JP2001231841A

JP2001231841A - 液体医薬品用プラスチック容器

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Publication number: JP2001231841A
Application number: JP2000048388A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Hama; 浜　　研一; Takeshi Kage; 鹿毛　　剛
Original assignee: Mitsubishi Corp Plastics Ltd
Current assignee: Mitsubishi Corp Plastics Ltd
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2001-08-28
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: US20040050744A1; WO2001062202A1; AU2001234123B2; ATE329563T1; EP1258234B1; EP1258234A4; US7029752B2; DE60120645D1; EP1258234A1; JP4492985B2; CN1404381A; AU3412301A; HK1052455A1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、液体医薬品有効成分について、酸
素と水蒸気の混入によるの品質劣化の防止や水の揮発や
吸湿による濃度変動の防止等をすることができる液体医
薬品用プラスチック容器を提供するものである。【解決手段】本発明に係る液体医薬品用プラスチック
容器は、ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）膜が内
面に形成されているプラスチック容器であって、水蒸気
透過性が０〜０．００６ｇ／容器／日で、かつ、酸素透
過性が０〜０．０１１ｍｌ／容器／日であり、上記ＤＬ
Ｃ膜の組成、密度、膜厚の３つの条件を適切化すること
により得られるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、液体医薬品の充填
容器として適性を有する炭素膜コーティングプラスチッ
ク容器に関する。

【０００２】ここで液体とは、液体のみならず、流動体
や半流動体を含む。流動体とは、水飴のような粘性の高
い液体をいい、半流動体とは、トマトケチャップのよう
に同一物質で固相と液相の状態のもののみならず、マヨ
ネーズのような別物質が固相と液相にわかれているもの
を含む広い概念の混合物をいう。また液体には、溶質を
溶媒に分散させた溶液も含む。

【０００３】ここで容器として適性とは、(１)透明性が
よく，異物検査に支障をきたさない、(２)内容液、配合
薬剤と化学的に反応しない、という基本特性に加え、
(３)水蒸気透過性が少ない、(４)酸素透過性が少ない、
等の性質を多く兼ね備えている場合をいう。

【０００４】

【従来の技術】一般に、プラスチック製の容器は、成形
が容易である点、軽量である点および低コストである点
等から、食品や医薬品等の様々な分野であって、充填容
器として広く使用されている。

【０００５】しかしながら、プラスチックは、よく知ら
れているように、酸素や二酸化炭素等の低分子ガスを透
過させたり、低分子有機化合物を収着し、透過する。さ
らに水蒸気についても透過する性質を有する。

【０００６】また酸素や二酸化炭素等の非極性ガス分子
を透過しにくい特性を有するプラスチックであっても、
水分子等の極性分子は、プラスチック中の透過メカニズ
ムが上記非極性分子のものと異なるために透過する。同
様に透過メカニズムの違いから水分子等の極性分子を透
過しにくい特性を有するプラスチックであっても、酸素
や二酸化炭素等の非極性ガス分子を透過する。

【０００７】したがって、酸素や二酸化炭素等の非極性
分子と水等の極性分子を共に透過しにくい特性を有する
プラスチックはほとんどない。現在、発明者らが把握し
ている中で酸素、二酸化炭素のガスバリア性と防湿性を
ともに有しているプラスチックはポリ塩化ビニリデンの
みである。

【０００８】しかしながら、ポリ塩化ビニリデンは、機
械適性に劣るという欠点があり、また、廃棄物として焼
却処理する場合には塩素を含むために高温焼却が必要と
された。

【０００９】さらに溶剤に分散させた有用たんぱく質成
分を吸着しにくいプラスチックとなると発明者らの知る
限りでは存在しない。

【００１０】このため、プラスチック容器はガラス製の
容器等に比べて、その使用対象や使用形態について様々
な制約を受けてきた。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】ところで、液体医薬品
を充填包装する場合に、医薬品の有効成分を溶かしてい
る溶媒が蒸気として容器外部に散逸して有効成分の濃度
が上昇し、あるいは容器外部から水蒸気が混入して医薬
品有効成分濃度の低下が生じることは好ましくない。ま
た、医薬品を容器から取り出すときに、医薬品有効成分
が容器内壁面に吸着することにより、医薬品有効成分を
有効に使用することが出来ないという問題があった。さ
らには、プラスチック容器を形成するプラスチック材料
から可塑剤等の不純物が医薬品に混入し、医薬品有効成
分の活性が低下するという問題もあった。

【００１２】しかしながら、プラスチック容器は成形の
容易性、軽量性および低コスト性等の特性を有している
ので、上記のような液体医薬品の充填容器として使用で
きれば非常に便利である。

【００１３】特開平８−５３１１７号公報には、酸素と
二酸化炭素について優れたガスバリア性を有し、酸素に
鋭敏な炭酸飲料や発泡飲料に適した容器として、プラス
チック容器の内壁面にＤＬＣ（ＤｉａｍｏｎｄＬｉｋ
ｅＣａｒｂｏｎ）膜を形成した容器およびこのような
容器の製造装置が開示されている。

【００１４】ここでＤＬＣ膜とは、ｉカーボン膜または
水素化アモルファスカーボン膜（ａ−Ｃ：Ｈ）とも呼ば
れる硬質炭素膜のことで、ＳＰ^３結合を主体にしたアモ
ルファスな炭素膜であり、非常に硬くて絶縁性に優れて
いるとともに高い屈折率を有している。このようなＤＬ
Ｃ膜をプラスチック容器の内壁面に形成することによ
り、炭酸飲料や発泡飲料の容器として使用可能な容器を
得ている。

