除する。
【００３２】 この好適実施例の場合、放射源２１１は、３０８ｎｍの紫外線励起放射２１２
を発振するＸｅ−Ｃｌエキシマレーザーである。導波管２１５，２２１，２２２
は、好ましくは光ファイバまたは光ファイバ束から成っている。容易に使用でき
、かつ耐久性を有するように、これらの光ファイバまたは光ファイバ束は、プロ
ーブ内に組付けることができる。光ファイバ束と光ファイバとは、紫外線を透過
する溶融シリカ製である。特に１．４ｍｍ直径の光ファイバ束は励起導波管２１
５として用いられ、他方、集光導波管２２１，２２２は、励起光ファイバ束の周
囲に配置された０．４ｍｍの光ファイバである。プローブの好適実施例では、横
方向間隔ｘ１'，ｘ２'はゼロに等しく、軸方向間隔ｙ１'は約０．６ｍｍ、軸方 向間隔ｙ２'は約ゼロである。更に、このプローブは、例えば、皮下注射針の軸 内に配置することで、生体内での生体組織の生理学的または病理学的特性を検出
できる。
【００３３】 この好適実施例では、センサ２１６，２１８のそれぞれが、１０２４素子増強
フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）と組合わされた分光器（マサチューセッツ州
コンコードのアリエス社製のＦＦ２５０モデル）である。各ＰＤＡは、光学式多
チャネル分析器（ニュージャージー州プリンストンのＥＧ＆Ｇプリンストン・ア
プライド・リサーチ・コーポレーション製のＯＭＡ ＩＩＩ）に接続されており
、この分析器によって、ＰＤＡにより造影される光スペクトルの強度が測定され
、信号２２４ａ，２２５ａが発生される。プロセッサ２２３はパーソナルコンピ
ュータであり、このコンピュータが、信号経路２２４，２２５を介してセンサ２
１６，２１８それぞれへネットワークで接続されて、信号２２４ａ，２２５ａそ
れぞれを受信する。
【００３４】 試料の減衰および固有蛍光を検出する方法は、図１１に示したブロック図を参
照することで、よりよく理解されよう。この図には、波長に依存する減衰係数α
（λ）と、本発明による試料の固有蛍光ＩT（λ）との検出に係わる主要な段階 が示されている。図２（ａ）に示した実施例の場合、戻り光２２０の第１と第２
の部分２２８，２３０の受ける減衰作用は異なるが、これは、戻り光２２０が試
料体積２１３から集積導波管２２１，２２２の開口２２１ａ，２２２ａまでに通
過する経路長さが不等なためである。開口２２１ａによって集光された戻り光２
２０の第１部分２２８には、開口２２２ａによって集光される戻り光２２０の第
２部分２３０と比較すると、組織を通過する経路長さ｛ｙ１'−ｙ２'｝が加わっ
ている。したがって、戻り光２２０の第１部分２２８は、戻り光２２０の第２部
分２３０に比較すると、経路長さに依存する減衰をより多く受けることになる。
このため、異なる波長での強度Ｉc1（λ），Ｉc2（λ）を表す信号２２４ａ，２
２５ａは、試料２４１の減衰による変調レベルが異なっている。
【００３５】 加えて、信号２２４ａ，２２５ａは、また計器効果によって引起こされる波長
依存変調をも示す。計器効果による波長依存変調は、検出されて、ＬＩＦＡＳシ
ステム２１０の較正を行うことで補償できる。システムの較正は、予め定めた連
続的なスペクトルを有する標準ランプ（コネチカット州ストラトフォードのオリ
エル・インストルメンツ社製の石英ガラス製ハロゲン灯、モデル番号６３３５８
）の光を用いて行い、それによりＬＩＦＡＳシステム２１０の、波長に依存する
計器効果を測定することができる。計器効果が判明すれば、プロセッサ２２３を
用いて、波長依存の計器効果による変調の測定強度Ｉc1（λ），Ｉc2（λ）を修
正するようにすることができる。異なる波長での戻り光２２０の第１と第２の部
分２２８，２３０の強度を表す修正強度Ｉc1（λ）c，Ｉc2（λ）cは、その場合
、後述するように、試料２１４の減衰係数α（λ）の決定に使用できる。
【００３６】 図２（ａ）の区域，は、符号Ｒで示した有効範囲に設けることができる。 この有効範囲から、集光導波管２２１，２２２は、それぞれ、戻り光の第１と第
２の部分２２８，２３０の大部分を集光させる。有効範囲Ｒは、試料の減衰につ
れて変化する。しかし、区域，は、励起導波管２１５の開口２１５ａに関し 幾何的に対称であるため、ＩT（λ）によって表される固有蛍光２２９の強度が 同じである。更に、横方向と軸方向の間隔とｘ１'，ｘ２'とｙ１'，ｙ２'とは、
プローブの構成によって予め決められているので（この好適実施例ではｘ１'＝ ｘ２'、ｙ１'＞ｙ２'、
【外１】 ）、波長依存強度Ｉc1（λ）cおよびＩc2（λ）cは次の方程式で表すことができ
る：
【数１】
【００３７】 減衰係数α（λ）は、方程式（１）および（２）からＲ値とは無関係に次式で
計算可能である：
【数２】
【００３８】 差｛ｙ２'−ｙ１'｝が既知定数の場合、ｅは自然指数関数、ｌｎは自然対数で
ある。当業者には、自然指数関数および自然対数は、それぞれ常用(common)指数
関数と１０を底とする常用対数で置換え可能であることが分かるだろう。同じよ
うに、図２（ｃ）のプローブ構成の場合には、減衰係数は次式で計算できる：
【数３】
【００３９】 減衰係数α（λ）が決まれば、固有蛍光ＩT（λ）は、信号Ｉc1（λ）cまたは
Ｉc2（λ）c（好ましくはＩc2（λ）cはｙ２'＜＜ｙ１'の場合）のいずれかから
、固有蛍光の大部分が集光される平均有効範囲Ｒを仮定することにより復元でき
る。生体組織の場合、定数Ｒは、３０８ｎｍの励起放射であれば、約０．２ｍｍ
である。したがって、固有蛍光ＩT（λ）は、測定値Ｉc2（λ）cを方程式（２）
に代入し、定数Ｒと既知値ｙ２'とを使用して、ＩT（λ）を解くことにより得る
ことができる：
【数４】
【００４０】 測定減衰値が吸収および／または散乱を説明するかどうかは、問題の波長帯域
と試料の性質によって決まる。生体組織の光学特性とＬＩＦへの組織の影響とは
、ほぼ６００ｎｍ未満の波長と６００ｎｍを超える波長では著しく異なる。約６
００ｎｍ未満では、生体組織の光学的減衰は、主に吸収に起因するので、減衰係
数α（λ）が吸収率ａ（λ）を表すことになる。吸収率は或る物質の性質だが、
吸収度は或る物質の特定試料の性質である。したがって、吸収度は物質（例えば
ヘモグロビン）の濃度とプローブ先端の幾何形状とに応じて変化するだろう。し
たがって、試料の減衰が主に吸収によって生じる生体組織等の試料の場合は、試
料の吸収度Ａ（λ）と透過百分率％Ｔ（λ）とは、次式で計算できる：
【数５】
【００４１】 図３（ａ）に示したＬＩＦＡＳシステム３１０の別の実施例の場合、放射源３
１１は、試料３１４の蛍光を誘起し得る波長と強度でレーザー放射３１２を発振
する。レーザー放射３１２は、２色ミラー３２６によって励起・集光導波管３２
１内へ反射され、該導波管は、レーザー放射３１２を試料体積３１３へ透過させ
、試料体積内でレーザー放射３１２は局所発蛍光団を励起させ、固有蛍光３２９
を発光させる。更に、レーザー３１２の強度は、集光専用導波管３２２の開口数
３１９と重なる試料体積３１３が得られるだけの十分な強度でなければならない
。試料体積３１３の寸法は、また励起・集光導波管３２１の開口数と、励起放射
３１２の波長および強度と、試料３１４の光学的性質とに依存しよう。固有蛍光
３２９は、例えば、局所的な発蛍光団（図示せず）の吸収および散乱と、試料３
１４の散乱子（図示せず）とによって変調される。
【００４２】 励起・集光導波管３２１は、戻り光３２０の第１部分３２８を直接に試料体積
３１３から集光する。戻り光３２０の第１部分３２８は、２色ミラー３２６によ
って第１センサ３１６へ伝えられる。第１センサ３１６は、予め定めた波長帯域
内の複数波長での戻り光３２０の第１部分３２８の強度Ｉxc（λ）を表す第１信
号３２４ａを発生させる。
【００４３】 図３（ａ）に見られるように、集光専用導波管３２２は、開口３２２ａが横方
向に励起・集光導波管３２１から間隔ｘ３だけ、また軸方向には励起・集光導波
管３２１の開口３２１ａから間隔ｙ３だけ離れて配置することができる。好まし
くは、横方向間隔ｘ３はゼロであり、軸方向間隔ｙ３はゼロでない。また、導波
管３２１，３２２の開口３２１ａ，３２２ａは、図３（ａ）に示したように、Ｌ
ＩＦＡＳシステム３１０の使用時に試料３１４のすぐ近くか、または試料３１４
と接触するように位置させるのが好ましい。他方、集光専用導波管３２２の開口
