JP2001505098A

JP2001505098A - 医薬品の経皮吸収投与を受ける患者の皮膚の電気抵抗を測定する方法

Info

Publication number: JP2001505098A
Application number: JP52328198A
Authority: JP
Inventors: フィリップミロ
Original assignee: ラボラトワールディジェーヌエドディエテティック（エルアッシュデー）
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2001-04-17
Also published as: AU5226098A; EP0968029A1; FR2755842A1; FR2755842B1; WO1998022182A1; US6391015B1

Abstract

(57)【要約】投与を補助する電気遊動電流の強さ（Ｉ）が、患者の皮膚の電流／電圧特性の初期直線部分（ＯＡ）上の点に一致する所定値（Ｉ_m）に一時的に調整され、患者の皮膚に電気泳動電流を加える２つの電極間に存在する電圧（Ｖ_skin）が測定され、この測定された電圧（Ｖ_skin）と電気泳動電流の所定値（Ｉ_m）から、皮膚の抵抗の測定（Ｒ_cut）が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】医薬品の経皮吸収投与を受ける患者の皮膚の電気抵抗を測定する方法本発明は、患者の皮膚の電気抵抗を測定する方法、特にイオン泳動電流によって補助される医薬品の経皮吸収投与を受ける患者に用いられるこの種の方法に関する。医薬品のイオン浸透投与に関して多数の装置が設計されている。本出願人により１９９６年４月１６日に出願したフランス特許出願第９６０４７３５号に記載されたものが、一例として引用されてよい。この方法における投与は、電界の作用のもとで、患者の皮膚を通過し易いイオン形状をなす活性素の使用を意味する。電界は、患者の皮膚に当てられる２つの隣接電極間に確立される。医薬品の投与は、慣例的に、イオン泳動又は“治療”電流が遮断されている間の非投与期間によって任意に分離された投与期間を含む時間プログラムに従って進展する。投与期間中、電流は、或る１つの期間と他の期間では異なり得る例えば５００μＡ，７５０μＡのような所定の値に設定される。投与プログラムの全持続期間は、時間さらには日で定期的に測定される。このような長さの時間間隔で患者の皮膚の表面部分に電流を加えることは、皮膚の特性を変異させ、そして軽い表面水腫から深い火傷まで損傷を生じさせることさえあり得、このような災害は、イオン泳動電流を受ける皮膚表面部分の状態を常時監視することによって明らかに防止されるべきである。損傷の切迫した出現による皮膚の組織の変異が前記皮膚の電気抵抗における変化を表すため、このような監視は、患者の皮膚のこの表面部分の電気抵抗を監視することによって定期的に行われる。従前では、この電気抵抗を測定するために、患者の皮膚に当てられた電極間の電圧が、測定の時点で書き留められる。これらの電極は、イオン泳動電流を調整する手段を含むイオン泳動補助経皮吸収投与装置の一部である。電極間の電圧及び電流を知ることで、前記電極で覆われた患者の皮膚の２つの表面部分によって制限された電流管内における患者の皮膚の抵抗に関する測定値は、単にオームの法則の適用によって減少させることができる。以下において、前記電気抵抗は患者の“皮膚の”抵抗と称する。付随的に、この電圧はまた、例えば皮膚の表面上の汗による皮膚の短絡、電極に結合された活性素のリザーバの不十分な水和、等などの装置の故障の診断を可能にしていることに注目されたい。しかしながら、皮膚の電流／電圧特性は、添付図面の図１に示すこの特性のグラフからわかるように線形ではないため、上述の電圧測定は、測定値の観察された変化から信頼性ある結論を引き出すことができない。４ｃｍ²の表面をもつ電極で、皮膚の組織の大きな変異が現れることなしに行った測定から確立されたこのグラフは、電圧を測定した時点でのイオン泳動電流の値に因り、前記法則を用いて測定したような皮膚の抵抗が、或る１つの測定から他の測定まで皮膚の組織が全く変質していない場合でさえも異なる値を取ることを示している。