JP2001501911A - 凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物およびその調製方法 - Google Patents
凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物およびその調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物を調製するための方法であって、上記方法が両親媒性薬剤組成物を包封する多層小胞(MLVs)のリポソーム懸濁体を調製する工程、リポソーム懸濁体にソルビトールを添加する工程、および懸濁体を凍結乾燥する工程を包含する方法。
Description
【発明の詳細な説明】
凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物およびその調製方法
本発明は凍結乾燥リポソーム包封薬剤組成物およびその調製方法に関する。特
に、本発明は凍結乾燥リポソーム/ブビバカイン組成物に関する。
小胞性懸濁体中のリポソーム薬剤保存において生ずる主要な問題点はリポソー
ム化合物の化学的変質である。特に、リン脂質が有毒の劣化生成物になること、
薬剤がリポソームから漏れること、そして凝集、融合および寸法増加もしくは減
少によりリン脂質リポソーム小胞の寸法およびモルホロジーが変化することであ
る。
微小な単一層小胞(SUVs)は一つの単一リン脂質二重層からなり、これは
リン脂質乾燥脂質フィルムの水和により得られる多層小胞(MLVs)の超音波
処理により得られる。これらは室温において熱力学的に不安定であるとして知ら
れており、水性溶液中に保存された場合に自発的に多層小胞(MLVs)に融合
する(参照文献1)。MLVsは4℃において物理的に変質しないで無期限的に
保存しうると報告されているけれども(参照文献1)、包封薬剤の安定性の問題
は未だ存在する。
包封薬剤が疎水性であり、リン脂質二重層中に強く包封されている場合は、凍
結乾燥によりSUVsを調製できる(たとえば、アンホテリシンBを含むもの;
参照文献2)。この文献、WO87/101933は水性媒体で再構成できる脱
水されたリポソーム/アンホテリシンB組成物について記載する。この組成物は
、グルコース、マンニトール、トレハロース、スクロースまたはラクトースのよ
うなモノサッカライドまたはジサッカライドである半透膜安定剤の存在下で単一
層小胞の懸濁液を脱水することにより調製される。凍結乾燥を成功させるために
はトレハロース/リン脂質の重量比が最も重要で特有な要件と考えられている(
参照文献3)。
リポソーム包封親水性薬剤の凍結乾燥は危険である(参照文献3、4および5
)。リポソーム包封両親媒性薬剤の凍結乾燥はこれまで企画および報告例がな
いからである。
両親媒性化合物とは親水性部分および疎水性部分の両方を有する分子をいう。
例えば、リン脂質は二個の疎水性脂肪酸鎖および親水性リン塩化物基を有する両
親媒性化合物である。両親媒性化合物においては、荷電していない疎水性種とイ
オン性親水性種とはpHに依存した割合で再現する。このような化合物のpKは
分子の非荷電および荷電部分の両方の濃度が等しくなる場合におけるpHとして
定義される。
リポソーム中に包封された、両親媒性化合物であるブピバカインを含有する薬
剤組成物がUS−A−5244678号(参照文献6)に記載されている。記載
されている組成物は注射可能な形態であり、その組成物の他の形態は明細書中に
教示されていない。ブピバカインをリポソーム中に包封することは、非包封薬と
比較してそれが優れた麻酔剤作用を示し、同じ投与量において長期間持続して作
用し、そして同様もしくは同等の効果を得るための投与量を減らせる可能性があ
る点で有利である。リポソームに包封されたブピバカインを含有するこの組成物
は、凍結乾燥できるとすれば、この組成物を量産でき、容易に保存および運搬で
き、そして使用の必要が生じたときに再構成できるため有利である。
我々は、ブピバカインのような両親媒性薬剤を包封する多層小胞(MLVs)
を凍結乾燥するための方法を開発した。このものは小胞寸法範囲、モルホロジー
および薬剤包封比を重大に変化させることなく凍結乾燥された形態で保存するこ
とができる。
したがって、本発明は凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物の調製方法
を提供し、該方法は、両親媒性薬剤組成物を包封する多層小胞(MLVs)のリ