【００１５】上記公報の発明の容器は、 (１)透明性が
よく，異物検査に支障をきたさない、 (２)酸素透過性
が少ない、を備えている。

【００１６】また、特開平１１−７０１５２号公報で
は、プラスチックフイルムの少なくとも片面に、水素濃
度が５０原子％以下であり、かつ、酸素濃度が２〜２０
原子％であるダイヤモンド状炭素膜が形成されている薬
品容器用フィルム等について開示されている。該フィル
ムは透明性、酸素バリア性と水蒸気バリア性を有したフ
ィルムである。この公報では、本来の材料特性として、
水蒸気バリア性に優れ、酸素を透過しやすいポリプロピ
レンとポリエチレンフィルムについての実施例が示され
ている。２５μｍの二軸延伸ポリプロピレンの酸素透過
度が１７．３ｍｌ／ｍ^２／日である。また、透湿度は
４．５ｇ／ｍ^２／日でバリヤ性の向上も２または３倍程
度である。

【００１７】しかし炭素膜コーティングプラスチック容
器をもってしても、(１)透明性がよく，異物検査に支障
をきたさない、(２)内容液、配合薬剤と化学的に反応し
ない、という基本特性に加え、(３)水蒸気透過性が少な
い、(４)酸素透過性が少ない、等の要求を満足できる容
器はなかった。

【００１８】本発明は、プラスチック容器の内壁面に適
切な組成、密度、膜厚のＤＬＣ膜を形成することによ
り、液体医薬品の充填容器として適性を有する液体医薬
品溶プラスチック容器、特に水蒸気と酸素混入による液
体医薬品有効成分の品質劣化を防止し、溶媒である水の
容器外への揮発や吸湿による医薬品有効成分の濃度変動
を防止し、さらには、医薬品有効成分の容器内壁面への
吸着や容器からの溶出物との結合により生じる活性低下
を低減できるプラスチック容器を提供することを目的と
する。

【００１９】

【課題を解決するための手段】請求項１に記載した発明
は、ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）膜が内面に
形成されているプラスチック容器であって、水蒸気透過
性が０〜０．００６ｇ／容器／日で、かつ、酸素透過性
が０〜０．０１１ｍｌ／容器／日であることを特徴とす
る液体医薬品用プラスチック容器である。これにより、
酸素ガスバリア性を有し、かつ防湿性に優れた液体医薬
品用プラスチック容器を提供できるため、液体医薬品有
効成分の酸素混入による品質劣化を防止し、水の容器か
らの揮発と吸湿による医薬品有効成分の濃度変動を防止
することが出来る。液剤である水分の蒸発による成分の
濃度の変化がおこるため、水蒸気バリヤー性のある包装
剤、容器が要望される。特に塩酸ピロカルビン、チオ硫
酸ナトリウム、サルチル酸ナトリウム、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、重酒石酸コリン、サルチル酸などの水溶性医
薬品は水分の遮断が要求される。本発明により、これら
の医薬品に対して適した炭素膜コーティングプラスチッ
ク医薬品用容器を提供できる。

【００２０】なお、プラスチックに対し、窒素、酸素、
二酸化炭素の非極性分子からなるガス透過性は一般に
１：３．８：２４．２の関係があるといわれている（医
薬品の包装設計、杉原正泰編、南山堂２７５頁）。酸素
ガスバリア性を有している本発明の炭素膜コーティング
プラスチック容器はこの一般の関係に従って炭酸ガスバ
リア性も有している。

【００２１】ＤＬＣ膜は炭素原子と水素原子からなり、
たとえばポリエチレン樹脂も同様の原子から構成され
る。しかし、ポリエチレンが他のプラスチック樹脂と同
じく、酸素と水蒸気の共に透過性を有するのに対し、本
発明の炭素膜コーティング容器ではどちらのガスも透過
性が非常に低い。本発明者らはこの理由については以下
のように推測している。水素含量が５０原子％と多いＤ
ＬＣ膜は、密度も１．２〜１．３で低く、炭素原子と水
素原子がポリマー状になっている。このときＤＬＣ膜は
伸縮性をもっているので容器の伸縮に対してクラックが
入ることはないが、緻密な膜でないため、酸素及び水分
が透過しやすいと推測される。一般にプラズマＣＶＤ
（化学気相成長）法では、高周波の印加電力を上げると
負の自己バイアスが大きくなるが、負の自己バイアスが
大きくなると正イオンの衝撃を促進することにより、緻
密な膜ができて膜の密度が大きくなる。また、成膜時の
圧力が低いほど負の自己バイアスは大きくなる傾向であ
る。高周波の印加電力が下げると、十分なバイアスが与
えられずに合成されたＤＬＣ膜は水素やグラファイト的
なSP²結合を多く含み、ふわふわした膜となるため、膜
の密度も小さい。膜厚が薄すぎると、膜が島状で穴があ
いている状態であり、全体を覆わない。また、膜厚が厚
くなりすぎると、膜自体に圧縮応力が働き、膜にクラッ
クが入り剥離してくる。従って本発明に係る炭素膜は、
炭素膜であるからという理由で酸素および水蒸気に対し
ガスバリア性を有するのではなく、本発明は特に組成、
密度、膜厚の３つの条件を適切化することにより得られ
るものである。

