JPH06510448A - 静脈内薬剤注入方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 静脈内薬剤注入方法 発明の分野 本発明は、静脈内に投与される薬剤特に麻酔剤を精確に用量決定するための方法 及び装置に関する。

発明の背景 注入される麻酔剤の用量決定における精度は、各患者における適切な手術条件を 提供し、鎮静された患者の望まれていない無意識を避け、麻酔のかかった患者に おける呼吸停止及び重症の低血圧症を回避し、特に無意識が望まれる場合の覚醒 状態を避けるという利点をもつ。指定された標的血液レベルを達成するのに必要 とされる一括投与及び可変的注入速度を決定するための従来のアプローチは、単 一用量の投与に続いて区画式薬物速度論モデルを誘導することである。

Ｃｒａｎｋｓｈａｗ　ｅｔ　ａｌに対する米国特許第４．７４１．７３２号及び メルボルン大学に対するオーストラリア特許第ＡＵ−Ｂ−４２０１９／８５号は 両書共その全文か本書にクロスリファレンスとして内含されているが、これらに は、患者の体内で効果を達成するのに必要な一定の濃度を達成するべく一定の与 えられた薬剤の注入速度を決定するための血漿薬剤流出方法か記述されている。

当該出願人は、一定数の薬剤について、治療効果を達成するのに必要とされる注 入速度がこれらの薬剤の各々の単一用量を与えることからなされた予測とは大幅 に異なるものであることを立証してきた。同様に、その後のＣｒａｎｋｓｈａｗ 　ｅｔａｌの米国特許第５．０３４．００４号には、特に麻酔の間に薬剤を静脈 内投与するための装置における改良も記述されている。

要約すると、米国特許第４．４４１．７３２号及びオーストラリア特許第４２０ １９／８５号の開示は、以下のことを示している：１、血液からの薬剤の除去速 度は、毎分薬剤が除去される血液の量（リットル７分）として表わされ、体から の除去速度に加えて体内の薬剤蓄積によって左右されることから時間と共に変動 する。

２、除去速度はさらに、薬剤の除去及び蓄積の両方に影響を及ぼす薬剤の存在に よってもさらに修正される。

３、これら全ての要因の正味効果は、我々が血漿薬剤流出（Ｅｐ）と呼ぶ薬剤の 除去速度の１つの時間変動型尺度である。

４、Ｅｐは単一薬剤濃度で決定される。この濃度は、麻酔の間に通常使用される 濃度範囲内の中間点として選ばれる。

５、薬剤の特定の標的濃度（Ｃｔ）を維持するため、Ｅｐ（ＩＪットル／分）に Ｃｔ　（ｍｇ／リットル）を乗じることによって、循環からの薬剤の予想損失速 度が計算される。

６、損失速度（Ｑ　ｍｇ／分）は、一定の濃度を維持するように薬剤を投与すべ き速度に等しく、Ｅｐか時間と共に変化するため、Ｑは時間と正比例して変化す る。

７、Ｃｔの各々の値についてのＱの生成を可能にするため各薬剤についての単一 の注入速度グラフとして、Ｅｐの値は注射器ポンプの制御システム内に記憶され る。

この原開示以降、出願人は、麻酔剤について、例えば以下のような異なる治療効 果を生み出す一定数の濃度を定義づけることができるという点に留意した・ （ａ）患者は眠気を催すが完全に意識を失なっているわけではない鎮静状態、 （ｂ）亜酸化窒素といったもう１つの薬剤が、完全麻酔を達成するのに必要とさ れる浅く麻酔のかかった状態（ｃ）薬剤単独で麻酔を生み出した時点の中程度の 麻酔状態（ｄ）　動脈中血圧の低下又は酸欠に対する脳の保護といった効果を麻 酔と共に達成するのに高濃度の薬剤が使用される深く麻酔のかかった状態。