ポソーム懸濁体を調製する工程、リポソーム懸濁体にソルビトールを添加する工
程、および懸濁体を凍結乾燥する工程を包含する。
好ましくは、リポソーム懸濁体の凍結乾燥は懸濁体を約−25℃の温度に冷却
することにより、好ましくは−25℃において変性エタノール中に直接浸漬する
ことにより行われる。
好ましくは、ソルビトールは半透膜安定剤として、懸濁体の1重量/体積%ま
での量で懸濁体に添加される。リポソーム懸濁体の処方中に用いられるソルビト
ールとリン脂質とのモル比は、好ましくは8以下である。
多層小胞のリポソーム懸濁体は、好ましくは、必要に応じてステロール成分と
組み合わせたリン脂質中でその両親媒性薬剤を包封することにより調製される。
リン脂質とステロール成分とのモル比は、好ましくは4:0〜4:4の範囲、よ
り好ましくは約4:3である。好ましくは、リン脂質はホスファチジルコリン(
PC)またはジパルミトイルホスファチジルコリン(PPPC)である。好まし
くは、ステロール成分はコレステロールである。
本発明により凍結乾燥されるリポソーム中に包封される両親媒性薬剤は局所麻
酔剤であってよく、例えば、ブピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、メピ
バカイン、テトロカイン、またはエチドカインであるか、または麻酔鎮痛剤であ
ってよく、例えばモルヒネ、フェンタニール、アルフェンタニール、またはスル
フェンタニールでありうる。
一般に両親媒性薬剤組成物は1.25〜10mg/ml、好ましくは5〜10
mg/mlの量でリポソーム中に包封される。
リポソーム包封薬剤組成物を調製するための技術は当業者に一般に知られてお
り、例えばベタゲリ(Betageri)ら(参照文献1)に記載されている。それは、リ
ン脂質(複数可)、コレステロールおよび薬剤を親水性状態で有機溶媒、クロロ
ホルムまたはジクロロメタン中に溶解することにより得られる。有機溶媒は窒素
雰囲気下で蒸発せられ、得られる脂質フィルムは減圧下で乾燥せられる。ついで
、乾燥脂質フィルムは水溶性化合物を含んでいてもよい水性媒体で水和され、緩
衝化されるか緩衝化されない。フィルムは穏やかに攪拌され、水性懸濁体中のM
LVsが得られる。上述のように、窒素下0℃においてMLV懸濁体を超音波処
理することによりSUVsが得られる。
一般に、リポソーム懸濁体はpH約8.1におけるホスフェート緩衝液中ML
Vsの懸濁体として形成される。
また、本発明は、本発明の方法により調製される凍結乾燥包封両親媒性薬剤組
成物をも視野に入れる。
再水和することにより、本発明の凍結乾燥組成物はMLVsの懸濁体を形成し
、この懸濁体は実質的に
a)その本来の寸法分布;
b)その薬剤/脂質比率;および
c)小胞のモルホロジー;
を維持している。
SUVsの凍結乾燥において半透膜安定剤としてソルビトールを用いる場合は
これらの利点は得られない。これらの利点は、MLVsの凍結乾燥において半透
膜安定剤としてトレハロースまたはグルコースのようなその他の半透膜安定剤を
1%以上の濃度で用いる場合に得られる。
以下の実施例を参照することにより本発明はさらに詳細に説明される。
実施例1
以下の方法により、エッグホスファチジルコリン(EPC)およびコレステロ
ール(Ch)(比率4:3)から調製したMLVs中にブピバカインを包封した
。プレリポソーム脂質フィルムは、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような
有機溶媒中のEPC(14.4mg=18.3μモル)、5.6mgコレステロ
ール(13.7μモル)および5mg(17.3μモル)非極性疎水性ブピバカ
インの混合物を窒素雰囲気下で乾燥させることにより得た。
ブピバカインを包封するMLVsのリポソーム懸濁体は、乾燥脂質フィルムを
1mlの等張性ホスフェート緩衝液(PBs)pH8.1で水和し、ついで懸濁
液を緩やかにふり混ぜることにより調製される。
ソルビトールは、1重量/体積%、ソルビトールとリン脂質とのモル比3:1
の量において懸濁体に添加された。
ついで、−25℃において変性エタノール中に直接浸漬することにより、リポ
ソーム懸濁体を凍結乾燥させた。凍結乾燥前の1mlのリポソーム懸濁体におけ
るブピバカインの付帯度(association)(包封効率)は82.8%±1.5%で
あった。凍結乾燥後は、包封効率は82.5%であった。
実施例2
実施例1の操作を用いて臨床試験(参照文献8および9)に用いるスケールア
ップしたリポソームブピバカイン試料、すなわち、リポソーム包封0.5%ブピ
