JP2001509059A

JP2001509059A - 静脈内麻酔注入物の調製および投与のための改良された方法および装置

Info

Publication number: JP2001509059A
Application number: JP53450798A
Authority: JP
Inventors: ティープル，エドワード，ジュニア
Original assignee: ティープル，エドワード，ジュニア
Priority date: 1997-01-15
Filing date: 1998-01-15
Publication date: 2001-07-10
Also published as: US5807316A; CN1250366A; AU739664B2; WO1998031322A1; BR9807485A; AU5824798A; CN1133412C; RU2212223C2

Abstract

(57)【要約】本発明は、連続輸液用に１以上の薬剤溶液を調製して投与する方法に関する。予め確立された一組の表にしたがって薬の濃度を変えることにより流速を標準化する。本発明の方法は、連続輸液麻酔の臨床応用を大いに簡便化し、いろいろな容量に調製することを容易にするため、薬の廃棄量を大きく低減できる。本発明の方法による流速の標準化は解釈および混合を容易化し、薬の適用を容易にするとともに患者の安全を高める。本発明の目的の達成を助けるために装置を用いることが望ましい。そうした装置は新生児麻酔など特別な適用に必要とされる標準外の流速への正確かつ効率的な変換を容易にする。コンピュータ化された混合制御器は、オペレータの必要な入力により混合を決定することができるコンピュータにつながっており、最終薬剤溶液をすぐに使用できる輸液バッグに混合供給することができる。本発明の方法およびコンピュータを使用すれば、低い流速が要求される新生児麻酔のような特別な状況に必要な標準外の流速の選択に変換することも容易である。予め秤量された麻酔薬を手動またはコンピュータ化された混合制御器で供給するようにすれば、標準量の薬が製造者において調製されるため患者に対する安全性も高められる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称静脈内麻酔注入物の調製および投与のための改良された方法および装置他所参照これは、１９９４年４月２５日に出願された米国特許出願０８／２３２，５０２の部分継続出願であり、その継続出願は、米国特許出願０７／８０２，９６３（今は放棄されている、ＥｄｗａｒｄＴｅｅｐｌｅ，Ｍ．Ｄ．による、発明の名称「静脈麻酔注入物を調製し、投与するための改良法方および装置」）の米国特許出願０７／９８６，１９８の部分継続出願の継続である。発明の分野本発明は、患者へ連続注入するための薬剤の溶液を調整するための方法および装置に関し、特に、必要な薬剤の量が、標準化された注入速度に基づいて決定される資格のある医師および他の専門医用の、費用に対して最も効率のよい信頼性のある方法および装置に関する。発明の背景多くの種類の静脈内剤が、医療患者の治療に使用されることができる。例えば、全身麻酔または吸入麻酔補助；神経筋遮断剤；重症者管理適用のための心機能回復剤；およびその他多数がある。麻酔医は、連続注入法のために１以上の薬剤を使用することがよくある。種々の薬剤、特に麻酔薬、の静脈注入用の現在の方法およびメカニズムは、ここに記載されるような種々の欠陥を有している。麻酔投与の従来の方法種々の薬剤の注入の実施は、一つの薬剤または薬剤の組み合わせの投与に関連する多数の変化および各重要なファクターを記憶する難しさのために、厄介で困難である。歴史的には、麻酔医は、種々の医療条件において麻酔薬の適当な用量範囲を決定しようとするときに記憶に頼っていた。多くの医師は、一つまたは二つの薬剤を選択して、他の方法では複雑な、使用しなければならない処方を単純化し、これらの一つまたは二つの特定の薬剤を記憶していた。不運にも、麻酔医のレパートリーの薬剤の数を限定することは、患者の特別な要求に麻酔を適合させる麻酔医の能力を厳しく制限する。さらに、麻酔医の記憶は、経験、Physicia ns Desk Reference（“ＰＤＲ”）の推奨用量を読むこと、文献の推奨用量を読むことおよび薬剤会社からの見本との相互作用に基づいている。不運にも、これらの情報源によって推奨される安全な用量範囲は不一致であり、大きな矛盾がそれらの推奨範囲に存在する。図１（種々な文献によって推奨されている用量範囲の図式的描写）参照。また、提案される範囲は、投与の用量および速度に著しい調整を必要とする特別な適用、例えば心臓患者の場合、の考慮を反映しない。（例えば、心臓患者の場合、患者はふつう目覚めていて、手術の終了後数時間で管状器官が取り除かれる。対照的に、虫垂切除を受けている患者は目覚めていて、手術後ほとんど直後に管状器官が取り除かれる。）さらに、麻酔薬の処理の安全な範囲は、その麻酔薬を投与するためにどのようなモダリティーが使用されているかによって変化する。しかしながら、麻酔薬処理の標準情報源に記載されている安全な範囲は麻酔薬の分配モダリティーの考慮を反映しない。例えば、ある薬剤に関して、ＰＲＤは、非ＴＩＶＡ（ＴＩＶＡは全静脈麻酔を意味する）が使用される場合に対してＴＩＶＡが使用される場合の推奨範囲を調整しない。先行技術もまた、薬剤の蓄積を十分に回避し、麻酔からの患者の遅れた出現を排除する麻酔方法を記載していない。先行技術によって提案されている用量の多くは、あまりにも積極的すぎ、多種の薬剤を組み合わせる相乗効果のために患者に過剰投与することになる。要するに、文献および情報源は、薬剤処理または静脈投与の安全な用量範囲を麻酔医に提供することに関して大いに不十分である。麻酔医が特別な場合の適当な用量を計算するのを可能にすると主張される式が提出されが、その限りでは、それらの式は使用が制限されるほどに複雑であり、種々の計算の誤りを生じる。多くの麻酔医は、定評のある三仕切モデル（three- compartment model）によって麻酔の薬物動力学を理解する。三仕切モデルは、麻酔投与のいくつかの方法を説明するのに使用される。三仕切モデルによれば、仕切１に置かれた薬剤は、仕切１から一定の速度Ｋ₁₀で不可逆的に除去されるまで、仕切１と２の間を一定な速度Ｋ₁₂およびＫ₂₁で、そして仕切１と３の間を一定な速度Ｋ₁₃およびＫ₃₁で可逆的に移動する。仕切１，２および３の体積はそれぞれＶ₁、Ｖ₂およびＶ₃として知られる。仕切１と仕切２との間の薬剤の移動は分配（distribution）として知られ、仕切１からの薬剤の不可逆的な移動は除去（elimination）として知られる。薬剤の除去は薬剤の代謝または排泄を反映する。無限の連続的注入において、各仕切中の薬剤の定常濃度は等しいと推定され、したがって、分配の全体積はＶ_T（Ｖ_T＝Ｖ₁＋Ｖ₂＋Ｖ₃）である。薬剤が中央の仕切から除去される速度は、中央の仕切中の薬剤の体積に正比例する。したがって、中央の仕切のクリアランス、すなわち中央の仕切からの除去速度、はＣｌ₁ （これはＶｋ₁₀によって定義される）である。多くの式が、このモデルによって患者中の麻酔薬の移動を定量することを企図して提出されている。たとえば、Ｗｈｉｔｅおよび表１（ここで、Ｖ_cは、薬剤の測定可能な血液水準薬剤濃度に等しいクリアランスの体積である）参照。Ｖ_cは、細胞中の薬剤の濃度に逆比例する。Ｖ_dssは分布の定常体積である。不運にも、このモデルはいくつかの顕著な制限がある。例えば、血液中の血漿濃度はしばしば、導入で末端器官に濃度効果をもたらし、目覚めに遅れる。Ｖ_dssは、本発明に対してＷｈｉｔｅの方法論の比較を可能とするためにここに記載される。