JP2001504132A - 液体点眼剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 目の治療用として用いられる組成物は、還元グルタチオン、ビタミンＡおよびビタミンＥを含み、かつ緩衝剤として硫酸亜鉛、ホウ酸およびカリウムのうち１種または２種以上を含む。また、この組成物は、潤滑剤および保存剤を含むことができる。この組成物は、無菌の等張溶液である。この組成物は、刺激および／または乾燥を緩和するため、並びに白内障の防止および治療のための目の治療方法において用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 液体点眼剤組成物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、目治療用液体組成物に関するものである。液体点眼剤組成物を用い て、目の刺激、目の乾燥および／または白内障の開始または進行を治療すること ができる。 ２．従来技術の説明 目の接眼レンズは、眼房水と硝子体液(vitreous humors)との間に懸垂されて 保持されている、比較的柔軟で、通常は透明な組織である。この組織は、繊維型 の構造を有する。このレンズは、角膜、瞳孔、眼房水および硝子体液と共に、拡 大レンズとして作用する。レンズの柔軟性および透明性は、像形成および視覚的 知覚においてレンズが好適に機能するのに必要である。 目のレンズは、光および周囲の酸素に絶えず曝されており、従って酸化、特に 光により誘発される脂質の過酸化を極めて受けやすい。レンズは、タンパク質、 特にスルフヒドリル基を有するタンパク質に依存して、業界において十分理解さ れている複雑な生化学的システムを有し、このシステムを維持し、次にレンズの 透明性を維持している。 目に入る光は、レンズ内に遊離基、特にスーパーオキシドラジカルＯ₂ ^-を発生 させ、これは次に、過酸化水素ラジカルおよび水酸化物ラジカル等の他の遊離基 に変わることがある。これらの遊離基は、レンズのタンパク質を酸化する作用を 有する。タンパク質の酸化は、レンズの透明性の喪失である白内障の開始に至る 主要な因子である、ことが知られている。例えばVarma，“Scientific Basis fo r Medical Therapy of Cataracts by Antioxidants”，Am．J．Clin．Nutr.,第5 3巻、第335S〜345S頁(1991)参照。 従って、目のレンズは、酸化性ストレスに応答し、レンズを欠陥のない状態に 維持する抗酸化剤防御システムを有する。種々の研究により、次のことが示され ている：抗酸化剤防御システムには、抗酸化剤であるグルタチオンペルオキシダ ーゼ、カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼの酵素並びにビタミンＡ （アスコルビン酸）、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびβ−カロテンが 含まれる。例えば、Kamei，“Glutathione evels of the Human Crystalline Le ns in Aging”，Biol．Pharm．Bull.，第16巻、no．9，第870〜875頁(1993)、F letcher等、“Glutathione and Aging:Ideas and Evidence”，The Lancet，第3 44巻、第1379〜1380頁(1994)およびJacques等、“Antioxidant Status in Perso ns With and Without Senile Cataracts”，Arch．Opthalmol.,第106巻、第337 〜340頁(1988)参照。 酸化による分解に対してレンズを保護する際の前述の物質の各々の作用もまた 、広範囲にわたり研究されている。ほとんどの研究は、老化中にレンズの抗酸化 剤防御システムを保持し、このようにして白内障の開始を防止するかまたは緩徐 にする物質の栄養的補給に集中していた。例えば、Robertson等、“Vitamin E I ntake and Risk of Cataracts in Humans”，Annals New York Academy of Scie nce s，第372〜382頁、“Protective Role of Vitamin E in Cataract Developm ent”，Vitamin E Research Information Service(1990)、Devamanoharan等、“ Prevention of Selenite Cataract by Vitamin C”，Exp．Eye Res.，第52巻、 第563〜568頁(1991)およびJacques等、“Epidemiologic Evidence of a Role fo r the Antioxidant Vitamins and Cartenoids in Cataract Prevention”，Am． J．Clin．Nutr.，第53巻、第352S〜355S頁(1991)参照。また、LaHaye等の米国特 許第5,075,116号明細書参照。 