数３１９は、試料体積３１３の少なくとも一部を含むように選択される。
【００４４】 集光専用導波管３２２は、戻り光３２０の第２部分３３０を集光し、該第２部
分が第２センサ３１８へ送られる。第２センサ３１８は第２信号３２５ａを発生
させるが、該第２信号は、第１センサ３１６が発生させる信号３２４ａと等しい
好ましくは波長帯域内に含まれる複数波長での戻り光３２０の第２部分３３０の
強度Ｉc0（λ）を表すものである。更に、ロングパスフィルタが、センサ３１６
，３１８それぞれの開口前方に配置されて、後方散乱した励起放射を選択的に遮
断する。
【００４５】 図３（ａ）に示した実施例の場合、戻り光３２０の第１と第２の部分３２８，
３３０は、異なる減衰効果を受けるが、これは、試料体積３１３から導波管３２
１，３２２それぞれの開口３２１ａ，３２２ａまでに、戻り光３２０が通過する
経路長さが不等だからである。開口３２２ａが集光させる戻り光２２０の第２部
分３３０は、開口３２１ａが試料体積３１３から直接に集光させる戻り光３２０
の第１部分３２８に比して、或る付加的な経路長さだけ組織を通過する距離が長
い。このため、戻り光３２０の第１部分３２８は、戻り光３２０の第２部分３３
０に比して、経路長さに依存する減衰値が低くなる。したがって、異なる波長で
の強度Ｉxc（λ），Ｉc0（λ）を表す信号３２４ａ，３２５ａは、試料３１４に
よる変調レベルが異なることになる。
【００４６】 信号３２４ａ，３２５ａは、また計器効果による波長依存変調をも表すものと
なる。計器効果による波長依存変調は、検出され、ＬＩＦＡＳシステム３１０の
較正を行って補償することができる。システムの較正は、予め定めた連続スペク
トルを有する標準ランプ（コネチカット州ストラトフォードのオリエル・インス
トルメンツ社製の石英ガラス製ハロゲン灯、モデル番号６３３５８）の光を用い
て行い、それによってＬＩＦＡＳシステム３１０の波長依存計器効果を測定する
ことができる。これらの計器効果が判明すれば、波長依存の計器効果によって引
起こされる変調の測定強度Ｉxc（λ），Ｉc0（λ）を、プロセッサ３２３を用い
て修正するようにすることができる。プロセッサ３２３は、その場合、異なる波
長での戻り光３２０の第１と第２の部分３２８，３３０の強度を表す修正強度Ｉ xc （λ）c，Ｉc0（λ）cを利用して、試料３１４の波長依存減衰係数α（λ）を
決定できる。詳細は後述するが、減衰値が判明すれば、信号３２４ａまたは３２
５ａのどちらかが、好ましくは３２４ａが、減衰の効果を修正されて、試料体積
３１３内の発蛍光団の固有ＬＩＦ３２９が復元できる。
【００４７】 この好適実施例の場合、放射源３１１は、３０８ｎｍの波長で励起紫外線を発
振するＸｅ−Ｃｌエキシマレーザーである。導波管３２１，３２２は、好ましく
は光ファイバまたは光ファイバ束から成っており、容易に使用でき、かつ耐久性
を有するように、これらの光ファイバまたは光ファイバ束をプローブ内に組付け
ることができる。１．４ｍｍ直径の光ファイバ束と０．４ｍｍの光ファイバとが
、それぞれ励起・集光導波管と、集光専用導波管として使用される。集光専用導
波管は、励起・集光導波管の周囲に配置された複数の０．４ｍｍ光ファイバとす
るのが好ましい。光ファイバ束と光ファイバとは、３０８ｎｍの紫外線が透過可
能な溶融シリカ製である。更にプローブは、例えば皮下注射針の軸内に配置でき
るので、生体内での生体組織の生理学的または病理学的性質を検出できる。セン
サ３１６，３１８はそれぞれ、解像されたスペクトルを造影するために１０２４
素子増強フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）と組合わされた分光器（マサチュー
セッツ州コンコードのアリエス社製のＦＦ２５０モデル）である。各ＰＤＡは、
光学式多チャネル分析器（ニュージャージー州プリンストンのＥＧ＆Ｇプリンス
トン・アプライド・リサーチ・コーポレーション製のＯＭＡ ＩＩＩ）に接続さ
れており、この分析器によって、ＰＤＡによって造影される光スペクトルの強度
が測定され、信号３２４ａ，３２５ａが作り出される。プロセッサ３２３はパー
ソナルコンピュータであり、このコンピュータが、信号経路３２４，３２５を介
してセンサ３１６，３１８それぞれへネットワークで接続されて、信号３２４ａ
，３２５ａそれぞれを受信する。
【００４８】 本発明による図３（ａ）の実施例を使用して試料の減衰係数α（λ）と固有蛍
光ＩT（λ）とを検出する方法は、次の通りである。図３（ａ）に示した実施例 の場合、Ｄは有効範囲を示し、この有効範囲から励起・集光導波管３２１が戻り
光３２０の第１部分３２８の大部分を集光する。戻り光３２０の第１部分３２８
は、励起・集光導波管３２１によって試料体積３１３から直接に集光される。し
たがって、励起・集光導波管３２１によって集光された戻り光３２０の第１部分
３２８の波長依存強度Ｉxc（λ）cは、Ｉ0（λ）で表される戻り光３２０の波長
依存強度と事実上類似（similar）している。しかし、強度Ｉ0（λ）を有する戻
り光３２０は、開口３２２ａに達するまでに付加的経路長さを通過するため、付
加的な波長依存減衰を受け、強度Ｉc0（λ）cを有する戻り光３２０の第２部分 ３３０として集光される。横方向と軸方向の間隔ｘ３，ｙ３は、導波管３２１，
３２２の配置によって予め定められる。この好適実施例では、横方向間隔はｘ３
＝０，軸方向間隔はｙ３＞０である。したがって、波長依存強度Ｉc0（λ）cは 次の方程式により近似され得る：
【数６】 同じように、図３（ｂ）に示した別のプローブ構成の場合には、横方向間隔ｘ３
'＞０，軸方向間隔ｙ３'＝０であるため、減衰係数は次のように近似され得る：
【数７】 減衰係数α（λ）が決まれば、固有蛍光ＩT（λ）は、固有蛍光の大部分が集光 される平均有効範囲Ｄを仮定することで、信号Ｉxc（λ）cまたはＩc0（λ）cか
ら、好ましくはＩxc（λ）cから復元できる。生体組織の場合、定数Ｄは、３０ ８ｎｍの励起放射では０．２ｍｍに近似する。測定値Ｉxc（λ）cを方程式（７ ）に代入すれば、ＩT（λ）の解が得られる：
【数８】
【００４９】 前記の実施例と関連して説明されることだが、測定減衰値により、当該の波長
帯域と試料の性質とに依存する吸収および／または散乱が説明できる。約６００
ｎｍ未満では、生体組織の光学的減衰は、主に吸収によるものであり、したがっ
て減衰係数α（λ）は、吸光率ａ（λ）を表すことになる。また、前記試料の吸
収度Ａ（λ）と透過百分率％Ｔ（λ）次のように計算できる：
【数９】
【００５０】 図４に示した別の実施例の場合、本発明によるＬＩＦＡＳシステム４１０が、
生体臨床医学的な用途向きにされている。この特殊な実施例の場合、ＬＩＦＡＳ
システム４１０は、生体組織の光学的減衰を検出するようにされている。レーザ
ー４１１は、組織４１４を励起させ得る波長で放射４１２を発振することにより
、蛍光を発光させる。放射４１２は、虹彩絞り４４０を経て２色ミラーに向けら
れ、２色ミラーが、放射４１２をレンズ４４４へ反射し、該レンズが放射４１２
を光ファイバ４４６の近位先端４４５へ集光する。調節可能な虹彩絞り４４０は
、好ましくは、放射４１２のエネルギーを低減するのに使用される。あるいはま
た、調節可能な虹彩絞り４４０を、何らかの適当な減衰器に替えてもよい。
【００５１】 プローブ４４８は、励起・集光ファイバとして使用される中心光ファイバ４４
６と、集光専用光ファイバとして使用される周囲光ファイバ４５０ａ〜ｈとを含
んでいる。光ファイバ４４６，４５０ａ〜ｈの遠位端部は、光学プローブ４４８
内へ組込まれている。光ファイバプローブ４４８の開口４４８ａは、組織４１４
の近くに配置されている結果、励起・集光光ファイバ４４６の開口４４６ａと、
集光専用光ファイバ４５０ａ〜ｈの開口４５１ａ〜ｈとは、組織４１４と接触し
ている。図５（ａ）に部分斜視図で示したように、光ファイバプローブ４４８は
、中心光ファイバ４４６と、中心光ファイバ４４６の周囲に配置された複数の光
ファイバ４５０ａ〜ｈとを含んでいる。集光専用光ファイバ４５０ａ〜ｈの遠位
端部の開口４５１ａ〜ｈは、励起・集光光ファイバ４４６の開口４４６ａに対し
、僅かな間隔ｙ３だけ軸方向にずらされて配置されている。集光専用光ファイバ
４５０ａ〜ｈの開口４５１ａ〜ｈによって集光された戻り光４２０は、センサ４
１８の開口４１８ａ内へプールされる。当業者には、より大きな可とう性と耐久