種々の薬剤を注入するための最も普通に存在する方法は、麻酔医が、下記の厄介な式に従って患者に与えることを意図する用量を決定することを必要とする：Ｄ×ＢＷ×６０＝Ｃ×Ｒ式１の可変数は次の通りに定義される：Ｄ＝μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで表される投与速度ＢＷ＝ｋｇで表される体重Ｃ＝μｇ／ｍｌで表される輸液（注入）の濃度Ｒ＝ｍｌ／ｈｒで表される輸液の速度（定数＝６０ｍｉｎ／ｈｒ）式１は五個の未知数（Ｃは二つの変数、分子（ｍｇにおける重量）および分母（ｍｌにおける体積）からなる）を含み、薬剤混合物を調整し、使用する度に一連の計算を行わなければならない。これらの複雑な計算は、輸液技術の適用を骨の折れるものとし、人為的な誤差の危険性を増大する。健康管理提供者によって操作される長いかつ夜更けの時間と結びつけられる重要な健康管理を提供することの圧力が、誤差の可能性を減少する方法を望ましいものとする。患者の体重の変化によって、望ましい薬剤の流速は、各場合によって変化する。従って、式１によって説明された方法論を使用すると、患者が受けている薬剤の用量を臨床手順中に繰り返し再評価することは非常に困難になる。この問題を処理する一つの方法は薬剤濃度を標準化することであった。しかしながら、この方法には重要な問題が常に存在している。分配速度がなお変化する。さらに、その式は、複数の麻酔薬が使用される場合（これは麻酔の普通の方法である）の相乗効果または特殊な場合、例えば心臓病患者の場合、の要求を考慮し損ねている。従って、従来の方法では、麻酔医が患者への投与を務めるときに、その麻酔医は、投与することを意図するモダリティーにおいて使用しようとする薬剤の矛盾する不正確な安全用量範囲の記憶に依存することを余儀なくされ、あまりにも多くの可変数を含む面倒な式の操作を試みなければならない。麻酔投与の従来の機構麻酔薬剤を含む、静脈注射薬剤を投与するために開発された機構は、麻酔医を傷つけた多数の欠失によって悩ませられた。たとえば、静脈注入のいくつかの方法は麻酔薬の到達のためのポンプ及び注射器機構に依る。残念ながら、そのような機構で用いられた注射器ポンプは正確でなく、低容量が求められた時系内に薬剤を効果的に届けることもない。低容量においては、到達されるべき薬剤はそのような機構の管系内にて屡々しなだれてしまう。多くのそのような機構では、少なくとも１ｃｃの到達されるべき薬剤が機構の管系内に留まる。他においては、管系内に５ｃｃ程残留する。第二に、ポンプ及び注射器機構とともに用いられる注射器体積は会社によって変わる。そのような変動は、ポンプ及び注射器機構に、同じ点滴速度が選択された場合であっても異なった投与量の薬剤を届けることを引き起こしてしまう。第三に、注射器に用いられるプランジャーは注射器のシリンダ内にて抵抗を受けやすい。その抵抗は注射器空洞においてプランジャーを不規則に前進させる。注射器空洞内のプランジャーの不規則な動きは不規則な薬剤到達を引き起こす。すなわち、抵抗が解消されるにつれて、薬剤の、連続した定常量ではない小さな塊が届けられる。注射器に依る方法を悩ます他の問題は、そのような方法は進行中に注射器を再装填することを屡々要求することである。他の方法は、速度を自動的に麻酔要求に合わせるコンピュータ化された到達システムに依る。しかしながら、そのようなシステムは極端に高価であり、そのことは多くの操作室にとって経済的に実行不可能にさせる。さらに、麻酔の投与は科学であるのに加えて技術であり、完全にコンピュータ化された系は、投与された薬剤に対する患者の臨床上の応答に基づく好適な調節を容易にするように各々の薬剤の投与に含まれる要因を評価し、理解しそして操作することの投与する医師にとっての必要に完全に取って代わることはできない。すなわち「閉ループ」システムでさえも緻密なモニタリングを必要とする。たとえば、完全な閉ループモデルは手術室においては通常である刺激の変化を考慮することができない。さらに、願じゃが眠っているかあるいは意識が無いということを確実にするための方法は存在しないので、閉ループシステムは禁忌を示される。最後に、完全な閉ループシステムは多重の麻酔薬が使用されるときは実行できないと判明した。点滴ポンプも又よく知られている。これらの装置の費用は多くの臨床的セットにおいてひどく高価でありかねないが。”Infusion Pumps,”Milesones in Anes thesia，pp.2-3参照。又、Burtles，Richard;”Continuous Infusion Of Drugs:A Simple And Ratio nal System”，Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，1991;5( 4);362-364;Tilden，Samuel and Hopkins，Rober L.;”Calculation Of Infusio n Rates Of Vasoacitive Substrances”，Annals of Emergency Medicine，1983 ;12;697-99も見よ。最後に、多くの静脈到達機構及び方法は時間がかかり高価な装置を必要とする。たとえば、もし多数の麻酔薬が用いられるならば、多数の注入ポンプが必要とされる。種々の特許及び他の引用例が静脈麻酔薬剤の調製と投与のための方法と装置を開示している。米国特許第４,８５３,５２１号は、到達となるためのコンピュータ化された系を含む、患者への薬剤投与を保証し記録するシステムを開示している。米国特許第４,８９８,５７８号は、通常使用される注入方法のため変化するものの多様性の解決を可能にする薬剤注入系を開示している。米国特許第４,０５８,１２０号は、麻酔機械のための気化器円形コンベヤーを開示している。米国特許第４,２４６,８９４号及び第４,３３４,５２６号は、麻酔の解離不明型を投与する方法及びシステムを開示している。米国特許第５,０１５,７８１号は、麻酔化合物及び調製の方法を開示している。米国特許第４,９１７,６７０号は、連続脊髄麻酔薬投与装置及び方法を開示している。米国特許第４,８７３,０７６号及び同様引用例は、麻酔若しくは知覚ある鎮静を安全に提供する方法を開示している。米国特許第,８２５,８６０号は、麻酔投薬系を供給する装置を開示している。米国特許第４,０５３,６０４号は、麻酔混合物及び蘇生物を改良する方法を開示している。 Paul F．Whiteは、彼の論文”Clinical Uses Of Intravenous Anesthetic And Analgesic Infusions”，Anesthesia and Analgesla，1989;68;161-71（以後「 White Paper」と言う）に、連続注入麻酔の臨床的付与を記載ししているが、本発明の改良された方法を企図してはいない。従って、従来の方法の不十分な箇所を欠点として有してはいない連続敵注入のための薬剤溶液を調製するための方法を開発することが願わしいこととなったのである。発明の概要一般に、本発明は、次に述べる工程からなる連続的輸液用の薬剤溶液を製造する方法である。すなわち、標準化した投薬量範囲を確立する工程、輸液についての標準化した速度範囲を確立する工程、および患者の体重、標準化した投薬速度および標準化した輸液速度を基礎として薬剤の必要濃度を決定する工程である。好ましくは、必要濃度についての参照表を確立するため、体重増分で相当数の薬剤について、これらの工程を繰り返す。これらの濃度は、輸液バッグ内の希釈剤に加えるべき薬剤の量を容易に決定することができるように、単位ミリリットル当たりを基準として決定するのが好ましい。さらに、標準化した投薬速度は、その薬剤について確立した維持輸液速度の最大値を基準とするのが好ましい。本発明により製造した麻酔は、適切な装填用量を用いて標準的な麻酔技術によって引き起こされる。維持麻酔に用いる薬剤は、直接静脈内の前投薬として、すなわち、プライマーとして、または麻酔を引き起こすために与えることもできる。熟練した技術を有し経験の豊富な麻酔医は知っているように、麻酔薬について患者に「予備知識を与える」ことは、麻酔に対する患者の受容性を増大させることになるし、また、麻酔医が麻酔を開始するための大きな初期の巨丸剤を使用送達することを避けさせることになる。