JP2001503802A - アシル化シクロデキストリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロデキストリン誘導体であり、該シクロデキストリンの遊離水酸基の少なくとも６０％が、アシル基によってアシル化されてなり、該アシル基の少なくとも一つが遊離カルボキシル基を含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 アシル化シクロデキストリン誘導体 発明の背景 １９０４年に、スカディンガー（Ｓｃｈａｒｄｉｎｇｅｒ）がはじめにシクロ デキストリンを環式オリゴ糖として特徴づけた。α、β、そしてγ−シクロデキ ストリンは、６、７、そして８のグルコース単位から形成されているが、それぞ れ最も一般的な天然シクロデキストリンである。 シクロデキストリンは、ホスト化合物または分子を外来化合物または分子とし て抱合した包接複合体として利用されてきた。このような包接複合体は、外来化 合物の苦味や不快臭を隠すため、難溶性の外来化合物を可溶化するため、外来化 合物の熱、光、空気に対する安定性を増すため、乳濁液状態を安定化するために 用いられ、また疎水性アルキル化シクロデキストリンを利用して持続性放出製剤 として利用されてきた。米国特許第４，８６９，９０４号参照のこと。しかし、 カルボキシアシル化シクロデキストリンの生成を試み、またはイオン性持続放出 組成物を形成するためにこのようなシクロデキストリン誘導体を利用する者はな かった。 発明の概要 一つの観点において、本発明はシクロデキストリン誘導体であって、該シクロ デキストリンの遊離水酸基の少なくとも６０％（例えば、７５から１００％）が アシル基によってアシル化されてなり、該アシル基の少なくとも一つは遊離カル ボキシル基からなることを特徴とする。シクロデキストリンとは、環式オリゴ糖 を示している。シクロデキストリン の例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロ デキストリンを含んでいる。 一つの実施態様において、アシル基はＣＯＥ₁またはＣＯＥ₂から選択され、Ｅ₁ はＣ_2-32のカルボキシアルキル、Ｃ_3-33のカルボキシアルケニル、Ｃ_7-37のカ ルボキシアリール、Ｃ_8-38のカルボキシアリール アルキル、およびＣ_9-39のカ ルボキシアリール アルケニルからなる群より選択され、Ｅ₂はＣ_1-30のアルキ ル、Ｃ_2-30のアルケニル、Ｃ_6-36のアリール、Ｃ_7-37のアリールアルキル、そし てＣ_8-38のアリールアルケニルからなる群より選択されるものであり、かつ該ア シル基の少なくとも一つはＣＯＥ₁である。さらなる実施態様において、シクロ デキストリンの遊離水酸基の１０から８０（例えば３０から８０）％は、ＣＯＥ₁ でアシル化されており、シクロデキストリンの１０から８０（例えば１５から ６０）％はＣＯＥ₂でアシル化されている。その上さらなる実施態様において、 Ｅ₁はＣ_2-10のカルボキシルアルキル（例えば、ＣＯＥ₁はＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯＯ Ｈ（ただしｎ＝２〜３））で、Ｅ₂はＣ_1-10のアルキル（例えばＣＯＥ₂はＣＯ（ ＣＨ₂）ｎＣＨ₃（ただしｎ＝０〜５））である。 別の観点において、本発明は上記に記載の該シクロデキストリン誘導体からな る共重合体であって、該シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシ酸単量体から なるポリエステルでアシル化された少なくとも一つの遊離水酸基を含むことを特 徴とする。一つの実施態様において、該共重合体は５００から４０，０００ダル トン（例えば５００〜１０，０００）の平均分子量を有する。さらなる実施態様 において、該ポリエステルは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシカプロン酸およ びそれら全ての光学活性異性体からなる群より選択されたヒドロキシ酸単量体を 含んでいる。このようなポリエステルはシクロデキストリン誘導体と、ラクチ ド、グリコリド、カプロラクトン、ｐ−ダイオキサノン、トリメチル炭酸塩、お よびそれら全ての光学活性異性体との反応で生成されうる。 