性を得るために、光ファイバ４４６，４５０ａ〜ｈを光ファイバ束に替えるのが
好ましいことが理解されよう。例えば、図５（ｂ）に示したように、中心光ファ
イバ４４６を光ファイバ束４５４に替えることができる。
【００５２】 励起放射４１２は、光ファイバ４４６を経て組織４１４へ伝えられ、組織４１
４の発蛍光団の固有蛍光を誘起する。固有蛍光は、例えば、組織４１４の発色団
および／または散乱子によって変調される。戻り光４２０の第１部分４２８は、
励起放射４１２により直接に照射される組織体積から光ファイバ４４６により集
光され、光ファイバ４４６を経て第１レンズ４４４へ伝えられ、該第１レンズか
ら、戻り光は、２色ミラー４４２を通過して、第２レンズ４４５により第１セン
サ４１６の開口４１６ａへ集光される。同じように、集光専用光ファイバ４５０
ａ〜ｈは、戻り光４２０の第２部分４３０を集光して、戻り光４２０の第２部分
４３０を第２センサ４１８へ伝搬する。好ましくは、ロングパスフィルタを、セ
ンサ４１６，４１８の開口４１６ａ，４１８ａの前方に配置することで、後方散
乱する励起放射を選択的にブロックする。戻り光４２０の第１と第２の部分４２
８，４３０のそれぞれ強度を表す第１信号４２４ａと第２信号４２５ａとが、第
１と第２のセンサ４１６，４１８から発せられ、信号経路４２４，４２５を経て
プロセッサ４２３へ送られる。プロセッサ４２３は、検出器４１６，４１８から
発せられた第１と第２の信号４２４ａ，４２５ａを使用することで、前の実施例
のところで説明したように、方程式（８），（９），（１０）を用いて試料４１
４の波長依存減衰値を決定する。
【００５３】 図８に示したＬＩＦＡＳプローブ４４８の特に好ましい実施例の場合、可視光
４９２を発する照明源４９０が、操作員用のスポットライトとして働くようにプ
ローブ４４８に取付けられている。部屋の照明は、背景(bachground)光を加える
ことでシステム４１０のスペクトル測定を阻害する恐れがあるため、照明源４９
０の使用により、操作員は低照明条件下でプローブ４４８を確認し正確に位置決
めすることができるだろう。照明源４９０は、ＬＩＦＡＳシステムが試料４１４
からの戻り光をモニタするときを除いて、常時、試料を照明するように構成され
ている。
【００５４】 神経または例えば筋肉等の収縮性組織に生じる生体電気信号は、「活動電位」
として知られ、細胞膜のイオン伝導率の突然の変化によって発生する。収縮性組
織内に活動電位が発生すると、収縮が生じる。例えば心臓組織では、活動電位が
波状に伝播し広がって、それが及ぶところにはどこであれ局所的な心筋収縮を生
ぜしめる。
【００５５】 プローブ４４８の開口４４８ａのところに局在する組織に伝播する活動電位は
、例えば図６（ａ）に見られるように、プローブ４４８に組込まれた電極４６４
によって検出される。活動電位により生じる電圧交番は、共通の電極４６６を参
照にして電極４６４でピックアップされ、増幅器４６０へ送られる。共通の電極
４６６は、当該組織４１４または全身との接触を維持することで増幅器４６０に
対する接地となる。図７と関連して後述するように、増幅された活動電位４６８
は、プロセッサ４２３へ送られ、組織収縮または心臓周期のどちらでも適用可能
な方の予め選択した位相でＬＩＦＡＳシステム４１０のデータ収集過程をトリガ
する。
【００５６】 別のプローブ構成では、複数電極または導電被覆を有する複数光ファイバが、
光ファイバプローブ４４８の先端の周囲に分配配置されている。例えば図６（ｂ
）に示すように、プローブ４４８は、３角形状に配置された３個の電極４７０，
４７２，４７４を備えることができる。各電極４７０，４７２，４７４によって
測定される活動電位は、増幅器４６０の別個のチャネルを介して増幅され、プロ
セッサ４２３へ送られる。図７に示すように、プロセッサ４２３は、受信した信
号を処理して、収縮ベクトル４６２の伝播方向を検出する。特に、プロセッサは
、電極４７０，４７２，４７４により集められた活動電位間の位相の進み／遅れ
を検出して、電極４７０，４７２，４７４の位置に対する収縮ベクトル４６２の
方位を決定する。
【００５７】 例えば、図７（ａ）に示した収縮ベクトル４６２は、組織部位４７６ａから部
位４７８ａへ伝播しているので、図７（ｃ）に示すように、活動電位４７４ａは
、活動電位４７２ａ以前に到着し、活動電位４７２ａの方は活動電位４７０ａ以
前に到着する。更に１対の活動電位間の位相差または時間遅れは、収縮ベクトル
４６２が対応対の電極位置の中央に配向される経緯を示している。例えば、図７
（ｂ）に示されているように、収縮ベクトル４６２は、組織部位４７６ｂから組
織部位４７８ｂへ伝播する。その結果、活動電位４７０ｂ，４７２ｂ，４７４ｂ
の到着の対応時間は、図７（ｄ）が示すように、変化する。プロセッサ４２３は
、それらの信号を処理し、システムの操作員に収縮の伝播方向を指示する。伝播
方向は、例えば、図８に見られるように、プローブ４４８の周囲に取付けたフォ
トダイオード（ＬＥＤ）の円形アレイ４９６によって指示できる。プロセッサ４
２３は、信号をＬＥＤアレイ４９６へ送り、それにより例えば収縮の伝播方向を
指すＬＥＤ素子のみが発光するようにすることができる。
【００５８】 ＬＩＦＡＳの適用に応じて、増幅器４６０は、生体組織の電気的活動を測定可
能な何らかの装置、例えば差動増幅器、心電図（ＥＣＧ）、筋電図（ＥＭＧ）、
脳電図（ＥＥＧ）で置き換える得ることが理解できるだろう。更に、組織の活動
電位測定のために、電極４６４，４７０，４７２，４７４の１つ又はすべての代
わりに、金属被覆または電導性被覆を有する光ファイバを使用可能であることが
理解されよう。注意すべき点は、従来のＥＣＧが、ＬＩＦＳまたはＬＩＦＡＳシ
ステムのデータ収集をトリガするのに概して適していない点である。なぜなら、
ＥＣＧは、試料体積における心筋収縮の瞬間状態を精密に指示することがないか
らである。しかし、試料４１４が非収縮性組織であれば、肢誘導または胸部誘導
を使用する従来のＥＣＧは、ＬＩＦＡＳシステム４１０のデータ収集をトリガす
るのに使用できる。
【００５９】 図４に示したＬＩＦＡＳシステム４１０では、光源４１１が、好ましくは、紫
外線、可視光線、赤外線のいずれかを放射するランプまたはレーザーであるのが
好ましい。この好適実施例では、光源４１１は、３０８ｎｍ波長で励起紫外線パ
ルスを発振するＸｅＣｌエキシマレーザーである。紫外線を使用する場合は、デ
ータ収集システム内に使用する光学構成素子は、最大紫外線透過と最小計器蛍光
を保証するために、合成石英（溶融シリカ）製とするのがよい。あるいはまた、
窒素レーザー、ヘリウム-カドミウム・レーザー、周波数逓倍レーザー、固体レ ーザー、アーク灯、フォトダイオードのいずれかを、光源４１１として使用する
こともできる。励起光４１２のエネルギーは、通常、０．００１〜１０ｍジュー
ルである。しかし、選択するエネルギーレベルは、組織の剥離および／または光
褪色を避けるために十分に低くすべきである一方、検出可能なＬＩＦの発光に適
するものでなければならない。
【００６０】 この好適実施例では、センサ４１６，４１８はそれぞれ、１０２４素子の増強
されたフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器と組合わされた分光器（マサチ
ューセッツ州コンコードのアリエス社製のＦＦ２５０モデル）から成っている。
３０８ｎｍ以上、好ましくは３３５ｎｍ以上の波長がカットオフされる、任意の
低蛍光のロングパスフィルタ（ショット ＷＧ３３５）（図示せず）が、各分光
器の入口スリットの前に配置され、後方散乱する励起放射がセンサ４１６，４１
８に達するのを選択的に阻止している。分光器の入口スリットは、１００マイク
ロメートル幅であるのが好ましい。分光器には、ミリメートル当たり１５０ライ
ンの回折格子が用いられ、入射する戻り光４２０をそのスペクトル構成要素に分
散させる。
【００６１】 分光器により得られるスペクトルは、分光器の出力口に面した検出器、好まし
くは、増強されたリニア・フォトダイオードアレイ（ニュージャージー州プリン
ストンのＥＧ＆Ｇプリンストン・アプライド・リサーチ・コーポレーション製の
１４２０モデル）により造影される。フォトダイオードアレイは、予め定めた波
長帯域内の波長での戻り光４２０の強度を表す複数の電気信号を発生させる。あ