また、研究により、次のことが確認されている：ビタミンＡ、ビタミンＥおよ びグルタチオンの物質は、これらの分子の１種または２種以上の酸化に続いて互 いを再生する際に密接な相互作用を有する。例えば、Stoyanovsky等、“Endogen ous Ascorbate Regenerates Vitamin E in the Retina Directly and in Combin ation With Exogenous Dihydrolipoic Acid”，Current Eye Research(1994)お よびWinkler等、“The Redox Couple Between Glutathione and Ascorbic Acid: A Chemical and Physiological Perspective”，Free Radical Biology & Medic ine，第17巻、no．4，第333〜349頁(1994)参照。 また、網膜の代謝を維持する際の亜鉛および銅の作用も報告されている。Hira yama、“Histochemical Localization of Zinc and Copper in Rat Ocular Tiss ues”，Acta Histochem.，第89巻、第107〜111頁(1990)参照。亜鉛は、網膜の色 素上皮中に存在するいくつかの抗酸化剤システムの補助因子として挙げられてい る。Newsome等、“Zinc Uptake by Primate Retinal Pigment Epithelium and C horoid”，Current Eye Research，第11巻、no．3，第213〜217頁(1992)参照。 広範囲の報告が、酸化性ストレスの際および老化中に防御システムを欠陥のな い状態に維持する際における種々のレンズ抗酸化剤システムの栄養的補給の重要 性について行われているが、レンズの酸化を阻止する点眼剤組成物に関する説明 はほとんどない。１つの例外は、Alex Duarte博士によるCataract Breakthrough ，The Bookletであり、ここでは、３種のアミノ酸、システイン、グリシンおよ びグルタミン酸と、グルタチオンを構成しかつこれを合成するアミノ酸とを、点 眼剤により、レンズに導入した研究が記載されている。Duarte博士は、これらの 点眼剤と、すべての抗酸化剤防御物質の栄養的補給とを組み合わせて行う白内障 防止治療を推薦している。 発明の要約 本発明の目的は、点眼剤組成物であり、目のレンズ内の酸化を阻止するのに用 いることができる、液体の目治療用組成物を開発することにある。本発明の他の 目的は、さらに、目からの刺激を緩和し、目の乾燥を解消するのに用いることが できる、点眼剤組成物を開発することにある。 これらの目的および他の目的は、目のレンズの抗酸化剤防御物質と緩衝剤との 特定の組合せを含有する液体の目治療用組成物により、達成される。点眼剤組成 物は、目に添加された際に、刺激および／または乾燥を緩和することができるの みならず、老化からの白内障の開始を防止するか、あるいはすでに白内障を患っ ている患者における白内障の進行を遅延させるかまたは停止することもできる。 本発明の組成物は、他の抗酸化剤の栄養的補給を必要とせずに、このような結果 を達成する。好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の目治療用組成物は、抗酸化剤であるビタミンＡ、ビタミンＥおよび還 元グルタチオンの各々を含有している必要がある。 「還元グルタチオン」とは、グルタチオンを構成しかつこれを合成する３種の アミノ酸であるグルタミン酸とシステインとグリシンとの混合物を意味する。還 元グルタチオンは、これらのアミノ酸をほぼ等モル量で含むのが好ましいが、グ ルタミン酸およびグリシンを、システインより多量に含ませて、角膜を通るグル タミン酸およびグリシンの報告されている比較的低い透過パーセンテージを補償 することができる。レンズの繊維状構造内に進入すると、これらのアミノ酸は、 互いに反応して、レンズ中で抗酸化剤として作用すると知られているグルタチオ ンを合成する。 点眼剤組成物中の還元グルタチオンの量は、例えば組成物の０．１〜１０重量 ％、好ましくは組成物の０．５〜５重量％、一層好ましくは組成物の約１〜約３ 重量％である。組成物中のビタミンＡの量は、例えば組成物の０．０１〜５重量 ％、好ましくは組成物の０．０５〜２重量％、一層好ましくは組成物の約０．１ 重量％未満である。組成物中のビタミンＥの量は、例えば組成物の０．０１〜１ ０重量％、好ましくは組成物の０．０５〜５重量％、一層好ましくは組成物の約 ０．１〜約１重量％である。 前述のように、抗酸化剤の各々は、目のレンズの抗酸化剤防御システムにおい て互いに協力する。この協力により、抗酸化剤の周期的な再生が可能になり、こ れにより目からの抗酸化剤の迅速な除去が回避される。目からの抗酸化剤の迅速 な除去が起こる場合には、連続的補充（即ち、連続的な点眼の適用）が必要にな る。 本発明の点眼剤組成物は、また、組成物の酸性またはアルカリ性を調整するた めの緩衝剤を含むのが好ましい。点眼剤組成物が、目を刺激せずに目に受け入れ られるためには、点眼剤組成物が、哺乳類の目の流体と同一またはこれに近いｐ Ｈを有する点で、等張溶液であるのが重要である。代表的な例では、これは、点 眼剤組成物のｐＨが６．１〜６．３であることを必要とする。 