一定数の異なる好ましい又は標的濃度（ＣＴ）で米国特許第４、７４１．７３２ 号の方法に従って得られる血漿薬剤流出速度グラフを実行する能力を評価するに あたり、出願人は、特に麻酔剤プロポフォルに関して、これらの臨床的に有用な 異なる濃度の各々に恒常濃度を維持するのに必要とされる注入速度が、互いに正 比例していないことを発見した。かくして、この米国特許の方法の観察結果とし て、浅い麻酔、平均的麻酔及び深い麻酔のための鎮静中のＥｐがプロポフォルの 場合一定にとどまらず、２１１曲線のサイズ及び形状が共にさまざまな麻酔レベ ルについて変化するということが見極められた。Ｅｐが濃度依存性をもち米国特 許中に記されていた単純な比例があてはまらないというこの新たな観察事項は、 プロポフォルの場合、実際に薬剤が除去される血液の量が薬剤濃度の増大と共に 低下するということを意味している。この低下の大きさは、鎮静の間に測定され たＥｐが平均的麻酔の間に測定されたものの約２倍となるようなものであり、従 って鎮静の間に測定された単一の６９曲線を平均的麻酔のに必要とされるものよ りも１００％近く高い注入速度が結果としてもたらされ、過剰用量が発生するこ とになる。同様にして、平均的麻酔の間に決定された６９曲線を鎮静を達成する ための注入速度を生み出すのに用いたならば、注入定量は必要とされるものの半 分となり、不適切な薬剤効果が結果としてもたらされることになる。同様に、一 定の与えられたＣｔ値について、麻酔剤である亜酸化窒素の存在は、亜酸化窒素 が無い場合に比べてＥｐの値を減少させる。

上述のことを要約すると、注入速度の比例調整方法（米国特許４、７４１．７３ ２号、図７）は一定数の作用物質について適しているものの、非線形性が明白で ある薬剤の標的濃度を調整するためには適していない。同様に、これらの臨床的 に有用な濃度のいずれかにおける所要注入速度は、亜酸化窒素といった第２の麻 酔剤が同時に与えられている場合、著しく変えられる可能性かある。この観察事 実はすなわち、例えば亜酸化窒素が任意の時点で患者に付加されるか又は除去さ れた場合、これを補償するため注入速度グラフに調整を加えなくてはならないと いうことを意味している。

本発明は、米国特許第４．７４１．７３２号に記されている薬剤注入グラフ生成 の薬剤流出方法と共に使用するのが最も好ましいものの、効率は比較的低いもの の類似したグラフのその他の生成方法にも同様に適用することができる。例えば 、Ｋｒｕｇｅｒ−Ｔｈｅ　ｉｍｅｒ及び上記米国特許の導入部に言及されている その他の著者による論文の中で用いられている多区画式薬物速度論モデルを用い 、上述の米国特許の方法により生成されたものに対するいく分かの類似性をもつ グラフが生成されるまでモデルのパラメータを操作することによって、上述の米 国特許の方法により生成されるグラフに類似した一群のグラフを生成することが 可能である。

発明の要約 本発明に従うと、以下の段階を含む、患者の体内への薬剤の注入方法が提供され ている： （ｉ）選択された薬剤の相応する多数の標的濃度について一群の患者の体からの 薬剤流出を監視することにより、この選択された薬剤についての多数の注入速度 グラフを計算する段階：（ｉｉ）脂肪無し体重といったような患者の身体サイズ を決定する段階： （ｉｉｉ）薬剤の標的濃度を選択して、その代りに選択された標的濃度について の注入速度グラフを実質的に一致する注入速度グラフを多数の注入速度グラフの 中から選択させる段階；（ｉｖ　）患者の決定された身体サイズ又は脂肪無し体 重によって選択された注入速度グラフを基準化する段階、及び（ｖ）基準化され た注入速度グラフで前記薬剤を送り出すように制御される注入装置を用いて、基 準化されたグラフに従って患者に薬剤を投与する段階。