るいはまた、センサは、戻り光のスペクトル帯域分析用の適当な帯域フィルタを
有する個別の感光性ダイオード、または比較的広帯域のスペクトル分析用の光学
スペクトル分析器（ＯＳＡ）等の何らかの適当な材料により構成できる。戻り光
モニタ装置の選択は、経費、精度、解像度、ユーザーが単一波長のモニタに興味
を示すかどうかに応じて単一波長帯域または全スペクトルを含むさまざまな要因
に依存している。
【００６２】 図４および図５に示した好適実施例では、光ファイバプローブが、中心の励起
・集光光ファイバまたは光ファイバ束と、その周囲に配置された複数の集光専用
光ファイバとを含んでいるが、当業者には、プローブには様々な形式が可能であ
ることが理解されよう。更に、中心の光ファイバが集光専用導波管として使用可
能であるのに対し、周囲の光ファイバのすべてまたは何個かは、励起・集光また
は集光専用に使用することができる。集光専用の構成が好ましいのは、良好な信
号／雑音比を得るために、減衰値の高い試料を試験する場合である。
【００６３】 図９には、励起・集光導波管９４６の周囲に配置された集光専用光ファイバ９
５０ａ〜ｈの３つの別の幾何形状が示してある。これらの実施例では、集光専用
導波管９５０ａ〜ｈのそれぞれを連結して、１つの別個のセンサにして、各光フ
ァイバによって集光された戻り光の各部分の強度をモニタするようにすることが
望ましい。図９（ａ）の場合、集光専用導波管９５０ａ〜ｈは、それらの開口が
、ら旋形状に位置するように、励起・集光導波管９４６の周囲に配置されている
。連続する各導波管の開口が、励起・集光導波管９４６の開口９４７から軸方向
に遠ざかるようにずらされているため、集光専用導波管９５０ａ〜ｈのそれぞれ
によって集光された戻り光は、様々な程度に減衰されることになろう。複数の集
光距離を有するプローブ配置の使用は、特に、吸収による減衰に比較的高い敏感
度を有する試料の偏光および／または減衰の測定に有用となろう。更に、複数の
集光距離を組込んだプローブは、様々な試料に適用可能である。例えば、減衰度
の高い試料の場合、励起部位に近い開口を有する集光専用導波管が、戻り光の集
光に使用できる。減衰値の僅かな試料の場合は、励起部位からより離れた開口を
有する導波管によって集光された戻り光が、減衰測定には有用だろう。
【００６４】 図９（ｂ）の場合、集光専用導波管９５０ａ〜ｃが、励起・集光導波管９４６
に対し横方向にずらされて配置されている。このプローブ構成は、試料が散乱に
よる減衰に比較的高い敏感度を有する場合に、試料の偏光および／または減衰を
測定するのに有用だろう。導波管９５０ｃによって集光された戻り光は、減衰値
が、僅かな試料の減衰測定に役立つだろう。他方、最も近い導波管９５０ａによ
って測定された戻り光は、減衰値が著しい試料の減衰測定に役立つだろう。
【００６５】 図９（ｃ）の場合は、集光専用導波管９５０ａ〜ｃが、励起・集光導波管９４
６に対し軸方向にも横方向にもずらされて配置されている。この構成は、図９（
ａ）と図９（ｂ）とに示した前記構成の双方の利点を組合わせたものである。
【００６６】 図１０に示したシステムは、図４に示したＬＩＦＡＳシステムの別形式のシス
テムであり、この場合は、単一のセンサ１０１６と、該センサに関連づけられた
光学マルチプレクサ１０８０とが使用されている。光学マルチプレクサ１０８０
は、各経路からの戻り光を逐次測定するために、励起・集光光路１０４６，１０
４４，１０４２，１０４９，１０４６’と集光専用光路１０５０との間でのセン
サ１０１６の入力切替に使用される。プロセッサ１０２３は、トリガ信号を光源
１０１１と、センサ１０１６と、光学マルチプレクサ１０８０とへ送り、これら
素子の動作を同期する。光源１０１１がパルスレーザーの場合、マルチプレクサ
システム１０１０を使用して単一の減衰測定を行うには、通常、２つ以上の放射
パルスが必要とされる。単一のレーザーパルスが使用できるのは、励起・集光光
路と集光専用光路双方からのスペクトルの測定値を得るために、光学マルチプレ
クサ１０８０と、関連センサ１０１６とにより要求される最低時間の間、戻り光
１０２０の放射を持続させるのに十分な長さにわたって、レーザーパルスが続く
場合である。ＬＩＦＡＳシステム１０１０の好適実施例は、システム４１０の好
適実施例に類似しているが、異なる点は、システム１０１０では、２ポート電磁
シャッターが、単一センサ１０１６に関連づけられた光学マルチプレクサ１０８
０として、戻り光１０２０の部分１０２８と部分１０３０とを逐次測定する構成
で、使用されている点である。
【００６７】 （低酸素および虚血の診断） 本発明によるＬＩＦＡＳの方法および装置は、生体組織の低酸素および虚血の
生体内診断に効果的に使用できる。低酸素とは、例えば肺炎による組織への酸素
供給量の不足であり、虚血とは、例えば痙縮または疾病による動脈狭窄に起因す
る動脈血潅流の局所的な低下である。虚血は、また損傷した動脈からの出血、ま
たは外科的処置による一身体区域への血流の一時的遮断からも生じ得る。本発明
は、以下で説明するように、特に腎組織および心筋層組織を含む生体の正常組織
と、虚血および低酸素の組織とを識別する新しい基準および方法である。
【００６８】 ＬＩＦＡＳの方法および装置を利用することで、虚血（または低酸素）組織は
、同じ種類の正常組織より低いレーザー誘起蛍光減衰値を示すことが判明した。
ＬＩＦＡは絶対量であるから、その大きさは、予め定めた標準値と直接に比較で
きる。同じように、吸収が支配的な媒体では、吸収度または透過百分率が利用さ
れる。虚血組織のＬＩＦＡは、すべての波長にわたって正常組織のＬＩＦＡより
低い値であるが、遷移(transition)が最も顕著なのは３５０から４５０ｎｍの間
である。
【００６９】 図１２には、家兎の正常腎と虚血腎との、ＬＩＦＡＳにより得られたＬＩＦＡ
スペクトルが示されている。図１２に示したＬＩＦＡスペクトルは、ＸｅＣｌエ
キシマレーザーが発振する３０８ｎｍの励起放射を用いたＬＩＦＡＳシステムで
収集されたものである。このＬＩＦＡＳシステムでは、３３５ｎｍのロングパス
フィルタ（ショット ＷＧ３３５）を用いて、集光された戻り光からの後方散乱
励起放射がカットオフされる。このため、この特殊なＬＩＦＡＳシステムの場合
、３５０ｎｍ未満のＬＩＦＡ値は、信頼性に欠ける。生体組織の場合、約４８０
ｎｍの波長帯域のＬＩＦＡ値が、最大の信号／雑音比と、したがって測定精度と
を有している。図１２に示すように、虚血組織のＬＩＦＡは、全スペクトルにわ
たって正常組織ＬＩＦＡより低く、特に３５０から４５０ｎｍの区域で低い。
【００７０】 図１２に示すように、予め定めた波長または波長帯域でのＬＩＦＡ、吸収度、
透過百分率を、虚血または低酸素の検出に使用することができる。更に、与えら
れたＬＩＦＡ、吸収度、透過百分率スペクトルが、正常組織、虚血組織、低酸素
組織のいずれであるかを同定するために、予測モデル、スペクトル認知技術、関
連識別手段を使用することができる。この識別手段は、血液潅流または酸素化の
既知状態の組織から得られる予め定めた波長または波長帯域で、はじめにＬＩＦ
Ａにより養成可能である。
【００７１】 正常組織、虚血組織、低酸素組織の識別に有用と判明した別のパラメータは、
１対のＬＩＦＡＳ集光経路からの戻り光の強度である（すなわち、既述の実施例
の場合、［Ｉc1（λ）c，Ｉc2（λ）c］または［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ）c］）
。例えば図１３には、［Ｉxc（４８０），Ｉc0（４８０）］として符号化され、
家兎の過酸素腎（ｘ）、正常腎（０）、低酸素腎（＋）で測定された、λ＝４８
０ｎｍでの［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ）c］対が示されている。正常組織および低
酸素組織から得られた［Ｉxc（４８０）c，Ｉc0（４８０）c］は、２次元Ｉxc（
λ）c−Ｉc0（λ）c区域の２つの直線で分離可能な区域に群がる傾向がある。し
たがって、簡単な線形または非線形識別関数は、ＬＩＦＡＳシステムを用いて正
常組織、虚血組織、低酸素組織を測定して得た１組の［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ ）c］対で養成できる。人工神経網（ＡＮＮ）等の別の識別手段も使用できる。 養成された識別関数は、その場合、正常組織、虚血組織、低酸素組織のいずれか