麻酔を引き起こすための巨丸薬をより少量送達することは、麻酔医が麻酔薬の有毒量を送達してしまう可能性を少なくさせることになり、また、患者に麻酔を起こさせるように用いられる麻酔の全体量を減少させることになる。必要とされる麻酔の量の減少させると、麻酔にかかるコストを少なくすることができる。麻酔薬の投与についての方法論は、患者の特別な要求を処理しまた麻酔を持続するために用いる方法を考慮に入れる装填用量を投与することに備える必要がある。大部分の麻酔方法に見られるように、装填用量は薬剤の血漿濃度を所定のレベルまで急速に高めるものであり、また、維持速度は代謝と排出で失った薬剤を補充するものである。しかして、誘導に続いて、維持輸液を開始し持続させる。麻酔上の要件は、実施する手術の手順、患者の健康及び状態、手術手順の長さ、及びその他多くの要素に応じて変動する。このような因子については部分的なリストを表１に示したのでこれを参照されたい。これらの要素は、手順の間に患者に送達させるべき薬剤の濃度範囲を確立するときに考慮される。本発明の下では、標準化された輸液速度、好ましくは３０ｍｌ・ｈｒ^-1、が高い（または「最大の」）輸液用量を送達するための基準として用いられる。しかし、もし持続輸液薬剤を補足的な麻酔薬剤であると意図する場合には、したがって輸液速度を低下させる。図２は、麻酔中に薬剤が蓄積するのを回避するために用いられる、標準化された下向きのタイトレーション曲線を示す。それには、手術の最後でできるだけすばやくヒトを覚醒させるための止める時間（turn-offti me）も記述されている。さらに、速度、したがって送達される薬剤の量は、しばしば薬剤に対する患者の臨床上の応答状態を基準として調節しなければならない。本発明は、麻酔医がこれらの要素を調節することを可能にさせる。図３には１０個の関連ある麻酔薬剤についての低速度から高速度範囲についての理解の参考となるものが与えられている。本発明は、連続的な輸液のために薬剤溶液を定め、および／または調製する装置を使用しても良く、以下のものを含むことができる。１．データ入力手段。２．データを収納するための記憶手段、当該記憶手段は、その中に予め定められた薬剤の投与速度と薬剤の使用に応じて標準化された輸液速度とを有している。３．予め定められた薬剤の投与速度、標準化された輸液速度、および入力手段を通して与えられた患者の体重に基づいて必要な薬剤濃度を定めることが実施可能な手段。４．必要な濃度を表示し、および／または最終的な薬剤輸液バッグと与えるべき希釈剤を調製する手段。５．投与の準備のできた最終的な混合輸液バッグに希釈剤と薬剤濃縮物を混合する手段。６．各々の最終的な混合輸液バッグの外側に成分をマークする手段。本願の方法は、麻酔剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、鎮痛薬および心肺機能回復剤といった広範なさまざまの薬剤を投与するのに有用であるがこれらに限定されるものではない。本輸液方法は、手術室、集中治療室、薬局、外来患者の医療施設および歯科施設といったさまざまな臨床用設備にも使用することができる。本願の使用は、ここでは主に麻酔剤を供給する方法として記載されているが、本発明の属する技術分野の経験者は、本発明の使用が上記の他の用途において有用であることを理解するであろう。本願の好適な実施態様は、特定の重量範囲の患者用に予め計量した投与分を含むガラス瓶から調製した投与すべき麻酔剤および他の薬剤を提供し、それにより本発明によらなければ必要となる計算と混合工程を無くし、さらに人による間違いの危険を減らし、輸液の安全性を増した。薬剤濃縮物の予め計量されたガラス瓶は、適当な薬剤の混合が為されることを保証するために、バーコードが付されているか、あるいは機械で読み取り可能なデータの組（例えば薬剤種類、新しさの日付、濃度、容量）が符合化されて付されており、人による間違いの可能性を無くし、そうでなくとも間違いの可能性を減少させている。供給する特定された薬剤量を臨床の状況に関係なく指示する他の発明とは異なり、本願記載の発明は、患者の反応に基づいて、使用される麻酔剤の計算された安全な範囲内で、供給する薬剤量のタイトレーションの範囲を実施者に提供し、投与速度を実施者が調整することを可能にする。本願記載の発明は、患者に供給される薬剤量の計算を調整するために、実施者に２つの機会を与えている。第一に、患者が必要とし、耐えることが可能な最大薬剤量を求めた後に、実施者は輸液バッグ中希釈剤に加えられる薬剤濃度を調整する。希釈剤バッグ中に投入された薬剤濃度の調整は、患者に供給されるであろう薬剤のデフォルト値の調整を意味する。したがって、患者の状態および予想される麻酔剤の必要量および予想される反応が、希釈剤バッグに加える投与速度を決めるのに重要な役割を担っている。第二に、適当な持続投与速度が定められて希釈剤バッグに加えられた後、その場合の進行状況と麻酔剤に対する患者の実際の反応に基づいて、計算により求められた定められた薬剤供給の安全な範囲内で、供給する薬剤のタイトレーション速度を調整することにより、患者に供給する薬剤量を実施者は調整することができる。このことは、さらに計算することが必要ないので時間を節約する。本発明により与えられる高低範囲は、それを標準化しながら、できる限り臨床の実際をそのまままねている。この標準化は、共同効果のための投与の調整をより容易にしている。例えば、プログラムにより与えられた省略投与値を半分にすることができる。さらに、本願記載の方法は、本願の属する技術分野の実務者にたいして独特な問題を提起する以下の麻酔用途にも容易に適用される：（１）心臓のケース、（２）小児科のケース、（３）プロポフォルを使用するケース、（４）異なる麻酔剤の混合物を使用するケース、（５）心臓の患者にＴＩＶＡが使用された場合および（６）非常に重症な患者のケース。多くの麻酔医が概念的に蒸発器／パーセント供給モデルにたいする類推によって本発明を理解するであろう。要約すると、本発明の方法は、このような薬剤を混合、投与する従来の方法に比較して多くの利益を提供する。本願方法の投与速度の標準化は、解釈と応用を、医者にとってより容易なものとし、患者にとってより安全なものとする。本願の方法はまた、臨床設備において容易に入手可能な、より単純で高価でない輸液ポンプの使用を可能とする。本願の方法は、適当かつ大量の薬剤を混合するものであるので、他の方法を悩ませる注射器の再充填により生ずる問題を回避する。本願方法は、手術室、集中治療室、あるいはその他の病院内環境においても同じく有用である。最後に、麻酔剤あるいは鎮痛剤を含む薬剤溶液の連続輸液に使用する薬剤の選択において、より大きな融通性を与える。麻酔剤を含む薬剤溶液の調整および投与の従来方法の困難さから開放された医者は、連続輸液に使用する薬剤の数と種類を増すことを助長されるであろう。したがって、医者は、不適当な投与の危険を減らして、最適な薬剤の組み合わせを使用することができる。本発明の目的は、連続輸液システムにおいて使用される計算を単純化するための方法、すなわち使用される静脈注入薬剤のための複数の変数を麻酔医が記憶する必要のない方法を提供することである。本発明の別の目的は、注入した薬剤の集積を避けることである。単純化された計算の使用により、注入された薬剤は容易にタイトレーションされ、このような集積を避けることができる。本発明のさらに別の目的は、注入する薬剤の正確な投与範囲を定める方法を提供することであり、その範囲は、麻酔薬剤供給の様相、複数の薬剤の共同効果および小児科や心臓のケースのような特別の麻酔の必要性を考慮したものである。本発明のさらにまた別の目的は、例えば、臨床での反応に対する調整メカニズムの欠如、不規則な薬剤供給、および複数の薬剤が使用された場合の複数の装置と設定といった、既存のメカニズムの欠陥のいくつかを克服するコスト的により効率的な薬剤注入方法を提供することである。図面の簡単な説明本発明は、実施例のみにより、付属の図面に示された以下の好適な実施態様の記述から、より容易に明確となるであろう。