本発明の好ましい一実施態様においては、前記グラフは、以下の作業により決定 される： （ａ）各人について脂肪無し体重が決定された１群の患者の体内に任意のただし 既知の速度で薬剤を注入する段階：（ｂ）各注入期間全体を通して一定数の特定 の時間的間隔における各々の患者の体内の薬剤の血漿動脈濃度を決定する段階： （Ｃ）各々の患者について、一定数の特定の時間的瞬間における循環からの薬剤 の損失速度を、これらの瞬間の脂肪無し体重あたりの既知の注入速度をこれらの 瞬間の各々における薬剤の血漿動脈濃度により除することによって、見積る段階 ；（ｄ）この一群の患者について各々の特定の時間的間隔における脂肪無し体重 １単位あたりの循環からの薬剤の損失の見積り速度の平均を計算する段階； （ｅ）注入グラフを作成するため複数の特定の時間的間隔の間で連続する平均点 を補間する段階； （ｆ）各人について脂肪無し体重が決定されている１群の患者の体内に前記補間 から決定された前記注入グラフに従って前記薬剤を注入する段階であって、この 注入速度か各患者の前記脂肪無し体重に従って基準化されている段階及び、 （ｇ）薬剤の望ましい定常血漿動脈内含有量が注入期間全体を通して実質的に維 持されるまで段階（ｂ）から（ｆ）までを反復する段階。

本発明は同様に、患者に対する薬剤の送り出しを調節するための注入システムに おいて、注入ポンプの作動を制御するための制御手段が含まれており、この制御 手段が経過時間との関係において注入速度を変動させるための予備プログラミン グされた手段を含み、この予備プログラミングされた手段が、上記段階（ａ）〜 （ｇ）により決定された選択された薬剤注入速度グラフに従って注入速度を変化 させ、この予備プログラミングされた手段が多数の薬剤標的濃度に相応する多数 の注入速度グラフを用いてプログラミングされており、さらに前記多数の注入速 度グラフのうちの１つを選択し患者の脂肪無し体重を設定するための手段が含ま れており、前記基準化手段が前記注入ポンプの各作動期間全体にわたり固定され た割合で予めプログラミングされた注入速度グラフを修正する。注入システムを も提供する。

予め定められた薬剤送り出し速度グラフは好ましくはデータ記憶及び処理装置の 中に記憶され、この装置が前記注入装置を前記基準化を受けた速度に制御する。

ｌ実施態様においては、データ記憶及び処理装置は、前記注入装置を制御するプ ログラマブル読取り専用メモリー及びマイクロプロセッサである。

考慮されている薬剤か麻酔剤である場合、多数の注入速度グラフには、患者の体 内で軽い、平均的及び深い麻酔の誘発をもたらす少なくとも一組のグラフが含ま れる。

本発明の特に好ましい態様においては、この方法にはさらに、望ましいレベルの 麻酔を誘発するため選択された麻酔剤に加えて亜酸化窒素といった麻酔剤か使用 された同様に決定されたさらなる多数の注入速度グラフを記憶及び処理用装置内 に記憶する段階、及び患者の体内で麻酔を達成するために亜酸化窒素といった前 記もう１つの作用物質が使用されているグラフのうちの１つを選択する段階か含 まれる。

本発明は同様に、薬剤流出方法により決定され薬剤の多数の標的濃度に相応する 多数の注入速度グラフを用いてプログラミングされ経過時間との関係において注 入速度を変動させることを目的とするみ手段か注入速度を変動させるように相応 する注入速度グラフの選択をひき起こすための標的速度を選択する手段を含み、 前記基準化手段が前記注入ポンプの各々の作動時間全体にわたり一定の割合で、 選択された予備プログラミング済み注入速度グラフを修正させる、患者に対する 薬剤の送り出しを調整するための注入システムをも提供する。

好ましい一実施態様においては、システムは、予備プログラミング済み手段か上 述のように前記多数の注入速度グラフを用いてプログラミングされるという点を 除いて、実質的に米国特許４．７４１．７３２号又は米国特許５．０３４．００ ４号に記されている通りである。

薬剤の標的濃度が、特定の注入速度グラフを生成するのに用いられる標的濃度に 実質的に一致しない場合、薬剤の選択された標的濃度に最も近い注入速度グラフ からの補間によって適切な注入速度値か計算され、薬剤の望ましい標的濃度を達 成するためにもう１つの補間された注入速度を計算する必要が出てくるまで、そ の注入速度で薬剤注入が進められる。