である未知の［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ）c］対の識別に使用できる。満足に働く
「最近隣」（ＮＮ）識別手段が判明した。このＮＮ識別手段により、既知の正常
組織、虚血組織、低酸素組織で測定した予め定めた［Ｉxc（４８０）c，Ｉc0（ ４８０）c］対のクラスターの近隣の未知［Ｉxc（４８０）c，Ｉc0（４８０）c ］対を照合する。人工神経網（ＡＮＮ）等の他の識別手段も利用できる。心筋層
組織または腎組織の場合には、信号／雑音比を最適化するために、４８０ｎｍで
測定された［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ）c］の使用が好ましいことが判明した。し
かし、別の単一または複数の予め選定した波長での［Ｉxc（λ）c，Ｉc0（λ）c ］も使用できる。
【００７２】 正常組織、虚血組織、低酸素組織の識別のための付加的パラメータは、組織の
ピーク透過率の波長であり、以下では、これを符号化してλmax-Tで表し、特に ４５０〜５００ｎｍ帯域の波長とする。λmax-Tの別形式は、４５０〜５００ｎ ｍ帯域でのピーク波長Ｉc0（λ）cであり、以下、符号化してλmax-c0で表す。 λmax-Tおよびλmax-c0は双方とも、組織内ヘモグロビンの脱酸素化につれて、 短い波長に変わる。例えば図１４に示したＩc0（λ）cスペクトルは、ＸｅＣｌ エキシマレーザが発振する３０８ｎｍの励起放射を用いて、図１０に示したＬＩ
ＦＡＳシステムを使用して得られたものである。注意すべき点は、正常組織のλ max-c0 が、組織の虚血化につれて波長が短く変わる一方、組織の過酸素化につれ
て波長が長く変わる点である。特にλmax-c0は、血液またはヘモグロビンの酸素
化が脱酸素化と酸素化との間でそれぞれ変化するさい、約４８０〜５００ｎｍの
間で変化する。正常組織のλmax-c0（ピーク４８９．５ｎｍを超える）を、低酸
素／虚血組織（ピーク４８９．５ｎｍ未満）から分離する分離の境界は、約４８
９．５ｎｍのところに同定できる。簡単な識別手段で、λmax-c0が４８９．５ｎ
ｍ未満であれば、組織を低酸素と同定でき、その逆も可能である。低酸素の程度
は、正常値からのλmax-c0の移動の大きさによって決定でき、その移動が小さけ
れば、それだけ低酸素は捉えにくい。
【００７３】 腎臓または心筋層の虚血の存在は、３５０〜４５０ｎｍ波長帯域の共通のＬＩ
Ｆ（例えばＩxc（λ）c）スペクトルの主ローブの形状から検出できる。共通の ＬＩＦは、従来式ＬＩＦＳシステムまたはＬＩＦＡＳシステムの励起・集光導波
管を介して得ることができる。例えば図１６（ａ）と図１６（ｂ）に示した典型
的なＬＩＦスペクトルは、３０８ｎｍの励起波長で家兎の正常腎と虚血腎から得
られたものである。図１６（ｂ）が示すように、正常組織から得られたＬＩＦの
主ローブ形状は、右方へ歪んでいる（正の歪度値）。しかし、虚血組織から得ら
れるＬＩＦの主ローブ形状はほとんど対称的である（歪度値が極めて小さい）。
【００７４】 歪度は、ローブまたは曲線の非対称性の度合いを、ほぼその平均値で示す単一
のパラメータによって測定できる。対称的なローブの場合、歪度はゼロであるが
、非対称性ローブの場合、歪度は、その形状に依存して正または負となり得る。
歪度Ｓは、次式により与えられる：
【数１０】 この式において、ｘは波長λでの蛍光強度、
【外２】 はローブの平均強度、λは波長、Ｎはローブ内での波長測定数である。したがっ
て、組織の虚血は、励起・集光導波管を用いて組織から得られる共通の（すなわ
ち変調された）ＬＩＦの主ローブ歪度をモニタすることで検出できる。ゼロまた
は負の歪度値は、ＬＩＦスペクトルが虚血組織から得られたことを示し、正の歪
度値は血液の正常潅流組織から得られたことを示す。スペクトルの中央の谷の底
部は、図１６に示すように、主ローブの限定（definition）のための底線と考え
られる。
【００７５】 正常生体組織の固有ＬＩＦは、主な組織発蛍光団であるコラーゲンおよびエラ
スチンのスペクトルに似た単一ピークスペクトルを有している。しかし、虚血ま
たは低酸素の場合、固有ＬＩＦは、ＮＡＤＨのピーク蛍光発光に関連する約４７
０〜４９０ｎｍでの２次的なピークまたは隆起を生じる。固有ＬＩＦスペクトル
にこの隆起が出現すれば、それが、低酸素または虚血による酸素不足を直接に指
示するものとなる。あいにく、このＮＡＤＨ関連の隆起は、共通ＬＩＦスペクト
ルでは容易には検出できない。なぜなら、約４１０ｎｍでのヘモグロビンのピー
ク吸収に関連する強度降下によって発生する偽隆起が重なるからである。例えば
、図１５（ａ）と図１５（ｂ）とにそれぞれ示された、家兎の正常心筋層および
虚血心筋層の共通および固有ＬＩＦスペクトルの場合、正常腎の固有ＬＩＦスペ
クトルは、ヘモグロビンによる吸収に関連するスペクトルの谷により生じる第２
隆起を示していない。これに対し、低酸素心筋層の固有蛍光は、高いＮＡＤＨ濃
度を示す第２隆起を示している。したがって、虚血または低酸素は、ＬＩＦＡＳ
による固有ＬＩＦスペクトルから、目視または簡単な定量分析によりＮＡＤＨ関
連の２次隆起を査定することで検出できる。ＮＡＤＨ隆起の大きさは、低酸素ま
たは虚血による酸素不足レベルを示す一方、隆起が生じない場合は、正常な酸素
化を示す。
【００７６】 （計量化学モデルを用いた識別） 従来の虚血または低酸素検出技術では、ＮＡＤＨ、エラスチン、コラーゲンに
関係する波長でのスペクトルの予め定めた強度比を用いて、正常組織と異常組織
とが識別される。しかし、強度の大きさでは、虚血または低酸素に関連するスペ
クトル変化が完全には特徴づけられない。むしろ望ましいのは、波長帯域または
全スペクトルの形状にもとづくスペクトル識別を行うことである。
【００７７】 本発明によるＬＩＦＡＳの方法および装置の導入により、虚血および低酸素の
測定用の新たなモデル形成の手法が使用可能になった。この手法は、多変量線形
回帰（ＭＬＲ）法、主成分回帰（ＰＣＲ）法、部分最小自乗法（ＰＬＳ）に基づ
くものである。これらのモデル形成の方法は、混合物の吸収スペクトルから混合
物内の１物質の濃度を評価する、分析化学分野で用いられている確立した計量化
学技術である。ＰＬＳ予測モデル形成のための理論的基礎およびアルゴリズムは
、Ｒ．Ｇ．ブリアトン著『計量化学：実験システムへの数学および統計学の適用
』（ニューヨーク、１９９０年、エリス・ホーウッド社刊）から知ることができ
る。ＰＬＳ回帰の基本的な概観は、ジェラルド＆コワルスキー著『部分最小自乗
回帰：チュートリアル』（Analytical Chimica Acta誌、185、1986年、1〜17）から
知ることができる。
【００７８】 好適実施例の場合、ＭＬＲ、ＰＣＲ、ＰＬＳ各モデルは、それらの入力である
ＬＩＦＡまたは吸収度スペクトルと、それらの出力である酸素化または脱酸素化
ヘモグロビン双方の濃度により養成される。組織の血液含有量（すなわち血液量
）は、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビン双方の濃度を組合わせること
で決定される。ＭＬＲ、ＰＣＲ、ＰＬＳの各モデルは、家兎の正常、低酸素、虚
血それぞれの心臓および腎臓から得られたＬＩＦＡスペクトルで養成される。
【００７９】 モデルが養成されると、そのモデルは、未知の酸素化組織から測定されたＬＩ
ＦＡスペクトルが与えられれば、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンと
の濃度の予測に使用できる。低酸素の存在とレベルは、脱酸素化ヘモグロビンの
前記予測濃度の値を、正常組織で予め測定した既知の値と比較することで決定で
きる。低酸素組織は、正常組織より、酸素化ヘモグロビン濃度が低く、脱酸素化
ヘモグロビン濃度が高い。同じように、虚血の存在とレベルは、予想濃度を組合
わせることで全血液含有量を決定してから、全血液含有量を、正常組織で測定し
た血液含有量の既知値と比較することで決定できる。虚血組織は、正常血液潅流
組織より血液含有量が少なる。ＰＬＳモデルは、虚血と低酸素との存在およびレ
ベルを検出する最適精度を有することが判明した。