さらなる別の観点において、本発明は、上記に記載のシクロデキストリン誘導 体と薬剤を含む組成物であって、該薬剤は少なくとも一つの有効なイオン性アミ ンを含み、該組成物中のポリペプチドの少なくとも５０重量％が、イオン的に該 シクロデキストリン誘導体に結合していることを特徴とする。一つの実施態様に おいて、該組成物は、１から３０（例えば１０から２０）重量％の該薬剤を含ん でいる。さらなる実施態様において、該薬剤はポリペプチドである。その上さら なる実施態様において、該ポリペプチドは、４から２００（例えば４から５０） 個のアミノ酸を含んでいる。該ポリペプチドの例は、ソマトスタチン、ボンベジ ン、カルシトニン、アミリン、パラチロイドホルモン、パラチロイドホルモン関 連タンパク、ガストリン放出ペプチド、黄体ホルモン放出ホルモン、成長ホルモ ン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、エリスロポエチン、顆粒球コロ ニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー剌激因子、脳下垂体アデニレート シクラーゼ活性化ポリペプチド、血管作用性小腸ペプチド、甲状腺剌激ホルモン 放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、アセチル−セリン−アスパ ラギン−リジン−プロリン、アルギニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、 およびあらゆるタンパク断片、作動薬あるいは拮抗薬を含む。 さらに別の観点において、本発明は上記に記載の該共重合体と薬剤を含む組成 物であって、該薬剤は少なくとも一つの有効なイオン性アミンを含み、該組成物 中ポリペプチドの少なくとも５０重量％が、イオン的に該シクロデキストリン誘 導体と結合していることを特徴とする。一つの実施態様において、組成物は、１ から３０（例えば１０から２０）重量％の該薬剤を含んでいる。さらなる実施態 様では、該薬剤はポリペプ チドである。 本明細書において用いられる、“低級アルキル”は分岐鎖と直鎖両方の飽和脂 肪族炭化水素基を含むことが意図されている。低級アルキル基の例は、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ− ブチルなどを含む。“低級アルケニル”基は、一つまたは数個の二重結合を持つ それらの分岐鎖と直鎖を含む。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロ ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、 ２−メチル−２−ブテニル、イソプレニルなどを含む。すべてのアルキル、アル ケニル、アルキニル基は環式ではない。 本明細書において用いられる、“アリール”はそれぞれの環において７個まで のあらゆる安定な一環式、二環式、三環式の炭素環であり、少なくとも一つの環 は芳香族であることが意図されている。アリール基の例は、フェニル、ナフチル 、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナン トレニルなどを含む。“カルボキシ”の用語は、１から３個のカルボキシル基に 置換された、列挙された化学基（例えば、アルキル、アルケニル、アリール、ア リールアルキル、アリールアルケニル）を含むことを意味している。 本発明の他の特徴と利点は、発明の詳細な説明と請求の範囲から明白であるで あろう。 発明の解説 本技術における発明は、その技術分野で卓越した者が、ここでの解説に基づい て、本発明を最大限に拡張した範囲で利用することができるものである。それゆ えに次に述べる特異的な実施態様は、単に解説として解釈されるもので、どのよ うな方法においても開示の残余を限定するものではない。 その他の点で定義されていない限り、ここで使われているすべての技術的、科 学的専門用語は、この発明が所属する分野において一般に理解されいるのと同様 の意味を持つ。また、ここで言及されているすべての発行物、特許の適用、特許 、そして他の参考文献は、参照にまとめられている。