新しい標的濃度にとって適正な新しい薬剤注入速度グラフを生成することにより 、新たに設定された濃度を容易に達成することかでき、かくしてさらに高い濃度 での過剰用量決定及びさらに低い濃度での過少用量決定か避けられる。

流出アプローチの単純さ、及びさまざまな標的濃度で平均注入速度を決定する可 能性と共に、軽い鎮静から深い麻酔のレベルにまで広がる０丁の値を網羅するた め注入装置の読取り専用メモリー（ＲＯＭ）の中に記憶された代表的値を用いて 三次元グラフを作成することが可能である。

図面の簡単な説明 本発明の前述の及びその他の特徴、目的及び利点は、好ましい実施態様について の以下の記述及び、静脈内麻酔剤プロポフォルの異なる標的濃度についての標準 的血漿薬剤流出グラフのマトリクスの三次元ダイヤグラムである単−図を含む添 付図面からより明白になることだろう。

好ましい実施態様の説明 図は、一定数の異なる標的濃度ひいては異なる麻酔効果を達成するために必要な プロポフォルの血漿薬剤流出グラフのダイヤグラムである、１　ｍｇ／リットル の標的濃度が適切である鎮静の間、注入速度は単一用量モデル（米国特許第４． ７４１．７３２号）からの予想値に極めて近くなるが、深い麻酔レベルでは（６ ｍｇ／リットル）、所要血漿薬剤流出速度グラフは正比例して少なくなり、形状 も異なる。これらの両極端の間には、Ｃアの指定された値の各々を維持するのに 必要とされる米国特許第４．７４１．７３２号の方法又はいくつかの同等の方法 に従って決定されたさまざまな血漿薬剤流出速度グラフが存在する。我々は又、 患者に対して患者が呼吸する合計気体濃度の５０％〜７０％の通常濃度で亜酸化 窒素ガスといった第２の作用物質を与えた場合、プロポフォルの一定の与えられ た濃度を達成するのため米国特許第４．７４１．７３２号の方法又はいくつかの 同等の方法によって決定された血漿流出速度グラフは、約３０％はど減少され、 異なる形状を有する、ということも発見した。

出願人は、特に麻酔剤プロポフォルのための臨床的に有用な注入装置が、米国特 許４．７４１．７３２号及び５．０３４．００４号内に記述されているような注 入装置のＲＯＭの中に、各薬剤について記憶された１つの血漿薬剤流出速度グラ フではなく、臨床的に有用な標的動脈血濃度の一範囲を表わす一定数の注入グラ フを記憶していることになるように考慮している（図参照）。例えば、　１００ ％の酸素も同様に受けている患者体内の１．　３．　５及び９　ｍｇ／　ｉとい ったプロポフォルのさまざまな標的濃度について決定された一組の血漿薬剤流出 速度グラフを、例えば、吸込んだガス内の酸素中の６０％の亜酸化窒素を受け入 れていた患者における２、４及び６ｍｇ／Ａ’といったさまざまな標的濃度にて 決定されたもう一組の血漿薬剤流出速度グラフと合わせて、ＲＯＭ内に記憶する ことができる。これらの血漿薬剤流出速度グラフは同様に、上述の米国特許内に 記述されている血漿薬剤流出方法以外のいくつかの規則又は前述のようないくつ かの実質的に同等の手段によっても決定されていてもよい。

標的濃度がひとたび入力されると、オペレータは、上述の米国特許に記されてい るタイプの装置により、亜酸化窒素が使用されているか否かを入力するようプロ ンプトを受けることになる。指定された標的濃度が例えば１．　３．　５又は９ 　ｍｇ／　１であり、この濃度に対して血漿薬剤流出速度が記憶される場合、こ の血漿薬剤流出グラフか、米国特許第４．７４１．７３２号に記載の方法に従っ て薬剤の注入を制御するために用いられることになる。亜酸化窒素か使用されて Ｚつ、指定された標的濃度か例えば２，４又は６ｒｎｇ／ｌてあり、亜酸化窒素 の存在下でこれらの濃度のうちの１つに対して決定された血漿薬剤流出速度か存 在する場合、それか追従されることになる。