【００８０】 濃度予測の場合、ＭＬＲ、ＰＣＲ、ＰＬＳの各モデルへの最適入力となるのが
、ＬＩＦＡまたは吸収度のスペクトルではあるが、変調されたＬＩＦまたは透過
百分率スペクトルも使用できることが理解されよう。これは、共通ＬＩＦが蛍光
情報を示しはしても、ＬＩＦスペクトルは組織の波長依存減衰によって変調され
るという事実があるからである。
【００８１】 （ＭＡＭ識別手段） 本発明により、新たな数学的な識別手段が開発され、虚血または低酸素の検出
用スペクトルデータを分類するのに適用された。この新しい多重識別連想記憶（
ＭＡＭ）技術を、データ識別手段として働くように修正する。従来の識別手段に
似て、ＭＡＭは、１組の入力-出力データ対について初期養成を必要とする。Ｍ ＡＭ識別手段のこの養成過程は、入力-出力データ組から荷重行列Ｍ（η）を、 次の学習規則を用いて計算する作業を含んでいる：
【数１１】 行列ＳおよびＲは、列として、それぞれ入力と出力の養成ベクトルを保持してい
る。肩文字Tおよび-1は、それぞれ行列の転置と逆（inversion）を示し、Ｉは恒
等行列である。パラメータηは、初めに０．９８に設定される。しかし、システ
ムの雑音に依存して０から１の間のいずれの値にも仮定することができる。養成
段階に続いて、未知入力ｓに対する出力ｒを点乗積から容易に計算できる：
【数１２】 最後に、伝達関数を用いて、出力ｒが、予め定めた幾つかの識別部類の１つに割
り当てられる。
【００８２】 本発明の場合、ＭＡＭ識別手段は、初めに、正常組織または虚血組織から得ら
れたＬＩＦＡ（または吸収度）スペクトルを養成入力として、養成される。対応
する正常または虚血の状態は、例えばそれぞれ−１または１として符号化され、
養成出力として使用できる。したがって、養成ＬＩＦＡスペクトルは、入力行列
Ｓの列として位置づけられる一方、該スペクトルの対応状態符号化値は、出力行
ベクトルＲの要素と同じ順序で配列される。Ｓの列数とＲ要素とは、利用可能な
養成組の数と等しい。養成されたＭＡＭ行列は、未知のＬＩＦＡスペクトルｓ? が正常組織か虚血組織のどちらから得られたものかを、点乗積ｒ?＝Ｍ（η）・ ｓ?の計算と、スカラー値ｒ?をハードリミット伝達関数にすることとにより決定
できる。ハードリミット伝達関数は、次いで負または正のｒ?値を、それぞれ正 常または虚血の部類を指示する０または１に変換する。
【００８３】 類似の形式で、ＭＡＭ識別手段は、低酸素の検出と、正常組織、虚血組織、低
酸素組織の識別とに適用できる。共通または固有のＬＩＦスペクトルが、ＬＩＦ
Ａスペクトルに代わって識別手段の入力となり得ることが分かるに違いない。加
えて、この入力は、全スペクトル、１つのスペクトルの再サンプリングされた別
形、１つのスペクトルを特徴づける統計学的パラメータまたは特色のいずれかで
よい。同じように、実際の虚血または低酸素レベルを、既述の例証で用いた２進
表示出力値の代わりに識別出力として使用することもできる。その場合には、線
形伝達関数が、ＭＡＭ識別手段の出力ｒを分類するのに使用できる。
【００８４】 ＭＡＭ技術は、一般に用いられている人工神経網（ＡＮＮ）より、正常組織お
よび虚血組織から得られるＬＩＦ／ＬＩＦＡスペクトルの識別精度が高い。ＭＡ
Ｍ識別手段の優秀性は、おそらく、生体組織から測定されたＬＩＦ／ＬＩＦＡス
ペクトルに含まれるスペクトル雑音に不感であることによるだろう。既述のＭＡ
Ｍ識別手段は、虚血または低酸素の検出目的で、スペクトルデータの識別に一般
に用いられるが、当業者には、それが別の識別目的で種々の形式で適用できるこ
とが理解されよう。
【００８５】 （組織の特徴づけ） ＬＩＦＡＳの装置および方法は、組織の診断および悪性腫瘍の検出時の、組織
の特徴づけ、つまり正常組織と疾病組織との識別に適用できる。従来のＬＩＦＳ
技術は、悪性腫瘍（ガンおよび前ガン）組織を同定し、その種類を識別するのに
、変調されたＬＩＦの強度スペクトルを利用する。ＬＩＦＡＳ技術は、減衰スペ
クトルの測定に基づき、従来のＬＩＦＳでは提供されない独特な組織特徴づけ能
力を提供する。
【００８６】 ＬＩＦＡＳ診断能力の簡単な一証明例が、図１７（ａ）〜図１７（ｄ）に示さ
れている。正常な腎臓と心臓の組織は全く異なるとはいえ、それらの共通のＬＩ
Ｆスペクトルは、図１７（ａ）および図１７（ｂ）に見られるように、ほとんど
同じであり、したがって、識別目的には役に立たない。しかし、図１７（ｃ）お
よび図１７（ｄ）に見られるように、心臓と腎臓のＬＩＦＡスペクトルは、形状
とピーク減衰値いずれの点でも異なっている。したがって、ＬＩＦＡＳ技術は、
従来のＬＩＦＳ技術より優れた組織識別力を提供するものである。
【００８７】 ＬＩＦＡＳの方法および装置のこのほかの生体医学的用途は、装飾入れ墨のレ
ーザーによる除去、生体内のグルコースレベルの検出、火傷度の評価、アテロー
ム性動脈硬化斑、血管形成術、酸性度またはアルカリ度の測定、ｐＨ測定、生化
学的体液の分析等が含まれよう。例えば、本発明によるＬＩＦＡＳの方法および
装置を用いた生体の皮膚吸収測定により、異なる色の入れ墨除去のための最適レ
ーザー波長を選択できる。更に、ＬＩＦＡＳ技術は、皮下試料体積から吸収度を
検出するのに使用できるので、皮膚の色や入れ墨染料深さが、表面反射率技術に
よるより正確に特徴づけできる。同じように、火傷も、ＬＩＦＡＳ技術を用いて
評価され、組織内の種々の位置で血液潅流の有無を調べ、火傷の深さを測定でき
る。ＬＩＦＡＳ技術は、また分光計内で使用するための試料を抽出する必要がな
く、現場で液体の吸収度または濁り度を検出するために使用することができる。
【００８８】 以上、ＬＩＦＡＳのシステムおよび方法を、生体組織に適用する例で示したが
、該システムおよび方法は、化学試料や工業試料にも容易に適用可能であること
は、当業者には理解されよう。例えばＬＩＦＡＳの装置および方法は、医学、食
品、飲料、洗剤、プラスチック、ガラス、油、塗料、繊維品、半導体等の用途に
おける材料や混合物の吸収度および／または濁り度の測定に使用可能である。更
に、混合物の純成分の濃度を既述の多変量回帰（ＭＬＲ）、部分最小自乗（ＰＬ
Ｓ）、人工神経網のいずれかの技術により決定可能である。
【００８９】 以上、本発明の好適実施例を開示したが、本発明の範囲を逸脱することなしに
、前記好適実施例に種々の変更を加え得ることは、当業者には理解されるであろ
う。本発明は、請求の範囲によってのみ定義されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による分光分析システムの略示図である。
【図２】 励起導波管および第１と第２の集光導波管を有する、本発明によるレーザー誘
起蛍光減衰分光分析（ＬＩＦＡＳ）システムの略示図である。
【図３】 第１励起・集光導波管および第２集光専用導波管を有する、本発明によるＬＩ
ＦＡＳシステムの略示図である。
【図４】 組織の蛍光誘起に励起放射が使用される生体医学用ＬＩＦＡＳシステムの略示
図である。
【図５】 （ａ）および（ｂ）は、中心導波管として光ファイバおよび光ファイバ束を有
するＬＩＦＡＳプローブの斜視図である。
【図６】 （ａ）および（ｂ）は、光学プローブの中心に組込んだ電極を用いて組織の電
気的活動とＬＩＦＡＳシステムを同期させるための電気的なサブシステムの部分
斜視図である。
【図７】 （ａ）および（ｂ）は、活動電位と光学プローブに組込んだ電極との相対位置
を示す略示図であり、（ｃ）および（ｄ）は、対応する活動電位のタイミング図
である。
【図８】 プローブ位置決め用の可視光源と収縮の伝播方向指示用の円形ＬＥＤとを組付
けたプローブの斜視図である。
【図９】 （ａ）〜（ｃ）は、異なる用途に適する異なる幾何形状を備えた導波管を有す
る３つのＬＩＦＡＳプローブの部分斜視図である。
【図１０】 ２個の集束光ファイバからの戻り光測定用の単一の光学検出器を備えた、本発
明による生体医学用ＬＩＦＡＳシステムの略示図である。
【図１１】 試料の減衰および固有蛍光を検出する方法を示すブロック図である。
【図１２】 本発明によるＬＩＦＡＳの装置および方法を用いて家兎の正常腎皮質および虚
血腎皮質からの減衰スペクトルを示す図表である。
【図１３】 励起・集光導波管と集光専用導波管とによる低酸素（＋）、正常（０）、過酸
素（ｘ）の組織から得られた、４８０ｎｍでの蛍光強度の散布図表である。
【図１４】 正常、過酸素、低酸素の各組織から集光専用導波管により測定された信号強度