実施例１：アシル化β−シクロデキストリン（ＡＣＤ）の調製 シクロデキストリン（アメイゾ、アメリカン メイズ プロダクトコーポレー ション（Ａｍａｉｚｏ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍａｉｚｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃ ｏｒｐ．）、ハモンド、インディアナ州（Ｈａｍｍｏｎｄ，ＩＮ））を減圧下（ ０．１ｍｍＨｇ）、９０℃で乾燥し恒量にした。乾燥シクロデキストリン（以下 、ＣＤと称する）を次に攪拌機構を備えた反応フラスコに移した。アルゴンをパ ージしたのち、ＣＤを３０分、０．１ｍｍＨｇ、５０℃で加熱したあと、２５℃ に冷やし、乾燥アルゴンで再び洗浄した。触媒量（即ち１重量％）のｐ−トルエ ンスルホン酸（Ｇ−ＡＣＤ番号１と２は除く。ここでは１％の硫酸がｐ−トルエ ンスルホン酸の代わりに使われる）を含んでなる、液状無水物としてのアシル化 試薬（ＡＤＣ番号１は除く。ここでは無水物は１５ｍｌの酢酸に溶解させる）の 計算量を、反応フラスコに移し、乾燥アルゴン雰囲気下で混合し、加熱した。使 用されるＣＤの量と使用したアシル化試薬、並びに加熱方式が、表Ｉに記載され ている。反応の終了時に、得られた混合物を僅かに冷却し、強く攪拌されている 氷−水混合物上へと注いだ。結果生じた析出物をフィルターろ過し、数回冷水で リンスし、空気乾燥した。次に生成物を分離し、恒量となるまで吸引減圧下で最 初に２５℃でその後５０℃で乾燥した。生成物は、ブロモフェノールレッドを指 示薬として、生成物のベンジルアルコール溶液およびベンジルアルコール中の水 酸化カリウムを機能的に用いて、滴定可能なカルボン酸を測定す ることにより、表Ｉに示されるように、当量に関して特徴づけられた。 表Ｉ．アシル化β−シクロデキストリンの調製と特性 ¹ ＣＤはβ−シクロデキストリン、Ａは酢酸無水物、Ｐはプロピオン酸無水物 、Ｂは酪酸無水物、Ｓはコハク酸無水物、Ｇはグルタル酸無水物である。実施例２：ラクトンでのアシル化シクロデキストリン（Ｇ−ＡＣＤ）のグラフト 化 上記のアシル化シクロデキストリン誘導体（ＡＣＤ）、ラクトン又はラクトン 類の混合物の、それぞれ予め決められた量、およびオクチル酸スズの触媒量（即 ち＜０．２重量％）を、攪拌機構を備えてなる乾燥した重合フラスコへ、不活性 乾燥雰囲気下において移した。ＡＣＤの量と使われたラクトンは表IIで述べられ ている。次に混合物を減圧下で約４５℃で、３０分間加熱し、室温まで冷却し、 そして乾燥アルゴンでパージした。反応物を攪拌しながら表IIで述べられている ように加熱した。反応の終了時に、温度をおよそ１１０℃にまで下げ、揮発成分 を除くために吸引減圧を０．５から１時間行った。重合フラスコを室温まで冷却 し、アルゴンでパージした。グラフト化共重合体生成物（Ｇ−ＡＣＤ）を分離し 、アセトンに溶解し、次に氷水中で析出した。析出物をフィルターろ過し、空気 乾燥した。結果生じた粉末を減圧下でさらに恒量まで乾燥した。生成物は、滴定 可能なカルボン酸を機能的に測定することによって，表IIに示すように、当量に 関し特徴づけられた。 表II．ラクトン−グラフト化ＡＣＤ（Ｇ−ＡＣＤ）の調製 ¹ Ｇはグリコリド、ＬはＤ，Ｌ−ラクチド、ＣＬはε−カプロラクトンである 。実施例３：アシル化β−シクロデキストリンを含んだポリペプチド組成物（Ｕ− ＣＯＮ）の調製 上記のアシル化β−シクロデキストリン（ＡＣＤ）の予め決められた量を最小 量のアセトン（５〜１５ｗ／ｖ％）に溶解し、０．４５μｍ孔フィルターのミク ロシリンジを通してフィルターろ過した。ろ過液を冷やし、１Ｎ水酸化ナトリウ ム水溶液を、ＡＣＤ中のカルボキシル基を中和するために加えた。