【００２２】ここで本発明のＤＬＣ膜でいう組成とは、
水素原子％と炭素原子％によって決定される。すなわ
ち、製造条件より理論上、水素と炭素以外の構成原子と
して酸素を含むことがありうるが、その量は非常に少な
い。酸素原子％は０．２原子％以下（Ｘ線光電子分光
法、ＳＳＸ−１００型（ＳＳＩ社製））である。したが
って本発明のＤＬＣ膜では、水素原子％が２０原子％で
あるならば、炭素原子％は近似的に８０原子％である。
また本発明のＤＬＣ膜でいう密度とは、かさ密度を意味
するので、膜組成が決まれば必然的に決まるものではな
い。すなわち、同組成でも析出速度を変えればかさ密度
や緻密さが変わるため、ガスバリア性に影響を及ぼす。
これらの3つの条件を適切化することにより、本発明の
炭素膜コーティング容器は得られたものである。本発明
では、適切化するためにＤＬＣ膜の組成、密度、膜厚を
指標とした。

【００２３】実施例で後述するが、酸素バリア性の観点
から、ＤＬＣ膜の3つの条件は下記の通りである。すな
わち、組成条件は水素原子％としては８〜４５原子％、
好ましくは、１０〜４０原子％である。密度条件は１．
３〜２．２ｇ／cｍ^３、好ましくは１．４〜２．０ｇ／c
ｍ^３である。膜厚条件は１５０〜４５０Å、好ましく
は、１８０〜４２０Åである。

【００２４】水蒸気バリア性の観点から、ＤＬＣ膜の3
つの条件は下記の通りである。すなわち、組成条件は水
素原子％としては１０〜４０原子％、好ましくは、１５
〜３５原子％である。密度条件は１．６〜２．１ｇ／c
ｍ^３、好ましくは１．７〜２．０ｇ／cｍ^３である。膜
厚条件は１８０〜３５０Å、好ましくは、２００〜３２
０Åである。

【００２５】従って、酸素バリア性及び水蒸気バリア性
を兼ね備えた液体医薬品用プラスチック容器を得るため
には、ＤＬＣ膜の3つの条件を下記のようにすることで
達成される。すなわち、組成条件は水素原子％としては
１０〜４０原子％、好ましくは、１５〜３５原子％であ
る。密度条件は１．６〜２．１ｇ／cｍ^３、好ましくは
１．７〜２．０ｇ／cｍ^３である。膜厚条件は１８０〜
３５０Å、好ましくは、２００〜３２０Åである。この
とき、ＤＬＣ膜が内面に形成されているプラスチック容
器であって、水蒸気透過性が０〜０．００６ｇ／容器／
日で、酸素透過性が０〜０．０１１ｍｌ／容器／日であ
ることを特徴とする液体医薬品用プラスチック容器が得
られる。

【００２６】請求項２に記載した発明は、請求項１記載
のプラスチック容器内壁面は、医薬品有効成分に対して
低吸着性の壁面で形成されていることを特徴とする液体
医薬品用プラスチック容器である。これにより、酸素ガ
スバリア性、水蒸気バリア性、及び医薬品有効成分の低
吸着性を有する液体医薬用プラスチック容器を提供でき
る。ここで、医薬品の容器内壁面への吸着を抑えること
で、容器から医薬品を取り出すときに有効成分を効率よ
く取り出すことができるという効果がある。

【００２７】医薬品有効成分の低吸着性の観点からＤＬ
Ｃ膜の3つの条件は下記の通りである。すなわち、組成
条件は水素原子％としては８〜３５原子％、好ましく
は、８〜２６原子％である。密度条件は１．６〜２．２
ｇ／cｍ^３、好ましくは１．８〜２．２ｇ／cｍ^３であ
る。膜厚条件は１００〜４５０Å、好ましくは、１００
〜４００Åである。このようなＤＬＣ膜の3つの条件と
する理由は不明であるが、発明者らが推測するに組成条
件は、水素原子％が少ないと原子単位でダイヤモンド構
造等が増加するため、濡れ性も低下し、医薬品有効成分
の物理的吸着も少なくなるからと思われる。また、化学
的吸着は蛋白質のアミノ基やカルボキシル基とプラスチ
ックに微量に存在する電荷部分とがイオン的に反応する
ために生ずるが、水素原子％少ないとＤＬＣ膜の電荷部
分が小さくなり、化学的吸着が少なくなると思われる。
密度条件は水素原子％との間で、真密度とかさ密度が近
づくと比例関係にあると考えられる。そのため密度が大
きいと、前記と同様の理由から医薬品有効成分の物理的
・化学的吸着も少なくなるからと思われる。膜厚条件
は、最低限の膜厚がないと容器のプラスチック樹脂部分
がＤＬＣ膜で覆われず、露出している状態にあるため、
一方、膜厚が大きいとＤＬＣ膜内の残留応力でＤＬＣに
クラックが生じて、そこから毛管吸引力で容器内面のプ
ラスチック樹脂部分に医薬品有効成分が吸着されるから
と思われる。

【００２８】従って、酸素ガスバリア性、水蒸気バリア
性、及び医薬品有効成分の低吸着性をすべて満たすとの
観点から、ＤＬＣ膜の3つの条件は下記の通りである。
すなわち、組成条件は水素原子％としては１０〜３５原
子％、好ましくは、１５〜２６原子％である。密度条件
は１．６〜２．１ｇ／cm^３、好ましくは１．８〜２．０
ｇ／cm^３である。膜厚条件は１８０〜３５０Å、好まし
くは、２００〜３２０Åである。