バカインの無菌および無発熱因子懸濁体11〜20mlを提供した。この操作に
おいて、包封効率(E.E.)ばかりでなく、ブピバカインとリン脂質とのモル
比も凍結乾燥および再構成において維持されることが判った。詳細は以下の表1
に示す。
実施例3
レーザー光散乱を用いて(参照文献7)、個数の%に対する小胞径の対数をプ
ロットすることにより、実施例2のMLVsの寸法を調べた。図1は、凍結乾燥
前(プロット1)と凍結乾燥およびその後の再水和後(プロット2)との間にお
いて、リポソーム個数の%の関数として、リポソーム寸法分布が同様であること
を示す。
実施例4
以下の表2では、リポソーム付帯ブピバカイン(0.5%)組成物において、
およびこの組成物の11ml試料の4凍結乾燥体において、EPC:Ch(4:
3比率)の中空リポソームにおける寸法パーセンタイル値を比較している。ML
Vsにブピバカインが付帯することにより小胞寸法範囲はわずかに増大したけれ
ども、ソルビトールの添加およびMLV−BP0.5%リポソームの凍結乾燥操
作は、再水和された場合に調製1〜2の寸法分散を著しく変化させなかった。
この結果は、単一層小胞のすべての凍結乾燥アッセイにおいて10〜30%の
変動の寸法分布が見出されたので、予想外であった(参照文献)。ソルビトール
を用いて10mg/mlの濃度においてSUVsの凍結乾燥を行った場合は、再
水和において10倍を上回る寸法の増加が観察された(参照文献2)。
表2
クールター数測定のために1分間音波処理した後のリポソーム付帯ブピバカイ
ン(0.5%)組成物とこの組成物の4再水和11ml試料の累積寸法パーセン
タイル値
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/26 A61K 47/26
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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US,UZ,VN,YU
(72)発明者 レグロ,フランツ
ベルギー、ベー―6040ジュメ、ショセ・ド
ゥ・ジリ122番
(72)発明者 カルリノ,サンドラ
ベルギー、ベー―1480テュビゼ、リュ・レ
イモン・ピエール9番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物を調製するための方法であっ て、該方法が両親媒性薬剤組成物を包封する多層小胞(MLVs)のリポソーム 懸濁体を調製する工程、リポソーム懸濁体にソルビトールを添加する工程、およ び懸濁体を凍結乾燥する工程を包含する方法。 2.前記凍結乾燥が懸濁体を−25℃に冷却して行われる請求項1記載の方法 。 3.前記MLVsの懸濁体が半透膜安定剤として1重量/体積%までのソルビ トールを含有する請求項1または2記載の方法。 4.前記リポソーム懸濁体が必要に応じてステロール成分と組み合わされたリ ン脂質から調製される先行請求項のいずれか記載の方法。 5.前記リン脂質:ステロールのモル比が1:0〜1:1の範囲である請求項 4記載の方法。 6.前記リン脂質がホスファチジルコリンまたはジパルミトイルホスファチジ ルコリンである請求項4または5記載の方法。 7.前記ステロール成分がコレステロールである請求項4〜6のいずれか記載 の方法。 8.前記両親媒性薬剤組成物がブピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、 メピバカイン、テトロカイン、エチドカイン、モルヒネ、フェンタニール、アル フェンタニールまたはスルフェンタニールである先行請求項のいずれか記載の方 法。 9.前記ソルビトールとリン脂質とのモル比が8以下である先行請求項のいず れか記載の方法。 10.前記リポソーム懸濁体がMLVsの懸濁体である先行請求項のいずれか 記載の方法。 11.請求項1〜10のいずれか記載の方法により調製された凍結乾燥リポソ ーム包封両親媒性薬剤組成物。 12.組成物の寸法分布およびモルホロジーが再水和より実質的に変化しない 請求項11記載の凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物。 13.前記薬剤と脂質との比率が再水和において維持される請求項11記載の 凍結乾燥リポソーム包封両親媒性薬剤組成物。
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