図１は、種々の文献により推奨される投与範囲の概略を表したものである。図２は、本発明を使用して供給された薬剤の標準カーブとタイトレーションを示すグラフである。図３は、関連する１０種類の麻酔剤の低投与速度から高投与速度の範囲の説明のための参照である。図４Ａは、本発明の下での薬剤供給のタイトレーションカーブを示すグラフである。図４Ｂは、従来技術の方法の下での薬剤供給を示すグラフである。図５は、サンプルコンピュータースクリーン出力および／または混合量の定め方を載せた最終的な混合輸液バッグのラベルを示している。図６は、薬剤混合物を調製するためのコンピューターを搭載した混合制御装置の配置を示している。図７は、薬剤混合物を調製するための装置を示している。発明の詳細な説明本発明の方法ここに記載した方法は、（１）本発明によって記載されているようなある変数を固定した後で、濃度値の発生、（２）輸液の標準タイトレーション範囲を確立するコンピューターの使用、（３）患者の体重、投与速度、その溶液の量及び輸液の標準化された速度の範囲をベースとした少なくとも１個の薬剤の要求濃度を決定すること、及び（４）少なくとも１個の薬剤を患者に対する薬剤の投与のための希釈剤の容器に混合すること、に備えるものである。本発明の一つの特徴は種々の体重に於ける濃度の予め決められた値を有する表の使用を含み、麻酔薬を含む投与される輸液の準備に要求される工程の多くを除去できる。此処に記載の方法を使用し、それで発生し、使用される表の実施例のような表２参照。各変数は下記で規定されそして説明される。１．用量（Ｄ）白書は連続輸液技術のための臨床的に決定された高低値の使用を提案している。先に記載した３区画モデルを思い出すと、種々の薬剤の臨床的範囲は表１のＣｐとラベルされた欄に示されている。これらの臨床値は麻酔薬および薬物動態学文献に記載されている固定した保守的な値を取る事で導き出された。白書によれば、維持輸液速度（ＭＩＲ）用の値は薬剤の患者の血漿濃度（Ｃｐ）にクリアランス（ＣＬ）、即ち排泄又は代謝速度、を掛けることで決定される。表１のＣｐ欄は各剤の高低値範囲を与えている。本方法の下で、ＴＩＶＡ用の濃度値（これは順に輸液されるべき薬剤の標準化に使用される、例えば表２に示された値）を決定するのに使用される用量値をもたらすために、高Ｃｐ値は表１のＣｐ欄に示された範囲から選択される。ここに記載されて方法の下で、高い値は常に輸液が、輸液されるべき薬剤に必要と期待される最高を供給するのに要求される濃度及び容量を準備するように選択される。この様に、表２の値をコンピューターで計算するのに使用される用量、Ｄ、は各薬剤のための最高維持輸液速度（ＭａｘＩＲ）をベースとしている。実施例のようなチオペンタールを使用して、表１からの値を取れば、２０μｇ・ｍｌ^-1の高いＣｐは３ｍｌ・ｋｇ^-1・ｍｉｎ^-1のクリアランスを掛けられ、それは６０ｍｇ・ｋｇ^-1・ｍｉｎ^-1に等しい。この様に、表２の値をコンピューターで計算するのに使用されるチオペンタールの用量は６０ｍｇ・ｋｇ^-1・ｍｉｎ^-1である。表２にも示されている非ＴＩＶＡ用量に関して、白書に書かれている値の中間範囲は臨床的観察で選択されそして確認される。従って、非ＴＩＶＡ用のＣ^*値は低用量を反映している。２．体重（Ｂ．Ｗ．）体重は患者各個人に固定された値である。表２で、値の欄は患者体重が各１０ｋｇ増加するのに対して作成されている。３．定数定数０．０６は用量と輸液速度（ｍｌ／ｈｒ）間の測定誤差の単位を補正している。４．輸液速度（Ｒ）通常、輸液速度はどんな選択された値であり得る。しかしながら、全ての静脈剤用の輸液速度を単純化及び標準化するために、本発明は、この方法が成人に於ける維持速度を計算するのに使用されるとき、好ましい態様に於いて３０ｍｌ・ｈｒ^-1の速度を設定する。この速度は麻酔を要求する殆どの患者が、麻酔を要求する手術を行っている間、大量の液体を要求するから選択された。更に、この輸液速度は先行技術の方法や機構で示される低容量供給問題を克服する。供給速度を伴ったＭａｘＩＲ用量の標準化は全ての静脈輸液麻酔の施用を不変のものとする。この輸液速度の標準化はここに記載された方法の重要な特徴であり、従来技術の方法から本方法を区別している。輸液速度を本発明の他の態様に於ける他の速度に設定することに注意。例えば、ＭａｘＩＲは小児の場合は１０ｍｌ／ｈｒ、プロポフォルの使用を含む成人の場合は１２０ｍｌ／ｈｒ、プロポフォルの使用を含む小児の場合は４０ｍｌ／ｈｒ、心臓病患者の場合は４５ｍｌ／ｈｒ、及び使用される薬剤が鎮静又は無痛覚だけ用であるときは９ｍｌ／ｈｒである。５．輸液の濃度（Ｃ）輸液混合物の濃度はｍｇ／ｍｌで与えられる。６．時間当たりに供給される薬剤の容量（Ｃ^*）時間当たりに供給される薬剤の容量、Ｃ^*、は薬剤が市場で入手可能である標準濃度で割ったＣであり、ｍｌ／ｈｒで与えられる。表２に掲げられた値はＣ^* に等しい。濃度値の発生；表２の決定実証と前記の記載に一致させる目的のために、次の推定をする：Ｄ＝μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで表されるＭａｘＩＲＢＷ＝ｋｇで表される縦の欄（コラム）当たりの固定重量Ｒ＝３０ｍｌ／ｈｒＣ＝μｇ／ｍｌで表される輸液の濃度標準の利用できる濃度Ｃ^*で輸送される薬剤の容量を決定するために、薬剤が利用できる標準濃度によりＣを簡単に分ける。式１すなわちＤＸＢＷ×６０＝Ｃ×Ｒを使用して、Ｃ^*（重量の各ｋｇでの各薬剤について）を解くことにより、表２のような表ができる。例えば、チオペンタールに関する値の発生に使用されるＤに対する上記の算出値（一般にはＣｌのＣｐ倍）を使用して、また、ＢＷ＝５０ｋｇと選択して、Ｃ^*は（６０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）（５０ｋｇ）（６０ｍｉｍ／ｈｒ）／３０ｍｌ/ｈｒ＝６０００ｍｇ／ｈｒとして計算される。チオペンタールは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で利用できるので、Ｃ^*は表２の５０ｋｇ重量コラムに表された３０ｍｌ／ｈｒである。（１）横の行による所望の静脈注入剤および（２）縦の欄による患者のｋｇ重量の部分は、開業医にＣ^*を選択させる。Ｃ^*は、時間当たりの輸送されるべき輸液バックに加えられるべき関連の薬剤の容量（ｍｌで表される）に等しい。もし、輸液ポンプがＭａｘＩＲすなわち好ましい実施態様における時間当たりの３０ｍｌを輸送するように設定されたならば、この混合物をＭａｘＩＲ輸送する。ここで記載した本方法でＣ^*値を発生するのに使用したＭａｘＩＲは、上記した特別の場合に反映する。例えば、プロポフォルの性質のために、プロポフォルのためのＭａｘＩＲは、１２０ｍｌ・ｈｒ^-1に増加し、薬剤プロポフォルのための表２に関する値を発生させなければならない。同様に、患者の相対的薬剤の率直性のために、小児科医の場合の表２に関する値を発生させるのに使用するＭａｘＩＲは１０ｍｌ／ｈｒである。Ｃ^*値の発生の後に、本方法は輸液バッグの多段階調製を与える。次のことから、速度および投薬量の値はＣ^*値を発生させる目的で上記したように設定されるが、速度および投薬量の値は、本発明の他の工程で変化し、種々の臨床環境例えば健康不良の患者および非ＴＩＶＡ輸送形態に調節される。操作１：充填服用量の決定Ａ）ＢＷ−［］ｋｇを選択する。Ｂ）表３から静脈注入剤充填服用量を選択する。服用量高服用量［］・［］ｋｇ＝［］ｍｇ平均服用量［］・［］ｋｇ＝［］ｍｇ低服用量［］・［］ｋｇ＝［］ｍｇ表３は、薬剤の高および低服用量の範囲を与える。服用量範囲は、主要な麻酔剤としての薬剤の使用のためである。もし、薬剤が補助的薬剤であるならば、低服量を使用すべきである。実際の充填服量用は、個々の患者の臨床状態に基づいて、患者が耐えうる最高の充填服用量も参照しながら、臨床医により決定される。適正な充填服用量を選択するにおいて考慮する要因のいくつかは、患者の年齢、患者に投与される他の薬剤、主要な器官系症状および患者に施せる操作のタイプ、例えば、行える手術のタイプである。