ポリペプチド のランレオチド^TM（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ^TM）（Ｄ−Ｎａｌ−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙ ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ₂；キネトロン（Ｋ ｉｎｅｒｔｏｎ Ｌｔｄ．），ダブリン、アイルランド（Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅ ｌａｎｄ））またはデキャペプチル^TM（Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ^TM）（ｐＧｌｕ− Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌ ｙ−ＮＨ₂；キネトロン）の酢酸塩の濃縮された冷溶液（３−１５ｗ／ｖ％）を 、中和されたＡＣＤのアセトン溶液に攪拌しながら滴状で加えた。生成物を２５ ℃で０．５から１時間放置し、そして攪拌している氷水槽中において析出させた 。得られた析出物をフィルターろ過し、徹底的に水でリンスし、空気乾燥した。 次に生成物を分離し、室温で吸引減圧下で、恒量まで乾燥した。乾燥組成物の重 量を測定し、組成物はペプチドの含有量で特徴づけられたが、これは組成物にお ける窒素存在量のパーセントの元素分析（クォンティティティブ テクノロジー ズ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．），ホワ イトハウス、ニュージャージー（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ））によって測定 されており、表IIIに示すとおりである。減圧下で保存する前に、粒状生成物は 、およそ１００μの平均微粒子サイズにするためにグラインディング（研磨）し てサイズを小さくされた。 表III．ポリペプチド／アシル化β−シクロデキストリン結合物（Ｕ−ＣＯＮ） の調製と特性 ¹ Ｌはランレオチド^TM、Ｄはデキャペプチル^TMである。実施例４：ラクトンでグラフトしたアシル化β−シクロデキストリン（Ｇ−ＣＯ Ｎ）のポリペプチド結合物の調製 グラフト化ＡＣＤ（Ｇ−ＡＣＤ）の前もって決定された量を、実施例３におけ るＵ−ＣＯＮの調製において使用したと同様の方法にしたがって、ペプチド組成 物に転換した。異なるＧ−ＣＯＮの反応組成物と特性データは表IVで報告されて いる。 表IV．ポリペプチド／ラクトンでグラフトしたＡＣＤ結合物（Ｇ−ＣＯＮ）の調 製と特性 ¹ Ｌはランレオチド^TM、Ｄはデキャペプチル^TMである。実施例５：インビボ（ｉｎ ＶＩＶＯ）の放出解析 オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００−２２５ｇ；タコニック ファームス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ））は筋肉内におよ そ３ｍｌの７６７ｍｇＧ−ＣＯＮ−１９または９２２ｍｇＵ−ＣＯＮ−１６また は９６６ｍｇＵ−ＣＯＮ−１６を、２％カルボキシメチル セルロース／１％ト ゥイーン２０／塩を媒介体として注入された。血液サンプルを投薬後、６時間、 ２日、７日、１５日、２２日に採取した。血液中のランレオチド^TMの濃度は、標 準的な放射性免疫測定で測定され、次の表Ｖで報告されている。 表Ｖ．ラット血漿におけるランレオチド^TMの解離 このように、グラフトしていない組成物Ｕ−ＣＯＮ−１９とグラフトした組成 物Ｕ−ＣＯＮ−１６の両方とも、少なくとも２２日の期間にわたって、薬剤ラン レオチド^TMを解離した。他の実施例 発明はそれについての詳細な説明と関連して説明されているが、先の説明は説 明するために意図されており、発明の本質を限定するものではなく、その発明の 本質とは添付の請求の範囲に記載の内容によって定義される、ということは言う までもない。他の見地、利点、変更は請求の範囲内に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロデキストリンの遊離水酸基の少なくとも６０％がアシル基によって アシル化されてなり、該アシル基の少なくとも一つは遊離カルボキシル基を含む ことを特徴とするシクロデキストリン誘導体。 ２．該シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキスト リン、またはγ−シクロデキストリンである請求の範囲第１項に記載のシクロデ キストリン誘導体。 ３．