オペレータか、亜酸化窒素を伴って又はそれを伴わずに血漿薬剤流出速度グラフ か記憶されている特定の濃度のうちの１つ以外の標的濃度を指定した場合、注入 速度は、各時間的瞬間において、すぐ上の標的濃度について記憶された血漿薬剤 流出速度グラフ及びすぐ下の標的濃度について記憶された血漿薬剤流出速度グラ フからの補間によって計算されることになる。上の記憶された速度と下の記憶さ れた速度の間で各時間的間隔において１本の想像線か引かれる。

次に、中間標的濃度での比例速度が計算される。この新しい標的濃度に適した新 しい速度グラフが結果として得られ、次にこれに新しい標的濃度、脂肪無し体重 又は患者のサイズについてのその他の何らかの尺度か乗じられ、この結果を用い て米国特許第４．７４１．７３２号又は第５．０３４．００４号に開示されてい るように薬剤の送り出しが制御される。

一例として、３ｎ＋ｇ／ｌの標的濃度について１５分て決定された血漿薬剤流出 値が０．１００　ｍｌ／分／　ＬＢＭｋｇてあり（図１参照）、同時に５ｍｇ／ Ｉ！の標的濃度について決定された血漿薬剤流出値が０．０７５ｍ１／分／　Ｌ ＢＭｋｇである場合、３．５ｍｇ／　Ｉ！という中間標的濃度について、この同 じ時点での誘導された血漿薬剤流出値は、以下の式によりめられる： 流出＝０．＋００±＜　（０，０７５−０，１００）Ｘ　（（３−３，５）／（ ３−５））　）＝　０．１００−０．００６ ＝Ｏ，１９４ｍｌ／分／　ＬＢＭｋｇ 次に、脂肪無し体重が５０ｋｇの患者における３、　５ｍｇ／　Ｉ！の標的濃度 について、この時点でのプロポフォルの投与の実際の注入速度は、以下の式によ り見い出される。

速度＝０．０９３８Ｘ　３．５Ｘ５０ ＝　１６．４０ｍｇ／分 演算中オペレータか標的濃度の新しい値に変化させる場合、この新しい値に従っ て計算が進められることになる。この新しい標的濃度が、以前に用いられていた 血漿薬剤流出速度グラフの標的濃度外にある場合、新しい血漿薬剤流出速度グラ フ対が置換させられることになる。