従って、前記電圧測定は、イオン泳動電流を受ける皮膚表面部分における損傷の切迫した出現の信頼性ある診断を得ることはできない。本発明の目的は、この種の損傷の切迫した出現を信頼性をもって診断できる、医薬品のイオン泳動補助経皮吸収投与を受ける患者の皮膚の電気抵抗を測定する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、医薬品のイオン泳動補助経皮吸収投与を行うのに用いられる装置の故障の発生又は存在をも診断できる上記種の方法を提供することにある。本発明のこれらの目的及び下記説明を読むことにより明らかとなるであろう他の目的は、イオン遊動電流が、患者の皮膚の電流／電圧特性の起点に隣接する直線部分上の点に一致する所定値に一時的に調整され、それから患者の皮膚にイオン泳動電流を加える２つの電極間に存在する電圧が測定され、この測定された電圧とイオン泳動電流の所定値から、測定された皮膚の抵抗が得られることを特徴とする、本説明の序文に記載した型式の方法によって、達成される。以下において詳細に示されているように、電圧を測定した時点でこのようにして電流の値を設定することにより、患者の皮膚の損傷の切迫した出現の診断を妨げ得るような皮膚の電流／電圧特性の非線形性の問題が回避されるのである。本発明の他の特徴によると、イオン泳動電流の前記所定値は、患者の皮膚を通る医薬品の実質的のゼロの流れに一致する値である。本発明の他の特徴及び利点は、下記説明を読み、添付図面を調べることから明らかとなるであろう。図１は、本説明の序文に述べたような皮膚の電流／電圧特性のグラフである。図２は、本発明の測定方法の一実施例を示すフローチャートである。図３は、本発明の方法により得られた測定の利用を示すフローチャートである。添付図面の図１は、人間の皮膚の電流／電圧特性が起点Ｏから始まる直線部分ＯＡと曲線部分ＡＢを有し、これら部分間の遷移点Ａが典型的には各々４ｃｍ² の表面積の２つの隣接電極間で測定した２００μＡの電流、すなわち５０μＡ／ｃｍ²に一致することを示している。本発明の１つの特徴によると、この観察は、部分ＡＢの非線形性とは無関係に皮膚の抵抗を生じようとする電圧測定を得るのに利用される。この目的のため、電圧を測定するとき、イオン泳動電流は、直線部分ＯＡに一致する変化の範囲すなわち０〜２００μＡの範囲内の値Ｉ_mに調整される。この電流は、例えば１２. ５μＡ／ｃｍ²の電流密度に一致する５０μＡに設定されてよく、低レベルの電流密度は、皮膚を通る活性素の実質的にゼロの流れに一致し、これは、実施されるべき抵抗測定を妨げることはない。従って、測定の時点で、皮膚の電流／電圧特性がもはや実線で示したものではなく破線で示したものであると仮定すると、皮膚の組織がイオン泳動又は“治療 ”電流の通過により変質しているため、これら２つの曲線での測定電圧の差ΔＶは、特性の直線部分の傾斜の変化を正確且つ排他的に表しており、この傾斜は、０〜２００μＡの範囲内での皮膚の要求された抵抗又は０〜５０μＡ／ｃｍ²に一致する。これは特性の非線形部分における場合ではない。さらに、傾斜変化は、無傷の皮膚に一致する特性ＯＡＢのセグメントＯＡの傾斜に関して測定される。従って、測定された電圧変化は、最初無傷の皮膚に対してイオン泳動を与えることから起こる皮膚の組織の変質を完全に表している。このようにして、皮膚の質低下状態の切迫、水腫、火傷、あるいは防止すべきその他を検出して、この状態が続発する以前に経皮吸収療法を中止することが可能である。これは、患者の皮膚の許容し難い変質と質低下した皮膚への処置の継続との両方を防止し、さもなければ処置の正しい遂行を妨げることとなる。本発明の測定方法の一実施例を添付図面の図２を参照して詳細に説明する。この方法は、処置が始まる前に、図３を参照して後述するように、患者の皮膚の状態及び使用する経皮吸収投与装置の状態がこのような投与に適していることを確かめるために遂行することができる。この方法はまた、処置中、例えば一定の時間間隔で前記状態を監視し、且つ診断した状態に応じて処置を継続するか又は中止するかを決定するために遂行することができる。