このように、もし、患者が健康不良であり、または麻酔剤に特に敏感であるならば、臨床医は低充填服用量を選択する。もし、患者が健康良好でありまた麻酔法に一般的に応答するならば、高充填服用量が選択される。一般的麻酔法は、適切な充填服用量を”丸薬状で投与する（ bolus dosing）”ことにより引き起こされる。 ^*表３の充填服用量値は、Whiteに推奨のＭＩＲ服用量に基づいている。各薬剤に関して、Ｃｐプラズマ濃度の高範囲および低範囲は、Ｖｃ（中心容量）により乗じられて、充填服用量ｍｇ・ｋｇ^-1になる。ここで表示されている範囲は、臨床実施に使用される高および低服用量の極端であり、臨床医は経験に基づき適切な調節をすることは予測される。操作２：輸液バッグの混合輸液バッグは次の工程に従って調製される。Ａ）患者の体重＝ｋｇ＝［］Ｂ）静脈注入剤を選択する。薬剤＝［］Ｃ）表２の適切な縦の欄およびＣ^* ＝［］横の行を選択し各薬剤に対するＣ^*を選択する。Ｄ）要求される輸液バッグの容量ケースの予測される持続時間［］ｈｒｓ×３０ｍｌ／ｈｒ必要なｍｌ＝［］Ｅ）要求される薬剤の容量薬剤のｍｌ^*＝［］ケースの持続時間×Ｃ^* Ｆ）輸液バッグからｍｌ^*量を除去する。Ｇ）輸液バッグにｍｌ^*量の静脈注入剤を加える。Ｈ）バッグを標識し希釈剤と薬剤を混合する。Ｉ）１〜１５０ｍｌ／ｈｒを輸送する輸液装置にバッグをかける。（記：もし、多数の薬剤が使用されるならば、複数の麻酔剤の輸送の相乗的利益のために調節するために、麻酔学者が麻酔剤を使用するときはいつでも、ここで記載された本発明を実施する者は、Ｃ工程で別に見積もられた第二の薬剤の量を半分にすることは、臨床経験により示される。また、ほとんどの薬剤は、標準の濃度で固体である。それにも関わらず、ここで提供される本方法により、工程Ｆで、開業医が種々の薬剤濃度を使用した算出値を完全なものにする。）重要なこととして、従来提案されていた方法とは対照的に、本発明は、静脈注入麻酔剤の混合および輸送のための唯一一つのバッグを使用する。このように、静脈注入薬剤のタイトレーションを与える本方法のような効率に加えて、本発明は、従来の方法に比べて、より効率よく時間および資材例えばポンプ、シリンジおよびバッグを使用する。複数の薬剤を同じバッグ中で使用できるので、ここで記載した本方法は、（ａ）計算、混合および設備適応時間を含む準備する時間を節約し、（ｂ）一つのＩＶ装置を使用し、（ｃ）一つのポンプ装置を使用し、また（ｄ）より少ない設備を使用することにより金を節約する。例えば、シリンジポンプは一つの薬剤をより多く輸送をさせないので、もし多数のバックが必要ならば、シリンジポンプが必要な輸液方法は、高価で扱いにくい多数のシリンジポンプを必要とする。さらに、変動する内腔サイズおよび動きへの抵抗のために、麻酔学者が異なる大きさや異なる製造業者のシリンジを使用するときに、シリンジポンプは不正確で不規則な容量を輸送することを研究者は報告しているので、ここで記載した本方法は、シリンジ方法より安全である。さらに、そのような機構を使用して低容量の輸液が必要なときは、薬剤はしばしば一定の仕方で機構のチューブを通して強制押し出しすることができない。より大きい容量を輸送するときは、ここで提供する本方法ごとに、そのような不正確で不規則な薬剤輸送の可能性を減らす。多数の薬剤を輸送するための一つの装置の使用から発生する利点に加えて、ここに記載の本方法は、従来技術の方法のいくつかの欠点を解消し、より簡単でより高価でないポンプを使用でき、すべてのポンプを用いることができ、また、シリンジの再充填がより少なく、シリンジポンプを組み込んだ輸液方法の有する共通の問題がより少ない。さらに、設備の費用および不都合が減少し、コンピュータは輸液には必要でなく、輸液はＩＶを必要としなく、後で十分に説明するように、本方法は計算を行うラップトップまたはパルムトップコンピュータを用い、輸液制御コンピュータはタイトレーション（このような本発明は手動のタイトレーションにも有効である）をするのに必要でなく、本方法は輸液に関する基礎知識としてすべてのコンピュータ輸液システムと適合する。このように、ここに記載の本方法を使用することは、従来の方法と関連する費用、再計算、手術の完了後の患者が昏睡状態のままである病院のした誤り、より多くの数でより複雑な設備、および標準混合の薬剤の不使用の大きな容量を減少させる。麻酔導入および維持／タイトレーション麻酔は標準的方法により導入する。適当な負荷用量−上述の方法１に従って計算されたもの−を麻酔を導入するために与える。導入後、維持輸液を開始する。複数の薬剤を輸液のために用いることができる。希釈剤に加える薬剤の量は方法２に従って準備する。薬剤を希釈液に加えた後薬剤を混合するには、いくつかの方法が使用できる。例を挙げると、（１）投与するためのすべての薬剤と希釈液を入れた容器を振とうする；（２）容器をマッサージする；あるいは（３）気泡発生器を使用してもよい。好ましくは、容器は使用直前に振とうして、患者に輸液を行うための「スタンド」にかける。実際に薬剤を送達するためには、よく制御された１〜１５０ｍｌ／ｈｒの量の薬剤を送達できる装置であるならばどのようなものでもたいがい使用できる。多くの麻酔剤は薬剤送達に使用される管系に付着するので、吸着抵抗性のあるチューブを使用することに言及する必要がある。ここに記載する方法を用いることにより、すべての薬剤は同一の装置と送達機構により送達できるので、組立時間、計算時間及び設備コストが節約できる。輸液開始時に、MaxIRを送達するように輸液速度を選ぶ。本発明の好ましい実施形態において、MaxIRは３０ｍｌ／ｈｒである。しかし、もし連続輸液する薬剤が補充麻酔剤であるならば、複数の薬剤が注入されるか、非ＴＩＶＡアプリケーションが使用される（たとえば静注薬剤が亜酸化窒素（ＮＯ）又は揮発性麻酔薬と組み合わせて投与される）ので、輸液速度はそれに応じて遅くしなければならない。たとえば、フェンタニルを使用する場合、輸液される麻酔薬の量は減らすことができる。望ましい個々の麻酔投与必要条件は非常に異なるであろう。図３はＷｈｉｔｅＰａｐｅｒの第４表に示された値を反映した高−低の送達速度を示す。輸液流速を市松模様の領域内に保つことにより、適切な薬剤の推奨投与量を送達できる。麻酔薬投与中、十分な麻酔と、鎮痛、無覚醒を与える最低の許容輸液速度を維持するためにＭＩＲは連続的に低下させる。こうすることにより、手術の終ったあとの患者の目覚めが早くなる。したがって、もし患者の生命徴候が変わらず安定しているならば、輸液量はここに記載するように減らすことができる。反対に、もし患者の血圧や心拍数が上昇するならば注入する薬剤の量を増すことができる。本発明の主要な利点は、すべての麻酔薬のタイトレーションが簡単になることである。薬剤のすべてが同一速度で送達されるように前もって一緒にしてあり、それらの濃度は同一機構中で同時に輸液できるように設定してある。唯一の例外はプロポフオルが使用される場合である。プロポフォルが用いられる場合ＭａｘＩＲは１２０ｍｌ／ｈｒでＭｉｎＩＲは４０ｍｌ／ｈｒであることを思い出してほしい。繰り返すが、始めの負荷と維持用量を計算した後本発明は薬剤全てについて固定濃度と可変送達速度を用いるのである。輸液療法の開始時における薬剤の濃度はデフォルト最大投与量を最大標準速度（好ましい実施形態では３０ｍｌ／ｈｒ）で送達するのに必要な濃度に基づいている。送達投与量の変化は輸液速度（ｍｌ／ｈｒ）をタイトレーション範囲内で変えることにより創り出すのである。タイトレーション速度範囲の曲線はタイトレーション速度が始めのうちに急激に減少し、その後先細りになることを反映している。ここで始めに送達された薬剤のベースライン量はｘ、ＭａｘＩＲであり、送達される薬剤の下限はｘ／３、ＭｉｎＩＲである。好ましい実施態様では、速度ｘ、ＭａｘＩＲ、は３０ｍｌ／ｈｒであり、それにより薬剤送達の範囲が作り出されるがそこでは３０ｍｌ／ｈｒが最大速度で、１０ｍｌ／ｈｒが最少速度ＭｉｎＩＲである。