オペレータが演算中に患者に対し亜酸化窒素を付加する場合、この目的で注入装 置の制御盤の中に１回人力が行なわれることになる。

この入力に従って、注入装置は次に、亜酸化窒素が存在したときに誘導された血 漿薬剤流出速度グラフ又は上述のとおりに計算された中間値に従うことになる。

亜酸化窒素使用から亜酸化窒素不使用に変更される場合、注入装置は、亜酸化窒 素が使用されていなかった時に決定された一組の血漿薬剤流出速度に従うことに なる。

上述の説明はプロポフォルに関するものであるが、本発明は、上述のようにか又 は当該技術分野において既知のその他の方法によって、その流出グラフを決定さ せることのできるその他の麻酔剤及びその他の薬剤にも同様に適用可能である。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年３月１１日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．患者の体内への薬剤の注入方法において、（ｉ）選択された薬剤の相応する 多数の標的濃度について一群の患者の体からの薬剤流出を監視することにより、 この選択された薬剤についての多数の注入速度グラフを計算する段階；（ｉｉ） 脂肪無し体重といったような患者の身体サイズを決定する段階； （ｉｉｉ）薬剤の標的濃度を選択して、その代りに選択された標的濃度について の注入速度グラフと実質的に一致する注入速度グラフを多数の注入速度グラフの 中から選択させる段階；（ｉｖ）患者の決定された身体サイズ又は脂肪無し体重 によって選択された注入速度グラフを基準化する段階、及び（ｖ）基準化された 注入速度グラフで前記薬剤を送り出すように制御される注入装置を用いて、基準 化されたグラフに従って患者に薬剤を投与する段階、 を含む薬剤注入方法。
2. ２．各々の前記グラフが、 （ａ）各人について脂肪無し体重が決定された１群の患者の体内に任意のただし 既知の速度で薬剤を注入する段階、（ｂ）各注入期間全体を通して一定数の特定 の時間的間隔における各々の患者の体内の薬剤の血漿動脈濃度を決定する段階、 （ｃ）各々の患者について、一定数の特定の時間的瞬間における循環からの薬剤 の損失速度を、これらの瞬間の脂肪無し体重あたりの既知の注入速度をこれらの 瞬間の各々における薬剤の血漿動脈濃度により除することによって見積る段階； （ｄ）この一群の患者について各々の特定の時間的間隔における脂肪無し体重１ 単位あたりの循環からの薬剤の損失の見積り速度の平均を計算する段階； （ｅ）注入グラフを作成するため複数の特定の時間的間隔の間で連続する平均点 を補間する段階； （ｆ）各人について脂肪無し体重が決定されている１群の患者の体内に前記補間 から決定された前記注入グラフに従って前記薬剤を注入する段階であって、この 注入速度が各患者の前記脂肪無し体重に従って基準化されている段階、及び （ｇ）薬剤の望ましい定常血漿動脈内含有量が注入期間全体を通して実質的に維 持されるまで段階（ｂ）から（ｆ）までを反復する段階、により決定される、請 求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．前記グラフが、前記基準化を受ける速度で前記注入装置を制御するデータ記 憶・処理装置の中に記憶される、請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。
4. ４．薬剤が麻酔剤であり、多数の注入速度グラフには、患者体内で浅い、平均的 及び深い麻酔の誘発をもたらす少なくとも１組のグラフが含まれている、請求の 範囲第１項、第２項又は第３項に記載の方法。
5. ５．望ましいレベルの麻酔を誘発するため選択された麻酔剤に加えて亜酸化窒素 といった麻酔剤が用いられる同様に決定されたさらなる多数の注入速度グラフを 記憶装置内に記憶し、さらに患者の体内での麻酔を達成するべく亜酸化窒素とい った前記もう１つの作用物質が用いられるグラフのうちの１つを選択する段階、 がさらに含まれる、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．記憶された注入速度グラフが選択された標的濃度に一致しない場合、選択さ れた標的濃度のいずれかの側の標的濃度の速度グラフ値の間での補間により注入 速度を計算する段階がさらに含まれる、請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか に記載の方法。
7. ７．薬剤流出方法により決定され薬剤の多数の標的濃度に相応する多数の注入速 度グラフを用いてプログラミングされ経過時間との関係において注入速度を変動 させることを目的とする予備プログラミングされた手段を含む注入ポンプ作動制 御用の制御手段、患者の身体サイズ又は脂肪無し体重を設定するための基準化手 段、相応する薬剤注入速度グラフに従って予備プログラミング済み手段が注入速 度を変動させるように相応する注入速度グラフの選択をひき起こすため標的濃度 を選択する手段を含み、前記基準化手段が前記注入ポンプの各々の作動時間全体 にわたり一定の割合で、選択された予備プログラミング済み注入速度グラフを修 正させる、患者に対する薬剤の送り出しを調整するための注入システム。
8. ８．請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか１項に記載の段階の各々を遂行する ための手段を含む、請求の範囲第７項に記載のシステム。
9. ９．望ましい麻酔レベルを誘発するため亜酸化窒素といった１つ以上の麻酔剤が 一群の患者に投与される薬剤流出方法により決定された多数の注入速度グラフを 用いて前記予備プログラミング済み手段がさらにプログラミングされ、患者の体 内で麻酔を達成するのに亜酸化窒素といった付加的な麻酔剤が使用される前記グ ラフのうちの１つを選択するための手段を含む、請求の範囲第６項又は第７項に 記載のシステム。