【００２９】請求項３に記載した発明は、請求項１また
は２記載のプラスチック容器であって、医薬品有効成分
の活性について高維持率を有する内壁面で形成されてい
ることを特徴とする液体医薬品用プラスチック容器であ
る。医薬品有効成分の活性について高維持率を有すると
は、前述の容器内壁面への有効成分の吸着を抑えるほか
に、容器素材から医薬品への溶出物を抑えることにより
達成される。したがって、本発明の容器の内面に形成さ
れたＤＬＣ膜は、医薬品有効成分の低吸着性と溶出物透
過防止性を有するため、医薬品等の容器としてより優れ
ている。腎臓疾患治療の人工透析や点滴には血液凝固を
防ぐためにヘパリン（多糖類）を使用する。このときヘ
パリン溶液は希釈され、プラスチックシリンジ（約５０
ｍl）に入れ、また保管するためにプラスチック容器に
入れる。機械を繋ぐチューブもプラスチック製である。
これらのシリンジ、保管容器、チューブによってはヘパ
リンの活性が低下する場合がある。これはプラスチック
へのヘパリンの吸着やプラスチックからの溶出物が原因
である。当該炭素膜コーティングプラスチック医薬品用
容器は、医薬品の有効成分の吸着を最小限に押さえるこ
とができると共に、プラスチックの未反応低分子等の内
容物への溶出を最小限に押さえることができる。点眼剤
や輸液は「無菌に製した製剤」であることが規定されて
いるので最終製品で滅菌するか各工程を全て無菌化しな
ければならない。当然容器も高圧蒸気滅菌かエチレンオ
キサイド（ＥＯ）でガス滅菌が行われる。容器をＥＯ殺
菌する場合の問題は、ＥＯガスの容器への残留、ＥＯガ
スの液中への溶出、およびＥＯガスと液成分との反応で
ある。当該炭素膜コーティングプラスチック医薬品用容
器は、たとえＥＯガスが容器へ残留したとしても内容物
への溶出を最小限に押さえることができる。

【００３０】請求項４に記載した発明は、請求項１〜３
に記載した医薬品が、たんぱく質、ペプチドまたは糖蛋
白である液体医薬品用プラスチック容器である。液体医
薬品の形態としては、液剤が製剤のみならず、原体であ
る場合も含まれる。製剤となる中間段階の原体を保管と
か運搬する場合であっても本発明の液体医薬品用プラス
チック容器を使用できる。これらの蛋白質、ペプチド、
糖蛋白質はＤＮＡ組替え法、細胞培養法や人血漿成分
の分画などで製造される。

【００３１】本発明のプラスチック容器は、ＤＮＡ組替
え法により製造された医薬品、すなわち、ティツシュ
プラスノーゲン、アクチベーター（TPA)、B型肝炎ワク
チン、インターフェロン、インターロイキン、エリスロ
ポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヒ
ト成長ホルモン、インスリン様成長因子I、ヒトインス
リン、血清アルブミン、心房性Na利尿ペプチドなどの容
器として適している。

【００３２】本発明のプラスチック容器は、細胞培養医
薬品により製造された医薬品、すなわち、インターフェ
ロン、モノクロナール抗体、B型肝炎ワクチンなどの容
器として適している。

【００３３】本発明のプラスチック容器は、血漿分画剤
医薬品により製造された医薬品、すなわち、アルブミ
ン、グロブリン、凝固系VIII因子、凝固系IX因子などの
容器として適している。

【００３４】医薬品で液剤の形態を有するものは、経口
剤と注射剤（輸液を含む）である。例えば輸液では、栄
養剤としては糖質液（ブドウ糖、マルトース）、高カロ
リー剤、アミノ酸液、脂肪乳剤、経腸栄養剤があり、体
液及び体液成分製剤としては血漿分画剤（アルブミン
（人血球））、グロブリン製剤（抗IｇＧ）、凝固因子
製剤（VIII因子）、電解質製剤（生理食塩水、リンゲ
ル）、血漿代用剤（デキストラン）、無機質製剤（塩化
ナトリウム）がある。前記医薬品成分の中で、アルブミ
ン、グロブリンや血液凝固因子VIIIなどの蛋白質は一般
にプラスチックと物理的、化学的に吸着（収着）する。
そうすると容器からの有効成分回収率が減少し、また変
性、活性の低下が起こる。物理的吸着は疎水結合、ファ
ンデルワールス結合等のために生じる。化学的吸着は蛋
白質のアミノ基やカルボキシル基とプラスチックに微量
に存在する電荷部分とがイオン的に反応するために生ず
る。この吸着は蛋白質のみならず、低分子の医薬品でも
極性の強い化合物では起こる。酵素を含む蛋白質医薬品
として次のものがある。すなわち、ティツシュプラス
ノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ)、Ｂ型肝炎ワクチ
ン、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポ
エチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CSF）、ヒト成
長ホルモン、インスリン様成長因子I、ヒトインスリ
ン、血清アルブミン、心房性Ｎａ利尿ペプチド、モノク
ロナール抗体、Ｂ型肝炎ワクチンが挙げられる。これら
の医薬品は、組織培養、組替えＤＮＡ法や人血漿成分の
分画（ウロキナーゼ、アルブミン、グロブリン）で製造
される。これらは固形剤でも使用されるが、その多くは
液剤として注射剤として使用される。以上のことからこ
れらの医薬品に対し本発明の有効成分が吸着されにくい
という機能が発揮される。