Ｉc0（λ）cの図表である。
【図１５】 （ａ）は、正常腎と虚血腎の変調されたＬＩＦスペクトルのグラフであり、（
ｂ）は、正常腎と虚血腎の固有ＬＩＦスペクトルのグラフである。
【図１６】 （ａ）および（ｂ）は、それぞれ主ローブの対称における差異を描く、正常腎
と虚血腎の典型的な変調ＬＩＦスペクトルのグラフである。
【図１７】 （ａ）および（ｂ）は、生体腎臓および生体心臓組織の平均ＬＩＦ強度を示す
グラフであり、（ｃ）および（ｄ）は、対応するＬＩＦＡＳで得られた減衰スペ
クトルを示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月６日（２０００．１．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーマレリス、バシリス、ゼット アメリカ合衆国 カリフォルニア、アービ ング、ホイスラー コート 26 (72)発明者 グルンドフェスト、ウォレン、エス アメリカ合衆国 カリフォルニア、ロス アンジェルス、スカイライン ドライブ 8272 Ｆターム(参考） 2G043 AA03 AA06 BA16 CA05 EA01 EA13 EA14 HA01 HA02 HA05 JA01 JA02 KA01 KA02 KA03 KA09 LA01 MA01 NA01 NA06 2G059 AA01 AA05 AA06 BB12 BB14 CC16 CC18 EE01 EE02 EE07 EE12 GG01 GG06 HH01 HH02 HH03 HH06 JJ01 JJ02 JJ11 JJ13 JJ17 KK01 KK03 MM01 MM05 MM10 NN01 4C038 KK01 KL07 KY04

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 試料を分析する分光方法において、 試料からの戻り放射を生じさせるために放射により試料を照射する作業が含ま
    れ、そのさい戻り放射が試料により変調され、また 変調された戻り放射の第１部分を、試料から第１間隔のところでモニタする作
    業と、 変調された戻り放射の第２部分を、試料から第２間隔のところでモニタする作
    業と、 試料の変調特性を検出するため、変調された戻り放射の第１と第２の部分を処
    理する作業とが含まれる、試料を分析する分光方法。
  2. 【請求項２】 前記放射が事実上単色光を含んでいる、請求項１に記載され
    た方法。
  3. 【請求項３】 前記放射がレーザー光を含む、請求項１に記載された方法。
  4. 【請求項４】 前記放射が試料内に蛍光を誘起するように選択されている、
    請求項１に記載された方法。
  5. 【請求項５】 試料を照射する作業が、導波管を用いて試料に放射を向ける
    作業を含む、請求項１に記載された方法。
  6. 【請求項６】 前記導波管が光ファイバである、請求項５に記載された方法
    。
  7. 【請求項７】 前記導波管が光ファイバ束である、請求項５に記載された方
    法。
  8. 【請求項８】 前記戻り放射が減衰により変調される、請求項１に記載され
    た方法。
  9. 【請求項９】 前記戻り放射が散乱によって減衰される、請求項８に記載さ
    れた方法。
  10. 【請求項１０】 前記戻り放射が吸収によって減衰される、請求項８に記載
    された方法。
  11. 【請求項１１】 前記戻り放射が試料の蛍光を含む、請求項１に記載された
    方法。
  12. 【請求項１２】 前記変調された戻り放射をモニタする作業が、 変調された戻り放射の一部分を集光する作業と、 変調された戻り放射の集光された部分の強度を検出する作業とを含む、請求項
    １に記載された方法。
  13. 【請求項１３】 変調された戻り放射の第１部分が第１導波管によって集光
    され、変調された戻り放射の第２部分が第２導波管によって集光される、請求項
    １２に記載された方法。
  14. 【請求項１４】 前記第１導波管が光ファイバである、請求項１３に記載さ
    れた方法。
  15. 【請求項１５】 前記第１導波管が光ファイバ束である、請求項１３に記載
    された方法。
  16. 【請求項１６】 前記第２導波管が光ファイバである、請求項１３に記載さ
    れた方法。
  17. 【請求項１７】 前記第２導波管が光ファイバ束である、請求項１３に記載
    された方法。
  18. 【請求項１８】 試料を照射する作業が、第１導波管を用いて試料に放射を
    向ける作業を含み、かつ前記戻り放射が第１導波管を用いてモニタされる、請求
    項１に記載された方法。
  19. 【請求項１９】 戻り放射の集光された部分の強度がセンサによって検出さ
    れる、請求項１２に記載された方法。
  20. 【請求項２０】 変調された戻り放射の第１部分の強度がセンサによって検
    出される、請求項１２に記載された方法。
  21. 【請求項２１】 変調された戻り放射の第２部分の強度がセンサによって検
    出される、請求項１２に記載された方法。
  22. 【請求項２２】 変調された戻り放射の第１部分の強度が第１センサによっ
    て検出され、変調された戻り放射の第２部分の強度が第２センサによって検出さ
    れる、請求項１２に記載された方法。
  23. 【請求項２３】 変調された戻り放射の第１と第２の部分が連続的に測定さ
    れる、請求項１２に記載された方法。
  24. 【請求項２４】 変調された戻り放射の第１と第２の部分が同時に測定され
    る、請求項１２に記載された方法。
  25. 【請求項２５】 試料の前記変調特性が減衰である、請求項８に記載された
    方法。
  26. 【請求項２６】 試料の前記変調特性が吸収である、請求項８に記載された
    方法。
  27. 【請求項２７】 試料の前記変調特性が旋光である、請求項８に記載された
    方法。
  28. 【請求項２８】 前記方法が、更に透過率を検出する作業を含む、請求項２
    ６に記載された方法。
  29. 【請求項２９】 前記方法が、更に試料の固有蛍光を検出する作業を含む、
    請求項１１に記載された方法。
  30. 【請求項３０】 前記試料が生物材料である、請求項１に記載された方法。
  31. 【請求項３１】 前記生物材料が生体組織である、請求項３０に記載された
    方法。
  32. 【請求項３２】 前記方法が、更に変調特性を利用して生物材料の生理学的
    性質を検出する作業を含む、請求項２９に記載された方法。
  33. 【請求項３３】 前記方法が、更に変調特性を利用して組織の生理学的性質
    を検出する作業を含む、請求項３０に記載された方法。
  34. 【請求項３４】 組織の前記生理学的性質が組織の酸素化度である、請求項
    ３３に記載された方法。
  35. 【請求項３５】 組織の前記生理学的性質が低酸素度である、請求項３３に
    記載された方法。
  36. 【請求項３６】 前記方法が、更に変調特性を利用して生物材料の病理学的
    性質を検出する作業を含む、請求項３０に記載された方法。
  37. 【請求項３７】 前記方法が、更に変調特性を利用して組織の病理学的性質
    を検出する作業を含む、請求項３１に記載された方法。
  38. 【請求項３８】 前記病理学的性質が組織の悪性腫瘍状態である、請求項３
    ７に記載された方法。
  39. 【請求項３９】 生物材料の酸素化度を検出する分光方法において、 試料からの戻り放射を生じさせるために放射により生物材料の試料を照射する
    作業が含まれ、そのさい、戻り放射が試料の減衰により変調され、また 変調された戻り放射の第１部分を、試料から第１間隔のところでモニタする作
    業と、 変調された戻り放射の第２部分を、試料から第２間隔のところでモニタする作
    業と、 試料の減衰を検出するため、変調された戻り放射の第１と第２の部分を処理す
    る作業と、 試料の減衰を利用して試料の酸素化度を検出する作業とが含まれる、生物材料
    の酸素飽和を検出する分光方法。
  40. 【請求項４０】 試料の減衰を既知レベルの酸素化度を有する試料の減衰と
    比較することにより、試料の酸素化度が検出される、請求項３９に記載された方