３０〜１０ｍｌ／ｈｒの範囲が最も普通であるが、ここに記載する方法をその他のアプリケーションに適合させることができるのは明らかである。例えば、小児科あるいはその他の患者で体重が４ｋｇと２７ｋｇの間にあって、標準体重の成人よりも体液所要量が顕著に低く薬剤投与を受けたことがない患者においては、タイトレーション範囲は１時間当たり１０ｍｌから３ｍｌである。心臓病患者の場合、範囲は４５ｍｌ／ｈｒから１５ｍｌ／ｈｒ、プロポフォルを使用する成人患者の場合、範囲は１２０ｍｌ／ｈｒから４０ｍｌ／ｈｒであり、プロポフォルを使用する小児科患者では範囲は４０ｍｌ／ｈｒから１３ｍｌ／ｈｒであり、もしこの薬剤が鎮静剤として使用されているならば範囲は９ｍｌ／ｈｒから３ｍｌ／ｈｒである。双曲タイトレーション曲線の傾きに関しては、経験的に速度ｘが手術の終了の約３０分前までに減少し、措置終了後３０分以内に薬剤の送達がストップするならば、患者は手術から脱する（emergeする）、即ち措置終了後短時間で自発呼吸を始め、覚醒状熊に戻るが、措置が終了しないうちに麻酔が醒めることはない。麻酔から速やかに回復すると静脈内麻酔輸液に最もよくみられる合併症である長期にわたる呼吸の抑制と覚醒を回避することができる。したがって、輸液法は先行技術に記載された方法よりも優れている。なぜならばこの方法は先行技術における大量のオピオイド負荷を回避し、より予測可能な覚醒を与えるからである。他のモデルではタイトレーション方法を説明するのに双曲線を使用せず、直線の薬剤送達を用いる。さらに、他のモデルでは薬剤の間欠的な送達を提供する。即ち、薬剤送達が間欠的にオンオフされる。運悪く、直線法は血漿半減期の時間感受性コンテクストを反映することができない（即ち薬剤蓄積）。本発明のタイトレーション曲線は患者の薬剤に対する臨床的反応に合致し、一般的に双曲線を模倣する。他の方法論とは違って、タイトレーション曲線は送達された薬剤の血中レベルに基づいているのではなく、患者の臨床的反応に基づいている。本発明は薬剤の血中レベルの基づく麻酔薬の送達方法が必要でないことを示す。従って、麻酔方法の発明の好ましい態様において、薬剤のタイトレーションは図４Ａに示す下記の模式的曲線にそって起こる。この方法が麻酔するに用いられる場合、本方法で与えられる麻酔薬は主剤であり、より高い輸液範囲を使用するのがよい（２０−３０ｍｌ／ｈｒ）。補充剤あるいは鎮静剤に適用する場合には、１０−２０ｍｌ／ｈｒの速度を用いるのがよいであろう。薬剤の穏和な鎮痛効果のためには、＜１０ｍｌ／ｈｒを用いる。実施者は臨床的ニーズに応じて投与量を簡単に調節することができる。例えば、もし患者が沈静化されすぎているように見える場合は、実施者は通常の速度で処方されているよりも曲線を下に移動させることができる。反対に、患者の麻酔が浅すぎるように見える場合は、実施者は簡単にタイトレーション曲線を元に戻すことができる。繰り返すが、この方法は個々の患者の投薬に対する反応と使用薬剤の特性に対応することを可能にする。例えば、曲線は麻酔薬のタイトレーションに対する一般的なガイドラインを与えるのであるが、麻酔薬が速いキネティクスを有するか遅いキネティクスを有するかによってバリエーションが存在する。速いキネティクスを有する麻酔薬は初めの１時間の間に２〜３回のタイトレーションが必要である。反対に、遅いキネティクスを有する麻酔薬は最初の１時間中に１回だけタイトレーションを行う。速いキネティクスを有する薬剤を遅いキネティクスを有する薬剤と混合すると、混合物は速いキネティクスを有する薬剤に必要とされるようにタイトレーションされる。標準タイトレーション範囲を設けることにより、静脈内輸液の使用は簡単になる。使用される全ての薬剤は同一のタイトレーション範囲で与えられる。薬剤は全てその投与量は先細りになる。図４を見よ。たとえば、開始時に薬剤Ａが主麻酔薬であるならば、薬剤Ａはボーラス投与され輸液が３０ｍｌ／ｈｒで開始される。３０分後に速度を６ｍｌ／ｈｒ落として２４ｍｌ／ｈｒにする。さらに３０分後、速度は４ｍｌ／ｈｒ落として２０ｍｌ／ｈｒにする（以下同様）。これが措置の終わる１時間前まで続けられ、速度は１／２で減少される。措置の３０分前に輸液を切り、患者は覚醒する。いかなる先行技術もこの請求の範囲に記載される方法を示唆しないし、ましてや教示しない。本方法は薬剤全てについて方法を標準化する。この方法は必要な数学を単純化する。タイトレーション範囲が１時間あたり３０ｍｌ〜１０ｍｌであるならば、図４Ａのタイトレーション曲線は通常以下の式と等価である。双曲線に関する上の数学モデルは、薬剤送達の正確なモデルであることを意味するものではなく、薬剤送達速度の概念的還元とタイトレーションを模式的に表すものである。図２はより正確にこの薬剤のタイトレーション速度を反映している。上述の数学モデルは、送達に他の調整をする必要がない場合の好ましい態様の曲線を単に表している。本方法の標準曲線と標準タイトレーションがなければ、各速度は変える必要のある投与量をその度に元の数式を用いて計算しなければならないだろう。多くの麻酔医は投与量を変える必要がある度ごとに輸液速度を再計算することは非常に難しいと主張しており、かれらは図４Ｂに描かれるような「全部か無か」の輸液法を用いて薬剤を送達することを選ぶ。薬剤輸液が与えられる場合、それはデフオルト値として与えられる。もし薬剤が多すぎて副作用が生じたら、輸液を中止する。麻酔医は麻酔が浅すぎる用に見えたら、再び輸液を開始する。このような先行技術では実用的とされる図４Ｂに示す送達方法は、部分的には理想的とは考えられない。なぜならばこのようなボーラス投与は間欠的に薬剤の血漿レベルをより高く維持する必要があるため、より多くの薬剤投与量を必要とするだろうからである。ここに記載する方法によるタイトレーションは、図４Ｂに描かれた送達方法よりも優れている。なぜならばピークがより低くて数少なく、治療値以下の谷間（subtherapeutic valley）がより少なく、長く作用する薬剤を短期間作用する薬剤のような挙動をとらせることができるからである。さらに、ここに提供される多段階タイトレーション法は、薬剤に対する患者の厳密なニーズにより密接に適合する。即ちそのような薬剤の理想化された薬物動態学的送達に近づくのである。請求の範囲に現在記載された、全ての薬剤について標準的タイトレーション範囲を確立する方法は多数の利点を与える。措置中のタイトレーション速度の薬剤濃度の再計算がない。麻酔投与の例表２および３を使用して例を説明する。７０ｋｇの女性を麻酔する。チオペンタル−スクシニルコリン誘導を行う。この誘導は標準的な麻酔技術を使用して行う。補足的なフェンタニル注入を麻酔を維持するために使用する。この場合の持続時間は３時間を予定している。選択した薬剤（フェンタニル）の投与量を決定するため、表３を使用する。手順１．投与量の決定は以下のように行う。平均投与量：０.０１１１ｍｇ／ｋｇ×７０ｋｇ＝０.７７７ｍｇ＝７７７μｇ最大投与量：０.０２１ｍｇ／ｋｇ×７０ｋｇ＝１.４７ｍｇ＝１４７０μｇ低投与量：０.００１２ｍｇ／ｋｇ×７０ｋｇ＝０.０８ｍｇ＝８４μｇ手順２．輸液用バッグの混合を行う。Ａ）ＢＷ＝７０ｋｇＢ）薬品＝フェンタニルＣ）Ｃ^*＝５.８８ｍｌ／ｈｒＤ）時間［３］・３０ｍｌ／ｈｒ＝９０ｍｌ→１００ｍｌの輸液バッグで混合Ｅ）必要とする薬剤の容量＝３時間×５.８８＝１７.６４ｍｌＦ）１００ｍｌの希釈剤を含有する輸液バッグから液体を１７.６４ｍｌ除くＧ）希釈剤を含有する輸液バッグに５０μｇ／ｍｌフェンタニルの１７.６４ｍｌを加える。Ｉ）バッグにラベルを貼り、混合する。Ｊ）ｍｌ／ｈｒで放出する輸液装置に取り付ける。装置を３０ｍｌ／ｈｒにセットして、スタート。実際の麻酔の放出の誘導段階のため、素早い静脈内前投与または麻酔誘導の一部として、選択したフェンタニルの投与量を与える。この誘導段階に続いて、フェンタニルの連続した注入を３０ｍｌ／ｈｒでスタートする（図３参照）。注入速度を、図４の白に示唆されたガイドラインを使用し、タイトレーションして決める。