【００３５】請求項５記載した発明は、請求項１〜４に
記載したプラスチック容器が、ポリエチレンテレフタレ
ート樹脂で形成されていることを特徴とする請求項１、
２、３または４記載の液体医薬品用プラスチック容器で
ある。プラスチックは、ポリエチレンテレフタレート樹
脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチ
レン樹脂、シクロオレフィンコポリマ樹脂、ポリエチレ
ンナフタレート樹脂、エチレン−ビニルアルコール共重
合樹脂、ポリ−４−メチルペンテン−１樹脂、ポリメタ
クリル酸メチル樹脂、アクリロニトリル樹脂、ポリ塩化
ビニル樹脂、ポリ塩化ビニリデン樹脂、アクリロニトリ
ル−スチレン樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−ス
チレン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリアミドイミド樹脂、
ポリアセタール樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリブチ
レンテレフタレート樹脂、アイオノマ樹脂、ポリスルホ
ン樹脂、または、４弗化エチレン樹脂がよいが、ポリエ
チレンテレフタレートがより好ましく、ポリエチレンテ
レフタレート製容器にＤＬＣ膜を形成させた時に、優れ
た性能を発揮する。

【００３６】

【発明の実施の形態】まず、本発明の炭素膜コーティン
グプラスチック容器の製造実施形態について説明する。

【００３７】図１は、本装置の電極構成等を示す図であ
る。図１に示すように、本装置は基台１と、基台１に取
り付けられた肩部電極２および胴部電極３と、胴部電極
３に対して着脱可能とされた底部電極４とを備える。図
１に示すように、肩部電極２、胴部電極３および底部電
極４は、それぞれプラスチック容器５の外形に即した形
状の内壁面を有し、肩部電極２はプラスチック容器５の
肩部に、胴部電極３はプラスチック容器５の胴部に、底
部電極４はプラスチック容器５の底部に沿って、それぞ
れ配置される。肩部電極２、胴部電極３および底部電極
４は、本装置の外電極を構成する。

【００３８】底部電極４を胴部電極３に対して取りつけ
たとき、基台１、肩部電極２、胴部電極３および底部電
極４は、互いに気密的に取り付けられた状態となり、こ
れらはプラスチック容器５を収納する収納部１０を備え
る真空チャンバとして機能する。

【００３９】図１に示すように、肩部電極２および胴部
電極３の間には絶縁体６が介装され、これにより肩部電
極２と胴部電極３とが互いに電気的に絶縁されている。
また、胴部電極３と底部電極４との間にはＯリング７が
介装され、底部電極４が取り付けられた場合に底部電極
４と胴部電極３との問にわずかな間隙が形成される。こ
れにより底部電極４と胴部電極３との間の気密性を確保
しつつ、両電極間を電気的に絶縁するようにしている。

【００４０】収納部１０には内電極１１が設けられてお
り、内電極１１は収納部１０に収容されたプラスチック
容器５の内部に挿入される。内電極１１は電気的にグラ
ンド電位に接続されている。

【００４１】内電極１１は中空形状（筒状）に形成され
るとともに、その下端には内電極１１の内外を連通させ
る１つの吹き出し孔（不図示）が形成されている。な
お、吹き出し孔を下端に設ける代わりに、内電極１１の
内外を放射方向に貫通する複数の吹き出し孔（不図示）
を形成してもよい。内電極１１には内電極１１の内部と
連通される管路１２が接続されており、管路１２を介し
て内電極１１内に送り込まれた原料ガスが、この吹き出
し孔を介してプラスチック容器５内に放出できるよう構
成されている。なお、管路１２は金属製であり導電性を
有し、図１に示すように、管路１２を利用して内電極１
１がグランド電位に接続されている。また、内電極１１
は管路１２により支持されている。

【００４２】図１に示すように、底部電極４には整合器
８を介して高周波発振器９の出力端が接続されている。
高周波発振器９はグランド電位との間に高周波電圧を発
生させ、これにより内電極１１と底部電極４との間に高
周波電圧が印加される。

【００４３】次に、本装置を用いてプラスチック容器５
の内壁面にＤＬＣ（ＤｉａｍｏｎｄＬｉｋｅＣａｒｂ
ｏｎ）膜を形成する場合の手順について説明する。

【００４４】プラスチック容器５はその底部が底部電極
４の内面に接触するようにセットされ、底部電極４が上
昇することにより、プラスチック容器５は収納部１０に
収納される。このとき収納部１０に設けられた内電極１
１が、プラスチック容器５の口（上端の開口）を介して
プラスチック容器５の内部に挿入される。

【００４５】底部電極４が所定の位置まで上昇して収納
部１０が密閉されたとき、プラスチック容器５の外周は
肩部電極２、胴部電極３および底部電極４の内面に接触
した状態となる。次いで、不図示の真空装置により、収
納部１０内の空気が基台１の排気口１Ａを介して排気さ
れる。収納部１０内が必要な真空度に到達するまで減圧
された後、管路１２を介して送られた原料ガス（例え
ば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等の炭素源ガ
ス）が、内電極１１の吹き出し孔からプラスチック容器
５の内部に導入される。

【００４６】原料ガスの濃度が所定値になった後、高周
波発振器９を動作させることにより内電極１１と外電極
との間に高周波電圧が印加され、プラスチック容器５内
にプラズマが発生する。これによって、プラスチック容
器５の内壁面にＤＬＣ膜が形成される。

【００４７】すなわち、このプラスチック容器５の内壁
面におけるＤＬＣ膜の形成は、プラズマＣＶＤ法によっ
て行われ、外電極と内電極１１との間に発生したプラズ
マによって絶縁されている外電極の内壁面に電子が蓄積
して、所定の電位降下が生じる。

【００４８】これによって、プラズマ中に存在する原料
ガスである炭化水素の炭素および水素がそれぞれプラス
にイオン化される。そして内壁面に蓄積した電子との間
の静電引力により外電極の内壁面に沿って延びるプラス
チック容器５の内壁面に引き寄せられてランダムに衝突
し、近接する炭素原子同士や炭素原子と水素原子との結
合、さらに一旦は結合していた水素原子の離脱（スパッ
タリング効果）によって、プラスチック容器５の内壁面
に極めて緻密なＤＬＣからなる硬質炭素膜が形成され
る。