    法。
  41. 【請求項４１】 生物材料のヘモグロビン濃度を検出する分光方法において
    、 試料からの戻り放射を生じさせるために、放射により生物材料の試料を照射す
    る作業が含まれ、そのさい、戻り放射が試料の減衰により変調され、また 変調された戻り放射の第１部分を、試料から第１間隔のところでモニタする作
    業と、 変調された戻り放射の第２部分を、試料から第２間隔のところでモニタする作
    業と、 試料の減衰を利用して試料のヘモグロビン濃度を検出する作業とが含まれる、
    生物材料のヘモグロビン濃度を検出する分光方法。
  42. 【請求項４２】 前記ヘモグロビン濃度が、試料の減衰をヘモグロビンの既
    知濃度を有する試料の減衰と比較することによって検出される、請求項４１に記
    載された方法。
  43. 【請求項４３】 試料の酸素化度を検出する方法において、 試料の透過率を複数の導波管で検出する作業と、 ４５０〜５００ｎｍの範囲でピーク透過率の波長を検出する作業と、 ピーク透過率の波長を、既知レベルの酸素化度を有する試料のピーク透過率の
    波長と比較する作業とが含まれる、試料の酸素化度を検出する方法。
  44. 【請求項４４】 生物試料の虚血度を検出する分光方法において、 生物試料の蛍光スペクトルの形状を検出する作業と、 ３５０〜４５０ｎｍの波長範囲内で蛍光スペクトルの主ローブを同定する作業
    と、 前記主ローブの対称性を検出する作業とが含まれる、生物試料の虚血度を検出
    する分光方法。
  45. 【請求項４５】 主ローブの前記対称性が歪度を利用して検出される、請求
    項４４に記載された方法。
  46. 【請求項４６】 小さい歪度値が主ローブが対称であることの指標となる、
    請求項４５に記載された方法。
  47. 【請求項４７】 生物試料の生理学的性質を検出する方法において、 試料の固有蛍光を検出する作業と、 前記固有蛍光を利用して試料の生理学的性質を検出する作業とが含まれる、生
    物試料の生理学的性質を検出する方法。
  48. 【請求項４８】 生物材料の生理学的特性を検出する方法において、 試料からの戻り放射を生じさせるために、放射により生物材料の試料を照射す
    る作業が含まれ、そのさい、戻り放射が試料により変調され、また、 変調された戻り放射の第１部分を、試料から第１間隔のところでモニタする作
    業と、 変調された戻り放射の第２部分を、試料から第２間隔のところでモニタする作
    業と、 試料の生理学的特性を検出するため、変調された戻り放射の第１と第２の部分
    を予測モデルを利用して処理する作業とが含まれる、生物材料の生理学的特性を
    検出する方法。
  49. 【請求項４９】 前記予測モデルが多変量線形回帰である、請求項４８に記
    載された方法。
  50. 【請求項５０】 生物材料の生理学的特性を検出する方法において、 試料からの戻り放射を生じさせるために、放射により生物材料の試料を照射す
    る作業が含まれ、そのさい、戻り放射が試料により変調され、また、 変調された戻り放射の第１部分を、試料から第１間隔のところでモニタする作
    業と、 変調された戻り放射の第２部分を、試料から第２間隔のところでモニタする作
    業と、 試料の変調特性を検出するため、変調された戻り放射の第１と第２の部分を処
    理する作業と 試料の生理学的特性を検出するため、前記変調特性を予測モデルを利用して処
    理する作業とが含まれる、生物材料の生理学的特性を検出する方法。
  51. 【請求項５１】 前記予測モデルが多規準（multicriteria）連想記憶識別 手段である、請求項４８に記載された方法。
  52. 【請求項５２】 試料を分析する装置において、 試料からの戻り放射が生じるように、試料に向けて放射するようにされた放射
    源が含まれ、そのさい戻り放射が試料により変調され、また 第１センサが含まれ、該第１センサが、試料から第１間隔だけ離れて配置され
    、戻り放射をモニタし、戻り放射強度を指示する第１信号を発生するようにされ
    ており、 第２センサが含まれ、該第２センサが、試料体積から第２間隔だけ離れて配置
    され、戻り放射をモニタし、戻り放射強度を指示する第２信号を発生するように
    されており、 プロセッサが含まれ、該プロセッサが、第１および第２のセンサと組合わされ
    、試料の変調特性検出のため、第１および第２の信号を処理するようにされてい
    る、試料を分析する装置。
  53. 【請求項５３】 試料を分析する装置において、 試料からの戻り光が生じるように、試料内の或る試料体積に向けて放射するよ
    うにされた光源が含まれ、前記戻り光が試料による変調の結果生じる変調された
    戻り光を含んでおり、また 第１センサが含まれ、該第１センサが、前記試料体積から第１間隔だけ離れて
    配置され、戻り光をモニタし、戻り光強度を指示する第１信号を発生するように
    されており、 第２センサが含まれ、該第２センサが、前記試料体積から第２間隔だけ離れて
    配置され、戻り光をモニタし、戻り光強度を指示する第２信号を発生するように
    されており、 プロセッサが含まれ、該プロセッサが、第１および第２のセンサと組合わされ
    、試料の変調特性検出のため、第１および第２の信号を処理するようにされてい
    る、試料を分析する装置。
  54. 【請求項５４】 生物材料の変調特性を検出する装置において、 励起光を発するようにされた光源と、 第１導波管とが含まれ、該第１導波管が、試料から第１間隔のところに配置さ
    れ、生物材料に戻り放射を生じさせるために、光源からの励起光を生物材料へ透
    過するようにされ、戻り放射の第１部分を集光するようにされており、前記戻り
    放射が生物材料の蛍光を含んでおり、更に、 前記第１導波管と組合わされ、戻り放射の第１部分の強度を計測するようにさ
    れた第１センサと、 試料から第２間隔のところに配置され、戻り放射の第２部分を集光するように
    された第２導波管と、 前記第１導波管と組合わされ、戻り放射の第２部分の強度を計測するようにさ
    れた第２センサと、 生物材料の変調特性を検出するため、第１と第２の信号を処理するようにされ
    たプロセッサとが含まれている、生物材料の変調特性を検出する装置。
  55. 【請求項５５】 試料を分析する装置において、 試料からの戻り光が生じるように、試料内の或る試料体積に向けて放射するよ
    うにされた光源が含まれ、前記戻り光が試料による変調の結果生じる変調された
    戻り光を含んでおり、また 第１センサが含まれ、該第１センサが、前記試料体積から第１間隔だけ離れて
    配置され、戻り光をモニタし、戻り光強度を指示する第１信号を発生するように
    されており、更に、 第２センサが含まれ、該第２センサが、前記試料体積から第２間隔だけ離れて
    配置され、戻り光をモニタし、戻り光強度を指示する第２信号を発生するように
    されており、 プロセッサが含まれ、該プロセッサが、第１および第２のセンサと組合わされ
    、試料の生理学的特性検出のため、第１と第２の信号を処理するようにされてい
    る、試料を分析する装置。
  56. 【請求項５６】 生物材料の生理学的特性を検出する装置において、 励起光を発するようにされた光源と、 第１導波管とが含まれ、該第１導波管が、試料から第１間隔のところに配置さ
    れ、生物材料に戻り放射を生じさせるために、光源からの励起光を生物材料へ透
    過して、戻り光の第１部分を集光するようにされており、前記戻り光が生物材料
    の蛍光を含んでおり、また 前記第１導波管と組合わされ、戻り光の第１部分の強度を計測するようにされ
    た第１センサと、 試料から第２間隔のところに配置され、戻り光の第２部分を集光するようにさ
    れた第２導波管と、 第１導波管と組合わされ、戻り光の第２部分の強度を測定する第２センサと、 生物材料の生理学的特性を検出するため、第１と第２の信号を処理するように
    されたプロセッサとが含まれている、生物材料の生理学的特性を検出する装置。
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