緩衝剤は、硫酸亜鉛、ホウ酸およびカリウム、例えば重炭酸カリウムのうちの １種または２種以上を含むのが好ましい。また、他の既知の緩衝剤を含むことが できる。最も好ましい実施態様においては、緩衝剤は、硫酸亜鉛、ホウ酸および カリウムの３種をすべて含む。 各々の緩衝剤の量は、点眼剤組成物のｐＨを６．１〜６．３とするのに有効な 必要量である。代表的な例では、組成物中に存在する緩衝剤の合計量は、組成物 の１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％の範囲内である。硫酸亜鉛、ホウ 酸およびカリウムがすべて組成物中に存在する際には、硫酸亜鉛の量は、例えば 組成物の０．０１〜５重量％、好ましくは組成物の０．０５〜２重量％、一層好 ましくは組成物の約０．０５〜約１重量％であり、ホウ酸の量は、例えば組成物 の０．１〜１０重量％、好ましくは組成物の０．５〜５重量％、一層好ましくは 組成物の約１〜約３重量％であり、カリウム、好ましくは重炭酸カリウムの量は 、例えば組成物の０．１〜１０重量％、好ましくは組成物の０．５〜５重量％、 一層好ましくは組成物の約０．５〜約２重量％である。 緩衝剤として硫酸亜鉛を含むことの追加の利点は、この物質が、抗酸化剤シス テムにおける補助因子として作用することである。緩衝剤としてカリウムを含む ことの追加の利点は、レンズがこの物質を取り込みかつナトリウムを放出するの に必要であることである。従って、カリウムは、レンズおよび目からのナトリウ ムの排除を助け、これにより目の乾燥および刺激を低下させる。 また、点眼剤組成物は、潤滑剤を含むのが好ましい。すべての既知の好適な点 眼剤組成物用潤滑剤、例えばセルロース誘導体を用いることができる。組成物中 の好ましい潤滑剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、これはそ の潤滑能力および組成物の抗酸化剤に対する不活性の点からである。潤滑剤は、 存在する際には、組成物中に、例えば組成物の０．０１〜５重量％、好ましくは 組成物の０．０５〜２重量％、一層好ましくは組成物の約０．１〜約１重量％の 量で含まれる。 また、点眼剤組成物は、保存剤を含むことができる。従来、点眼剤組成物にお いて用いられているすべての既知の保存剤が好適である。例えば、保存剤として は、塩化ベンズアルコニウムまたは他の第四アンモニウム保存剤、フェニル水銀 塩、ソルビン酸、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、チメロサール、メ チルパラベンおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびフェニルエタ ノールを用いることができる。精製したベンジルアルコールが好ましい。保存剤 は、存在する際には、組成物中に、例えば組成物の０．１〜５重量％、好ましく は組成物の０．５〜３重量％、一層好ましくは組成物の約１．５重量％未満の量 で含まれる。 本発明の目治療用組成物は溶液、好ましくは、水、好ましくは脱イオン水、ま たは水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノールまたはアリールアルカノールと の混合物のビヒクル、リン酸緩衝液ビヒクルシステム、等張ビヒクル、例えばホ ウ酸、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等、植物油、ポリ アルキレングリコールおよび石油ベースのゼリーを含む溶液、並びにエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの誘導体、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボポール、ポリビニル アルコール、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートおよび他の従来 用いられている無毒性で医薬として受け入れられる有機および無機の担体を含む 水性溶液である。水ベースのビヒクルが、点眼剤組成物の残部を構成する。 点眼剤組成物は、等張溶液の形態であるのが好ましい。組成物は目に適用され るので、組成物は無菌である必要がある。 点眼剤組成物は、また、無毒性補助物質、例えば乳化剤、湿潤剤、ボディイン グ剤(bodying agent)等、例えばポリエチレングリコール、カルボワックスおよ びポリソルベート８０を含むことができる。他の従来の成分、例えばソルビタン モノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソル ビタン３５モノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モ ノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を用いるこ とができる。 目の刺激および／または乾燥を治療する際および／または白内障を治療する際 には、点眼剤組成物を、目に、例えば１日あたり１〜８滴、最も好ましくは１日 あたり１〜３滴の量で添加するのが好ましい。適用された組成物が、１日中均一 に拡がっているように、適用を例えば１日あたり１〜４回行うのが好ましい。 