処置中の遂行において、例えば前述のフランス特許出願に記載されたタイプである投与装置のエレクトロニクスは、これが送るイオン泳動電流ＸｍＡ（例えば５００μＡ）を、図１の特性の直線部分ＯＡ内において前述のレベルＩ_mまで減少させるようにプログラムされており、このレベルは、行われる測定を妨げ得る大きいイオン泳動流れを生起しないほどに十分低いものである。上述したように、この電流レベル又は“測定電流”Ｉ_mはこうして例えば５０μＡ（又は１２.５ μＡ／ｃｍ²）に設定できる（図２のステップａ）。この電流を確立し、そして測定されるべき値を安定化でき且つ皮膚を減極できるように例えば３秒のような或る時間の間この電流を維持した後、装置は、患者の皮膚に当てられた電極間の電圧Ｖ_skinを測定し（ステップｂ）、オームの法則を用いて皮膚の抵抗Ｒ_cut、すなわちを算出する（ステップｃ）。測定をしたとき、電極間のイオン泳動又は“治療” 電流は徐々に以前のレベルＸｍＡに戻る。これを達成するため、ＸｍＡに戻る前に、例えば１秒毎に、Ｘ／４ｍＡ，Ｘ／２ｍＡ，３Ｘ／４ｍＡを確立することが可能である（ステップｄ）。当然、治療処置を再続行する以前に電流を増加させる他の計画は、患者を不快にし得るＸｍＡレベルに急速に戻るのを防止するという条件で、代わりとして用いることができる。上述した測定方法は、治療電流ＸｍＡの印加中又はこの電流の存在しない期間中のいずれにも使用することができるので、装置及び皮膚の状態は連続的に監視できる。従って、皮膚の発汗は、これが起こし得る電極の短絡と共に検出することができる。治療電流が無効のときに行われる測定は、特に測定がこのような期間の終期で行われるときには、良好な精度を呈することに注目されたい。正確に言えば、測定は皮膚の分極によって妨げられることはなく、減極の時間が測定の前に費やされている。本発明の測定方法の遂行は、採用された経皮吸収投与装置のエレクトロニクスによって自動的にトリガされ制御できる。測定は、例えば処置中に所定の規則的な時間間隔でトリガできる。時間間隔の持続時間は２０秒から１５分の範囲内で選択することができる。好適には、３分の間隔が選択される。次に、処置を始める前とその最中との両方において、投与装置のエレクトロニクスが得られた皮膚の抵抗測定をどのように利用するかについて、図３のフローチャートを参照して説明する。エレクトロニクスは、皮膚の抵抗の測定値Ｒ_cutを閾値Ｒ_minと比較するようにプログラムされている（ステップｅ）。この閾値は１００〜１０００オームに設定でき、典型的には、断面積４ｃｍ²の電極を使用したときに５００オームに設定される。Ｒ_cutがＲ_minよりも小さく且つ処置が始まる前にＲ_cutが測定される場合、視覚的及び／又は聴覚的警報が発せられて、処置の正確な投与を妨げる装置の電極間の短絡の存在可能性を患者に知らせる（ステップｂ）。処置の開始が禁止される（ステップｃ）。この状態が処置中に検出された場合、この処置は中止される。これに対し、Ｒ_cutがＲ_minよりも大きい場合、装置のエレクトロニクスはＲ_cu _t を他の閾値Ｒ_maxと比較し（ステップｄ）、この他の閾値は５０〜３００キロオームに設定でき、典型的には１００キロオームである。Ｒ_cutがＲ_maxよりも大きい場合、この状態が視覚的及び／又は聴覚的警報によって患者に知らせられ（ステップｅ）、処置の開始又は継続が禁止される（ステップｆ）。この状態は、上述した種類の損傷を切迫して導くような皮膚組織の変質の結果であり得る。これはまた、経皮吸収投与装置自体における故障の結果でもあり得る。電極に結合された活性素のリザーバは、投与されるべき活性素のイオン化溶液での処置の前に、定期的に充填又は“水和”される。この水和が不完全な場合、活性素は十分に投与できず、それから、処置の開始又は継続を禁止するとともに、リザーバの水和状態を確認する必要性を患者に知らせるために利用可能な警報をトリップすることが必要である。この確認はまた、プログラムされた条件に従って処置を継続することを必要とされる。プログラムされた治療電流がＩ＝１ｍＡであるときに、例えば測定がＲ＝１００キロオームを生じた場合、電極間で印加するべき電圧は１００ボルトであり、この値は、患者を火傷させることなしに印加するには高すぎる。