麻酔の量が得られた後、図４Ａに示した双曲線に基づき、フェンタニルの継続した注入速度を連続して下げ、薬剤の蓄積を最少にしながら、有効な微麻酔を維持する。輸液は、手術の終了前１時間で半分になるようにすべきであり、早い覚醒を得るため、手術の終了３０分前に止めるべきである。連続した輸液麻酔のさらに詳しい方法は、白書を参照されたい。薬剤の混合を決定するためのコンピュータープログラム図５は、コンピュータースクリーンのアウトプットおよび／または混合決定を列挙してある、最終的に混合された輸液バッグのラベルの例を示す。コンピューターをすでに概略した方法に基づいてプログラムし、この方法のもとでユーザーの必要なデータをインプットし、プログラムはオペレーターのために投与量の決定工程を実施する。ここに記載した方法を用いたコンピュータープログラムは、クローズドループコントロールシステムで一つの薬剤を注入する複雑なコンピューター駆動システムより優れている。このようなクローズドシステムは、静脈内輸液システムの手動によるタイトレーションが非常に難しいことを意味する。しかし、本発明の方法を使用したコンピューターシステムはシンプルで、コスト的にも有用で、さらに手動によるタイトレーションがしやすいので非常にコントロールしやすい。発明者の上述した方法のコンピュータープログラムは、ＦＤＡの承認を受けたものである。投与量の決定結果（図１に示す情報を含む）を、最終的に混合された輸液バッグに手動でまたは自動的に付着される、裏に接着剤のついたラベルにプリントアウトすることが好ましい。コンピュータープログラムのユーザーは、希釈剤と薬剤の濃縮混合物を容易に調製でき、最も好ましい薬剤の使用にしたがって、いかなる標準的なまたは非標準的な流量でも選択できる。このような混合物は、特別な流量が必要とされる新生児の麻酔等の多くの特別な状況においても、患者にとって重要な利益である安全性を提供する。薬剤混合物を調製するためのコンピューター化された混合コントローラー図６は、薬剤混合物を調製するためのコンピューター化された混合コントローラー２０のレイアウトを示す。コンピューター化された混合コントローラーは、ユーザーが輸液バッグ２７を混ぜ合わせるための混合決定、ならびに、供給ライン２１（マルチポート薬剤濃縮バルブ２２でコントロールされる）を介しての薬剤マトリックス２４および容器２５（希釈バルブ２６でコントロールされる）からの希釈液を混合することが可能である。コンピューター２３は本発明の方法により前もってプログラムされており、ユーザーが必要な変数をインプットし、適切なコマンドを実施すると、この装置がオペレーターに代わって、投与量の決定、輸液バッグの混合およびラベリング（自動ラベルメーカー２８でアウトプットされる）の工程を完了させる。コンピューター２３にはまた、システムの誤作動、希釈剤または薬剤濃縮液の不十分な量、プログラムエラーおよび／または不適切なデータ入力について、オペレーターに警告を発することができるアラームを備え付けてもよい。用量決定の結果（図１に示すスクリーン上に示されたすべての情報を含む）は、最終的な混合されたバッグに取り付けるために、ラベルメーカー２８でプリントアウトされる。コンピューター化された混合コントローラーにはフローメーターバルブシステムが備え付けられ、適切なコマンドを入力することで必要な希釈剤が輸液供給バッグに分配される。その後、バルブ、フローメーターまたは円形コンベアー（ca rousel）およびセットアップバルブを使用して、必要な薬剤濃縮液が、個々の容器から輸液供給バッグ中へ分配される。コンピューター化された混合コントローラーが、薬剤と希釈剤の最終的な量を輸液供給バッグ内に分配した後、輸液バッグは手動でまたは自動的に封止され、最終的な混合情報を有し、裏に接着剤のついたラベルが、手動でまたは自動的に輸液バッグに貼り付けられる。従来からある、手術の間の各患者用の複雑な電子、圧力または他の注入手段よりむしろ、本発明の装置は、完全な医療用複合体または多様な設備のために、早い速度で輸液バッグを用意するための単一の装置を提供できる。携帯型、ラップトップ型またはデスクトップ型コンピューターを、各患者の注入場所または中央に集中させた場所で実施者が使用することができる。麻酔薬剤は時間と共に分解する傾向があるので、麻酔薬剤濃縮液を含むバイアルは使用前には、温度がコントロールされた環境で保存し、輸液バッグは混合後もこのコントロールされた環境で保存することが最も好ましい。コンピュータープログラムはまた、貯蔵寿命モニター機能を備えていることが好ましい。これは、薬剤の貯蔵寿命が切れた時、オペレーターが気がつくか、または新しい薬剤濃縮液のバイアルが自動的に入り、期限の切れたバイアルを自動的に廃棄するためである。寿命期限をモニターし、正しい薬剤濃縮液が自動混合コントローラーに入ることをモニターするため、バーコード読みとりシステムを使用することができる。図７は、薬剤混合物を調製するための装置３０を示す。薬剤濃縮バイアル３１、３２および３３は容器３５、３６および３７に差し込まれている。コンピューターターミナル３８は本発明の方法にしたがって前もってプログラムされており、ユーザーが必要なデータをインプットし適切なコマンドを実行すると、装置はオペレーターに代わって、用量決定および輸液バッグの混合工程を完了させる。用量決定の結果を、最終的な混合バッグに貼り付けるためにプリントアウトすることができる。各薬剤濃縮容器上の流体コネクター４０は、各バイアルからの薬剤をバルブまたはフローメーターで測定させ、その後、供給ライン４６を介して輸液バッグ４７中に吸い上げまたは排出させる。バーコード読みとり機４１は、薬剤のタイプと各薬剤濃縮バイアル中の薬剤の期限を、各バイアル上のバーコード４２からモニターする。もし、正しくない薬剤濃縮液が自動混合コントローラー４８に入るか、もしくは薬剤がもはや新しくない場合、アラームを鳴らす、および／または装置は自動的に、正しくないか新しくない薬剤が放出されないようにすることができる。希釈液供給器４５は、必要な希釈剤を最終的に混合されたバッグ４７に供給する。ラベルメーカー４９は、最終的に混合されたバッグに、裏に接着剤のあるデータラベルを手動でまたは自動的に貼り付けることができる。コンピューターは本発明の方法にしたがって前もってプログラムされており、ユーザーが必要なデータをインプットし適切なコマンドを実行すると、装置はオペレーターに代わって、用量決定および輸液バッグの混合工程を完了させる。用量決定の結果（図５に示すスクリーン上のすべての情報を含む）を、最終的な混合バッグに貼り付けるためにプリントアウトすることができる。まとめ本発明の方法および装置は、麻酔薬や鎮痛薬といった連続静脈輸液薬の使用を標準化し簡便化する。提示された混合を厳格に適用する設定が、すべての挙げられた薬について輸液速度をすべて標準化する。用量決定を簡便化し、コンピュータないしはコンピュータ化された混合制御器を使用することにより、開業医は各種薬剤の使用を可能な限り考慮しうるようになる。こうした手法は、輸液薬の必要量を容易に混合することを可能にする。これにより、一定期間継続して所定の薬の予定量を混合することが可能になる。これにより、薬の廃棄量が減少する。本発明の方法は、主または補助麻酔剤、鎮痛剤および鎮静剤に対して特に有効である。連続輸液麻酔の臨床応用についての説明はＷｈｉｔｅに記載されているので、ここでは繰り返さない。多くの開業医にとっては、薬の用量を「全用量」という概念で評価する方が慣れている。この概念を用いれば、選ばれたＣ^*（表２参照）の値（ml/hr）と与えられた全時間との積が全用量に等しくなる。これは同様な蒸発器／供給率なる概念によって最もよく可視化される。本発明に包含され、医薬品供給業界において望ましい方法であって重要な進歩といえるものは、予め秤量された（かつ標準化された）麻酔薬入りの小瓶であって、バーコード化したデータのラベルを備えたものである。こうした小瓶は表１に示された基準に合致することが望ましい。これにより、開業医にとっては、標準化されたより容易な仕方でくすりの混合ができるようになる。またこれによれば、製造者が薬の量を決定することになるため、安全性も高められる。本発明の方法において使用する各種薬剤の必要混合量を最終的に決定するのに装置（たとえばコンピュータ）を用いるときは、その装置をプリンタにつないで輸液バッグに貼付するラベルを出力させてもよい。予備混合された小瓶を用いたり、薬剤輸液バッグ中に用いる薬剤および希釈剤の必要量（体積または重量）を算出する同様な方法を用いることにより、自動混合システムで薬剤溶液を調製することも可能である。本発明の方法は、各種さまざまな静脈投薬に対してそれぞれ個別に必要とされる要請に合わせ、記載された様式にしたがって調整することができる。本発明による麻酔薬投与方法を具体的例示の目的で上記に詳細に説明したが、それらの詳細はあくまでそうした目的のためにのみ説明したものであって、以下の請求項に記載される本発明の思想および範囲から逸脱せずに、当業者が変更を施すことが可能であることが理解できる。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】るようにすれば、標準量の薬が製造者において調製されるため患者に対する安全性も高められる。