この点眼剤組成物を、普通の点眼剤または白内障の治療に特定の薬剤のいずれ かまたはこれらの両方として用いることができる。白内障の開始前に用いる場合 には、この組成物は、目のレンズの抗酸化剤防御システムを欠陥のない状態に保 持して、白内障、特に老化からの白内障の開始を防止するかまたは少なくとも大 幅に遅延させる。白内障が認められた後に用いる場合には、この組成物は、抗酸 化剤防御システムを回復させ、これにより白内障のさらなる進行を防止するかま たは大幅に遅延させる作用を有する。実施例 次の点眼剤配合物を、本発明に従って調製した。点眼剤配合物は、下記の処方 であり、全体で２ｍｌであった。 還元グルタチオン ２重量％ ホウ酸 ２重量％ 重炭酸カリウム ＜２重量％ 硫酸亜鉛 ＜０．１重量％ カルボキシメチルセルロース ＜０．２重量％ ビタミンＡ ＜０．１重量％ ビタミンＥ ＜１重量％ ベンジルアルコール ＜１重量％ 蒸留水 残部 この処方は、還元グルタチオン、ホウ酸、ベンジルアルコール、重炭酸カリウ ムおよび硫酸亜鉛を、小量の水、例えば最終処方中の全水量の約１％以下の水中 で混合することにより、生成した。次に、この混合物を濾過した。濾過した混合 物を、カルボキシメチルセルロースとビタミンＡとビタミンＥと残部の水との混 合物に加えた。 本発明を、特に好ましい実施態様を参照して詳細に記載した。しかし、当業者 は、この開示を考慮する際に、変更および修正を、本発明の思想および本発明の 範囲内で行うことができる、と認められる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/04 Ａ６１Ｐ 27/04 27/12 27/12 //(Ａ６１Ｋ 38/00 31:07 31:355） (72)発明者 デュアート アレックス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95959 ネヴァダ シティ バナー ラヴ ァ キャップ ロード 10304

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．還元グルタチオン、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび１種または２種以上の緩 衝剤の等張溶液を含むことを特徴とする、液体点眼剤組成物。 ２．還元グルタチオンが、ほぼ等モル量のグルタミン酸、システインおよびグリ シンを含むことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．還元グルタチオンが、組成物の０．１〜１０重量％の量で存在することを特 徴とする、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．ビタミンＡが、組成物の０．０１〜５重量％の量で存在することを特徴とす る、請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．ビタミンＥが、組成物の０．０１〜１０重量％の量で存在することを特徴と する、請求の範囲第１項記載の組成物。 ６．緩衝剤が、組成物の１〜１５重量％の量で存在することを特徴とする、請求 の範囲第１項記載の組成物。 ７．緩衝剤が、硫酸亜鉛、ホウ酸およびカリウムの混合物であることを特徴とす る、請求の範囲第１項記載の組成物。 ８．組成物がさらに潤滑剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の組 成物。 ９．潤滑剤が、ナトリウムカルボキシメチルセルロースであることを特徴とする 、請求の範囲第８項記載の組成物。 １０．組成物がさらに保存剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の 組成物。 １１．保存剤が、精製ベンジルアルコールであることを特徴とする、請求の範囲 第１０項記載の組成物。 １２．白内障の開始または進行を防止または低減させる方法において、 目に、還元グルタチオン、ビタミンＡ、ビタミンＥおよび１種または２種以 上の緩衝剤の等張溶液を含む液体点眼剤組成物を適用することを特徴とする、 白内障の開始または進行を防止または低減させる方法。 １３．還元グルタチオンが、ほぼ等モル量のグルタミン酸、システインおよびグ リシンを含むことを特徴とする、請求の範囲第１２項記載の方法。 １４．還元グルタチオンが、組成物の０．１〜１０重量％の量で存在することを 特徴とする、請求の範囲第１２項記載の方法。 １５．ビタミンＡが、組成物の０．０１、５重量％の量で存在することを特徴と する、請求の範囲第１２項記載の方法。 １６．ビタミンＥが、組成物の０．０１〜１０重量％の量で存在することを特徴 とする、請求の範囲第１２項記載の方法。 １７．組成物がさらに潤滑剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１２項記載 の方法。 １８．組成物がさらに保存剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１２項記載 の方法。 １９．適用を、目に１日あたり１〜８滴とすることを特徴とする、請求の範囲第 １２項記載の方法。 ２０．点眼剤を、１日あたり１〜４回の間隔で適用することを特徴とする、請求 の範囲第１９項記載の方法。