ステップｃ，ｄの後にＲ_min＜Ｒ_cut＜Ｒ_maxが現れた場合、処置は開始又は継続できる（ステップｇ）。勿論、閾値Ｒ_min及びＲ_maxはそれぞれ処置の前とその最中とで測定のためのレベルを違えて設定できるので、故障を検出するための感度と損傷を検出するための感度とは異なっている。こうして、本発明の本質的な目的に従って、処置中、損傷（例えば水腫又は火傷）の切迫した出現を検出するとともに、損傷の起こる前に処置を中止させて、患者の安全性を確保することが可能である。この安全性の特徴は、或る麻酔性鎮痛薬例えばフェンタニル及びその誘導体のような高活性医薬品を投与する場合に特に必要であり、この高活性医薬品は、薬理学研究によって正確に定められた分与量から違えた分与量を投与した場合には危険となり得るものである。患者の皮膚の劣化を検出しないことは、医薬品の危険な投与を招き得る。勿論、本発明は、これらの麻酔性鎮痛薬の投与に限定されるものではなく、モルヒネ、Buprenorphine及び誘導体のような他の薬や、イオン浸透補助経皮吸収投与に適したいかなる活性素にさえも及ぶものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１イオン泳動電流によって補助される医薬品の経皮吸収投与を受ける患者の皮膚の電気抵抗を測定する方法において、イオン遊動電流（Ｉ）が、患者の皮膚の電流／電圧特性の起点に隣接する直線部分（ＯＡ）上の点に一致する所定値（Ｉ_m ）に一時的に調整され、それから患者の皮膚にイオン泳動電流を加える２つの電極間に存在する電圧（Ｖ_skin）が測定され、この測定された電圧（Ｖ_skin）とイオン泳動電流の所定値（Ｉ_m）から、測定された皮膚の抵抗（Ｒ_cut）が得られることを特徴とする方法。２請求項１記載の方法において、前記所定値（Ｉ_m）が患者の皮膚を通る医薬品の実質的のゼロの流れに一致することを特徴とする方法。３請求項１又は２記載の方法において、測定後イオン泳動電流が所定値（Ｉ_m ）から前回の値（ＸｍＡ）へ徐々に戻ることを特徴とする方法。４請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法において、測定された皮膚の抵抗（Ｒ_cut）が閾値（Ｒ_min）と比較され、Ｒ_cut＜Ｒ_minの場合に処置の開始又は継続が禁止されることを特徴とする方法。５請求項４記載の方法において、Ｒ_cut＜Ｒ_minの場合に聴覚的及び／又は視覚的警報がトリップされることを特徴とする方法。６請求項４又は５記載の方法において、閾値（Ｒ_min）が、患者の皮膚の短絡を検出できるようにする値を有することを特徴とする方法。７請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法において、測定された抵抗（Ｒ_cut）が閾値（Ｒ_max）と比較され、Ｒ_cut＞Ｒ_maxの場合に処置の開始又は継続が禁止されることを特徴とする方法。８請求項７記載の方法において、Ｒ_cut＞Ｒ_maxの場合に聴覚的及び／又は視覚的警報がトリップされることを特徴とする方法。９請求項７又は８記載の方法において、閾値（Ｒ_max）が、患者の皮膚の損傷又は損傷の切迫した出現及び／又は電極の一方に結合された医薬品のリザーバの不十分な水和を検出できるようにする値を有することを特徴とする方法。 10 請求項４又は７記載の方法において、Ｒ_min＜Ｒ_cut＜Ｒ_maxの場合に、医薬品の投与の開始又はその継続が認められることを特徴とする方法。 11 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法において、この方法が医薬品の投与の前に遂行されることを特徴とする方法。 12 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法において、この方法が医薬品の投与中に定期的に遂行されることを特徴とする方法。 13 請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法において、測定電流（Ｉ_m ）の密度が０〜５０μＡ／ｃｍ²の範囲内にあり、好適には約１２．５μＡ／ｃｍ²に等しいことを特徴とする方法。