【００４９】上記のように、高周波発振器９の出力端は
整合器８を介して底部電極４のみに接続されている。ま
た、底部電極４と胴部電極３との間には間隙が形成さ
れ、底部電極４と胴部電極３とは互いに電気的に絶縁さ
れている。さらに、胴部電極３と肩部電極２との間には
絶縁体６が介装されており、胴部電極３と肩部電極２と
は互いに電気的に絶縁されている。したがって、胴部電
極３および肩部電極２に印加される高周波電力は底部電
極４に印加される高周波電力よりも小さなものとなる。
ただし、底部電極４と胴部電極３との間、および胴部電
極３と肩部電極２との間は、それぞれの間隙を介して容
量結合しているため、胴部電極３および肩部電極２に対
してもある程度の高周波電力が印加される。

【００５０】一般に、ボトル等のプラスチック容器の底
部はその形状が複雑であり、ＤＬＣ膜の膜厚、組成、お
よび密度が均一に形成されにくい。このため、ＤＬＣ膜
を形成した後であっても、容器の底部のガスバリア性が
低くなりがちである。

【００５１】これに対して、上記実施形態の製造装置に
よれば、プラスチック容器の底部に対し胴部や肩部より
も大きな高周波電力を印加することができるので、ボト
ル全体に所望の膜厚、組成、及び密度のＤＬＣ膜を均一
に形成することが可能であり、容器全体としてのガスバ
リア性を効果的に向上させることができる。上記実施形
態では、印加電力は８００〜１４００Ｗである。

【００５２】上記実施形態では、肩部電極２、胴部電極
３および底部電極４を直流的には完全に絶縁するように
構成しているが、各電極を抵抗性、あるいは容量性の素
子等により互いに接続するようにしてもよい。要は、容
器の各部分に応じて必要な大きさの高周波電力を印加で
きるようにすれば良く、例えば、肩部電極２、胴部電極
３および底部電極４の各電極に対して、それぞれ別個に
高周波電力を印加するように複数の高周波発振器を用意
してもよいし、あるいは単一の高周波発振器の出力を複
数の整合器を介してそれぞれの電極に接続するようにし
てもよい。

【００５３】上記実施形態では、外電極を３つの部分に
分割する場合を例示しているが、外電極を２つに分割し
てもよいし、４つ以上の部分に分割してもよい。

【００５４】また、上記実施形態では、底部にＤＬＣ膜
が形成されにくいような形状の容器について説明した
が、容器の形状に応じて、印加する高周波電力の分布を
調整することにより、容器全体にわたり良好なＤＬＣ膜
を形成することが可能となる。

【００５５】したがって、底部にＤＬＣ膜が形成されや
すい容器形状の場合では、外電極を分割せずに印加する
高周波電力の分布を調整することにより、容器全体にわ
たり良好なＤＬＣ膜を形成することも可能である。

【００５６】上記実施形態では、高周波プラズマＣＶＤ
法を原理とした製造について説明をした。上記実施形態
では、ボトルの形状が複雑でも底部まで所望の組成、密
度、膜厚のＤＬＣ膜を生成させることが可能である。そ
の生成条件を後述する実施例に示す3つの条件に調整す
ることにより、所望の特性、すなわち、(１)透明性がよ
く，異物検査に支障をきたさない、 (２)内容液、配合
薬剤と化学的に反応しない、という基本特性に加え、
(３)香臭気成分のバリア性を有し、(４)有機溶媒蒸気バ
リア性を有し、(５)水蒸気透過性が少ない、(６)酸素透
過性が少ない、等を有する炭素膜コーティングプラスチ
ック容器を発明するに至った。

【００５７】ただし、ＤＬＣ膜の形成方法は上記実施形
態の方法に限定されない。たとえば、マイクロ波プラズ
マＣＶＤ法を原理とした製造装置等によってＤＬＣ膜を
形成させてもよい。

【００５８】

【実施例】本発明では、原則として実施例に５００ｍl
ＰＥＴの容器（重量３０ｇ、肉厚０．３ｍｍ）を用い、
この容器の内表面積は４００ｃｍ²／容器である。した
がってガスバリア性は、容器１本あたりについて計算し
ている。これを面積（ｍ^２）あたりに換算する場合は、
評価で用いた容器の内表面積を勘案して換算すればよ
い。なお、裏蓋からのガス透過はほとんどないため、そ
の面積は考慮に入れない。ただし、この実施例の容器の
容量、形状により本発明が限定されるものではない。ま
た、ＰＥＴ容器は、ポリエチレンテレフタレート樹脂
（日本ユニペット（株）ＲＴ５４３（Intrinsic Viscos
ity(固有粘度)０．７７））を使用して成形した。