Claims

【特許請求の範囲】１．患者に連続輸液するための少なくとも１種の薬剤を含む溶液を調製する方法であって：ａ．該少なくとも１種の薬剤の標準化された最大維持輸液速度における最大投薬量のための投薬速度を決定する工程；ｂ．該溶液の輸液の標準化されたタイトレーション速度範囲を確定する工程；ｃ．患者の重量、該投薬速度、該溶液の輸液量、および該標準化された最大維持輸液速度に基づいて該少なくとも１種の薬剤の要求濃度を決定する工程；およびｄ．工程ｃで決定した該濃度で該少なくとも１種の薬剤を含有する該溶液を容器中において混合する工程を含む方法。２．工程ｄが、工程ｃの該要求濃度に従って希釈剤と該薬剤とを混合することからなる請求項１記載の方法。３．工程ｃにおける該溶液の輸液量の決定を、該溶液の予測輸液所要時間に基づいて行う請求項１記載の方法。４．該最大投薬速度を、該少なくとも１種の薬剤について、該最大維持輸液速度がほぼｘであり、最小維持輸液速度がほぼｘ／３であるよう決定する請求項１記載の方法。５．該工程ａ、ｂおよびｃを該薬剤の複数について繰り返し、該薬剤を増分患者重量について共通で使用し、各増分患者重量についての該薬剤のそれぞれについての要求濃度を示す表を作成する請求項１記載の方法。６．複数の薬剤の濃度を、各増分患者重量における輸液のための該各薬剤の混合を制御するために使用するソフトウエアプログラム中で使用する各増分患者重量について確定する請求項１記載の方法。７．該工程ｄが、工程ｃの該要求濃度に従って該薬剤と希釈剤とを混合することからなり、該希釈剤と薬剤との混合を、該容器をマッサージすること、該容器を振動させること、または該容器内に発泡装置を挿入することにより行い、その際その方法を該容器の物性に応じて選択する請求項１記載の方法。８．工程ｄが、工程ｃの該要求濃度に従って該薬剤と希釈剤とを混合することからなり、かつ：ｅ．工程ｄにおいて工程ｂで決定した該タイトレーション速度範囲内で混合した該薬剤と希釈剤とを投与する工程を含む請求項１記載の方法。９．各増分患者重量について確定した濃度で該各薬剤のバイアルを調製する請求項５または６記載の方法。１０．該溶液が麻酔薬の静脈内輸液用のものである請求項１記載の方法。１１．患者の連続輸液麻酔方法であって：ａ．注入すべき少なくとも１種の薬剤の投薬速度を、標準的な麻酔基準に従った該薬剤の高血漿濃度と該患者の単位体重当たりのクリアランスとの積に基づいて求める工程であって、該クリアランスが標準的な麻酔源から求めたものである工程；ｂ．麻酔を施す手術の種類、患者の疾病状態、使用する該薬剤、患者の重量、および該輸液薬剤が主麻酔薬であるか、他の麻酔薬の補助薬であるかに基づいてほぼｘである最大輸液速度を求める工程；ｃ．該投薬速度と該患者重量と０．０６の積を該最大輸液速度で除して該薬剤についての濃度倍率を求める工程；ｄ．該患者に輸液すべき該薬剤の量を計算する工程であって、該薬剤の量が、該濃度倍率、輸液予測期間および該最大輸液速度の積を該薬剤について得られる標準濃度で除したものである工程；ｅ．該薬剤の該量を、該薬剤の該量に等しい量の希釈剤をその中から除去した容器中に加え、該薬剤と残った該希釈剤とを混合することにより輸液混合物を調製する工程；ｆ．標準化された輸液速度範囲を求める工程であって、該最大維持輸液速度がほぼｘであり、最小維持輸液速度がほぼｘ／３である工程；ｇ．該輸液混合物を、該麻酔薬を患者に投与するための輸液装置に接続する工程；およびｈ．該輸液速度範囲内で該輸液混合物を該患者に投与することを含む方法。１２．麻酔を施す目的である処置の終了のほぼ３０分前に患者への該輸液混合物の輸液を止める請求項１１記載の方法。１３．該最大維持輸液速度がほぼ３０ｍｌ／ｈｒである請求項１または１１記載の方法。１４．該薬剤がプロポフォルであり、該最大維持輸液速度がほぼ１２０ｍｌ／ｈｒであり、かつ該タイトレーション速度範囲がほぼ１２０ｍｌ／ｈｒ乃至４０ｍｌ／ｒである請求項１または１１記載の方法。１５．患者の重量が４ｋｇと２７ｋｇとの間であり、該最大維持輸液速度が１０ｍｌ／ｈｒである請求項１または１１記載の方法。１６．患者に連続輸液するための少なくとも１種の薬剤を含む溶液を調製する方法であって：ａ．該少なくとも１種の薬剤の標準化された最大維持輸液速度における最大投薬量のための投薬速度を決定する工程；ｂ．該溶液の輸液の標準化されたタイトレーション速度範囲を確定する工程；ｃ．患者の重量、該投薬速度、該溶液の輸液量、および該標準化された最大維持輸液速度に基づいて該少なくとも１種の薬剤の要求濃度を決定する工程；ｄ．工程ｃで決定した該濃度で該少なくとも１種の薬剤を含有する該溶液を容器中において混合する工程；およびｅ．ある機構を用いて該溶液を調製する工程であって、該機構が：（１．）該輸液容器を構成するための薬剤混合ステーション；（２．）少なくとも１個の希釈容器および少なくとも１個の希釈バルブであって、該希釈バルブがある量の希釈剤を該輸液容器内に分配するために該希釈容器に接続されているもの；（３．）少なくとも１個の薬剤濃縮物容器と、ある量の薬剤濃縮物を該輸液容器内に分配するために該薬剤濃縮物容器に接続されている少なくとも１個の薬剤濃縮物バルブ；および（４．）薬剤溶液の調整用の混合制御器であって、該混合制御器が該希釈バルブおよび濃縮物バルブのそれぞれに対して、標準化された輸液速度を確定し、該輸液容器内のあらゆる溶液に基づく最終薬剤混合物の要求濃度を決定する最大投薬量についての投薬速度を決定するために該希釈バルブおよび濃縮物バルブを制御可能に接続されている機構を含む方法。１７．該薬剤濃縮物容器が、麻酔薬の静脈内輸液の標準化された組で満たされている請求項１６記載の方法。１８．該混合制御器が、該各薬剤濃縮物を各増分患者重量に従って分配する請求項１６記載の方法。１９．該機構がさらに：（１．）該輸液バッグに付着させるための、混合データの最終組を表示するラベルを作成するためのプリンターを有する請求項１６記載の方法。２０．該混合制御器が、該各薬剤濃縮物容器の外表面上のコードからの少なくとも１組のデータを検出することができ、該データが新鮮度データ、薬剤の種類および濃縮レベルからなる群より選ばれる請求項１６記載の方法。２１．該混合制御器が、さらに、操作者に希釈不足、薬剤濃縮物不足、バルブ誤動作、プログラムエラーおよび不適切なデータ入力からなる群より選ばれる少なくとも１種の誤動作を警告し得る警報器を有する請求項１６記載の方法。２２．該輸液速度範囲内のタイトレーションが、輸液開始時における該最大維持輸液速度で始まり、処置の終了のほぼ３０分前に終わる双曲線曲線に近似している請求項１または１１記載の方法。２３．該患者の重量を標準増分患者重量で選択し、該溶液の各９０ｍｌ単位をバッグにプリパッケージして該薬剤を該濃度で該選択された標準増分患者重量範囲内の重量の患者に対して供給する請求項１記載の方法。