該アシル基はＣＯＥ₁またはＣＯＥ₂から選択され、Ｅ₁はＣ_2-32のカルボ キシアルキル、Ｃ_3-32のカルボキシアルケニル、Ｃ_7-37のカルボキシアリール、 Ｃ_8-38のカルボキシアリール アルキル、およびＣ_9-39のカルボキシアリール アルケニルからなる群より選択され、Ｅ₂はＣ_1-30のアルキル、Ｃ_2-30のアルケ ニル、Ｃ_6-36のアリール、Ｃ_7-37のアリールアルケニル、およびＣ_8-38のアリー ルアルケニルからなる群より選択されるものであり、かつ該アシル基の少なくと も一つはＣＯＥ₁である請求の範囲第２項に記載のシクロデキストリン誘導体。 ４．該シクロデキストリンの該遊離水酸基の１０から８０％は、ＣＯＥ₁でア シル化されており、該シクロデキストリンの１０から８０％はＣＯＥ₂でアシル 化されている請求の範囲第３項に記載のシクロデキストリン誘導体。 ５．ＣＯＥ₁はＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ（ただしｎ＝２〜３）で、ＣＯＥ₂はＣ Ｏ（ＣＨ₂）ｎＣＨ₃（ただしｎ＝０〜５）であり、該シクロデキストリンはβ− シクロデキストリンである請求の範囲第４項に記載のシクロデキストリン誘導体 。 ６．請求の範囲第１項に記載のシクロデキストリン誘導体からなる共重合体で あって、該シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシ酸単量体からなるポリエス テルでアシル化された少なくともーつの遊離水酸基を含むことを特徴とする共重 合体。 ７．該共重合体は５００から４０，０００ダルトンの平均分子量を有する請求 の範囲第６項に記載の共重合体。 ８．該ポリエステルは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシカプロン酸およびそ れらの全ての光学活性異性体からなる群より選択されたヒドロキシ酸単量体から なる請求の範囲第７項に記載の共重合体。 ９．請求の範囲第５項に記載の該シクロデキストリン誘導体からなる共重合体 であって、該シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシ酸からなるポリエステル でアシル化された少なくとも一つの遊離水酸基を含むことを特徴とする共重合体 。 １０．該ポリエステルは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシカプロン酸および それらの全ての光学活性異性体からなる群より選択されたヒドロキシ酸単量体か らなり、該共重合体は５００から４０，０００ダルトンの平均分子量を有する請 求の範囲第９項に記載の共重合体。 １１．請求の範囲第１項に記載の該シクロデキストリン誘導体と薬剤を含む組 成物であって、該薬剤は少なくとも一つの有効なイオン性アミンを含み、該組成 物中のポリペプチドの少なくとも５０重量％が、イオン的に該シクロデキストリ ン誘導体に結合していることを特徴とする組成物。 １２．該組成物は、１から３０重量％の該薬剤を含んでいる請求の範囲第１１ 項に記載の組成物。 １３．該薬剤はポリペプチドである請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４．該ポリペプチドは、４から５０個のアミノ酸を含んでいる請求の範囲第 １３項に記載の組成物。 １５．該ポリペプチドは、ソマトスタチン、黄体ホルモン放出ホルモン、カル シトニンまたはそれらの類似体である請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６．請求の範囲第６項に記載の該共重合体と薬剤を含む組成物であって、該 薬剤は少なくとも一つの有効なイオン性アミンを含み、該組成物中のポリペプチ ドの少なくとも５０重量％が、イオン的に該シクロデキストリン誘導体に結合し ていることを特徴とする組成物。 １７．該組成物は、１から３０重量％の該薬剤を含んでいる請求の範囲第１６ 項に記載の組成物。 １８．該薬剤はポリペプチドである請求の範囲第１７項に記載の組成物。 １９．該ポリペプチドは、４から５０個のアミノ酸を含んでいる請求の範囲第 １８項に記載の組成物。 ２０．該ポリペプチドは、ソマトスタチン、黄体ホルモン放出ホルモン、カル シトニンまたはそれらの類似体である請求の範囲第１９項に記載の組成物。