【００５９】−分析法− （１）膜厚測定Ｔｅｎｃｈｏｌ社ａｌｐｈａ−ｓｔｅｐ５００の触針式
段差計で厚みを測定した。（２）表面積ボトル図面からＣＡＤにより計算した。１本あたり約４
００ｃｍ²である。（３）膜重量の測定ＰＥＴボトルを細断し、フレーク片をビーカに入れ、４
％ＮａＯＨで常温にて１０時間反応させ、ＤＬＣ膜を剥
離させた。この溶液をポリテトラフルオロエチレン製の
ミリポアフィルター（孔径０．５μ）でろ過し、１０５
℃で乾燥させ、ろ過前後の重量からＤＬＣ膜の重量を求
めた。アルカリ溶液は不純物として残さがあるので、ア
ルカリ溶液のブランク値も求めて、ＤＬＣ膜の重量を補
正した。（４）膜密度の測定密度は次式から計算で求めた。密度＝重量÷（表面積×
厚み）（５）膜水素原子含量の測定島津ＩＢＡ−９９００ＥＲＥＡ（ｅｌａｓｔｉｃｒｅ
ｃｏｉｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ，弾
性反跳粒子検出法) を使用してＤＬＣ膜中の水素原子
％（水素原子数の比率）を測定^１)した。１）Ａ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｙ．Ｎａｋａｔａｎｉ,Ｋ．Ｙ
ａｍａｄａ,Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ,ＤｉａｍｏｎｄＲｅｌ
ａｔ．Ｍａｔｅｒ．８（１９９９）３７．（６）酸素透過度ＭｏｄｅｒｎＣｏｎｔｒｏｌ社製Ｏｘｔｒａｎにて２
２℃×６０％ＲＨの条件にて測定した。（７）水分透過度ＭｏｄｅｒｎＣｏｎｔｒｏｌ社製Ｏｘｔｒａｎにて４
０℃×９０％ＲＨの条件にて測定した。

【００６０】−炭素膜コーティング容器の酸素と水蒸気
の透過性を比較するための実施例− −実施例１− アセチレンガスを原料として５００ｍｌＰＥＴ容器内面
に上述の装置を用いてＤＬＣ膜を形成させた。表１に本
発明におけるＤＬＣ膜の生成条件を示す。表２に表１の
実施例に対応させてＤＬＣ膜の膜厚、密度、組成（水素
含量として表示）による容器の諸物性を示す。コーティ
ング条件は、表１の実施例１に記載したように設定し
た。実施例１の膜厚、密度、組成とその膜物性値を表２
に示した。 −実施例２〜１９− 同様に生成したＤＬＣ膜の膜厚、密度、組成を変えるた
め、表１の実施例２〜１９のように設定した。そのとき
の容器の諸物性を同様に表２に示した。 −参考例１〜１３− 実施例のＤＬＣ膜の膜厚、密度、組成の3つの条件か
ら、参考例の条件をずらしてＤＬＣ膜を形成させた。コ
ーティング条件は表１の参考例１〜１３のように設定し
た。そのときの容器の諸物性を同様に表２に示した。

【００６１】以下余白

【表１】

【００６２】以下余白

【表２】

【００６３】酸素バリア性の観点から、ＤＬＣ膜の3つ
の条件は下記の通りである。すなわち、組成条件は水素
原子％としては８〜４５原子％、好ましくは、１０〜４
０原子％である。密度条件は１．３〜２．２ｇ／c
ｍ^３、好ましくは１．４〜２．０ｇ／cｍ^３である。膜
厚が薄すぎると、膜が島状で穴があいている状態であ
り、全体を覆わない。また、膜厚が厚くなりすぎると、
膜自体に圧縮応力が働き、膜にクラックが入り剥離して
くる。従って、膜厚条件は１５０〜４５０Å、好ましく
は、１８０〜４２０Åである。

【００６４】水蒸気バリア性の観点から、ＤＬＣ膜の3
つの条件は下記の通りである。すなわち、組成条件は水
素原子％としては１０〜４０原子％、好ましくは、１５
〜３５原子％である。密度条件は１．６〜２．１ｇ／c
ｍ^３、好ましくは１．７〜２．０ｇ／cｍ^３である。膜
厚条件は１８０〜３５０Å、好ましくは、２００〜３２
０Åである。

【００６５】従って、酸素バリア性及び水蒸気バリア性
を兼ね備えた液体医薬品用プラスチック容器を得るため
には、ＤＬＣ膜の3つの条件を下記のようにすることで
達成される。すなわち、組成条件は水素原子％としては
１０〜４０原子％、好ましくは、１５〜３５原子％であ
る。密度条件は１．６〜２．１ｇ／cｍ^３、好ましくは
１．７〜２．０ｇ／cｍ^３である。膜厚条件は１８０〜
３５０Å、好ましくは、２００〜３２０Åである。この
とき、本発明の炭素膜コーティング容器のガスバリア性
は、水蒸気透過性が０〜０．００６ｇ／容器／日で、酸
素透過性が０〜０．０１１ｍｌ／容器／日である。

【００６６】−プラスチックフィルムにＤＬＣ膜を形成
させ、酸素透過性、水蒸気透過性を比較するための実施
例− 特開平１１−７０１５２号公報によると、水素濃度が５
０原子％以下で、かつ、酸素濃度が２〜２０原子％であ
るダイヤモンド状炭素膜が紹介されている。２５μｍの
二軸延伸ポリプロピレンの酸素透過度が１７．３ｍｌ／
ｍ^２／日であり、透湿度は４．５ｇ／ｍ^２／日でバリヤ
性の向上も２または３倍程度である。ＰＥＴ容器の内面
を１２μｍ厚のＰＥＴフィルムで覆い、表１の実施例１
５の条件にてＤＬＣ膜を生成させたときに得られたフィ
ルムを実施例２０、表１の１７の条件にてＤＬＣ膜を生
成させたときに得られたフィルムを実施例２１として、
これらのフィルムの諸物性を表３に示す。本発明の１２
μｍのＰＥＴフィルムでは表３の実施例２０、２１に示
す通りにＤＬＣ膜を形成させなかったフィルムに対し、
酸素ガスバリア性が約１００倍、水蒸気透過性が約３０
倍程向上した。

【００６７】以下余白

【表３】

【００６８】−炭素膜コーティング容器の医薬品有効成
分の吸着を比較するための実施例− 表４の条件で製造したＤＬＣ膜コーティング容器につい
て医薬品有効成分の吸着を測定した。

【００６９】

【表４】

【００７０】実施例（インシュリンの吸着）糖尿病患者の術中、術後のケトン性アシドーシスや血糖
管理や生体での血糖値維持の目的で輸液容器中にインシ
ュリンを混合して投与することがある。この場合、容器
のプラスチックに吸着することが指摘されてきた。この
問題を改良するために本発明のＤＬＣ膜コーテイングの
ＰＥＴ容器を用いた。５００ｍｌ容量の各プラスチック
容器に生理食塩水を３００ｍｌ入れ、これにインシュリ
ン原液を２．０ｍl（８０単位）添加して３時間室温で
ゆっくり攪拌した。その後生理食塩水中のインシュリン
を分析し残存インシュリンの量を測定し、インシュリン
の回収率を算出した。インシュリン原液は次のように調
整した。すなわち、シグマ社製ウシインシュリン（２５
Ｉ．Ｕ．／ｍｇ）を少量の０．１Ｎ塩酸溶液に溶解し、
蒸留水で４０U／ｍｌとして使用した。インシュリンの
分析はラジオイムノアッセイ法を用いた（J．Clin．End
ocr．,４０,４００ (１９７４)）回収率は次式で算出し
た。回収率（％）＝［生理食塩中に残存するインシュリン量
／添加したインシュリン量］×１００各試験区は５連で行い結果は５連の平均とした。表５に
本発明による液体医薬品用プラスチック容器に対するイ
ンシュリンの回収率を示す。表５の実施例２２〜２７で
はインシュリンを９６％以上の回収率を得て、医薬品有
効成分の低吸着性を有するという効果があることがわか
った。

【００７１】

【表５】

【００７２】実施例（γ−グロブリンの吸着）人血漿成分より分画して調整される人グロブリンは感染
症などの治療に使用されるが、疎水性のためにプラスチ
ック容器に吸着されるので注射液の場合には問題がおき
る。この問題を改良するために本発明のＤＬＣ膜コーテ
イングのＰＥＴ容器を用いた。実施例（インシュリンの
吸着）と同様に５００ｍｌ容量の各プラスチック容器に
pH７．２の０．０１Ｍのりん酸緩衝液３００ｍlいれ、
これにγ−グロブリン３００ｍｇを加え溶解させる。３
時間室温でゆっくり攪拌した。その後りん酸緩衝液中の
γ−グロブリンを分析し残存γ−グロブリンの量を測定
し、γ−グロブリンの回収率を算出した。γ−グロブリ
ン：生化学工業社製ＦｒａｃｔｉｏｎIIを使用した。γ
−グロブリンの分析はローリー法による比色法に準んじ
た。回収率は実施例（インシュリンの吸着）と同様な計
算による。各試験区は５連で行い結果は５連の平均とし
た。表４の条件で製造したＤＬＣ膜コーティング容器に
ついて測定した。表６に本発明による液体医薬品用プラ
スチック容器に対するγ−グロブリンの回収率を示す。
表６の実施例２２〜２７ではγ−グロブリンを９７％以
上の回収率を得て、医薬品有効成分の低吸着性を有する
という効果があることがわかった。

【００７３】

【表６】

【００７４】実施例（化学合成医薬品の吸着）実施例（インシュリンの吸着、γ−グロブリンの吸着）
は蛋白質や多糖類の比較的高分子化合物のプラスチック
容器への吸着、活性の低下であったが低分子の化学合成
品の医薬品でもプラスチックへの吸着が起こる。今まで
にプラスチック容器に吸着が起こるといわれているつぎ
の４つの医薬品につき本発明品の容器及びPVC、ＰＥＴ
容器を用いてテストを行った。 thiopental sodiuｍ（チオペンタールナトリウム
塩）… 全身麻酔薬 warfarin sodiuｍ（ワルファリンナトリウム塩）…
クマリン系の抗凝血薬 diazepaｍ（ジアゼパム）… マイナートランキライザ
ー、抗不安薬 hydralazine hydrochloride（塩酸ヒドラジン）… 本
能性高血圧症５００ｍl容量の各プラスチック容器に０．９％塩化ナ
トリウム溶液を入れ、上記医薬品を表７に示す濃度にな
るように加え暗所で１週間室温にて放置した。その後、
各医薬品の濃度を測定し、溶液より吸着されずに回収さ
れた医薬品の割合いを求めた。各医薬品の濃度の測定は
紫外吸収による吸光度で算出した。測定波長は表７に示
す。なお、測定時にジアゼパムは０．１Ｎ硫酸、その他
は水で測定しやすい濃度になる様に希釈した。各試験区
は５連で行い結果は５連の平均とした。表４の条件で製
造したＤＬＣ膜コーティング容器について測定した。表
７に本発明による液体医薬品用プラスチック容器に対す
る合成医薬品の容器保存後の回収率を示す。

【００７５】以下余白

【表７】

【００７６】本発明は明らかに参考例と比べ、医薬品の
回収率は改善されており、有用であることが判明した。
実施例１〜６では、回収率が９８％以上である。

【００７７】実施例（インシュリンの吸着）、実施例
（γ−グロブリンの吸着）、実施例（化学合成医薬品の
吸着）では、医薬品有効成分の低吸着性の観点からＤＬ
Ｃ膜の3つの条件は下記の通りである。すなわち、組成
条件は水素原子％としては８〜３５原子％、好ましく
は、８〜２６原子％である。密度条件は１．６〜２．２
ｇ／cｍ^３、好ましくは１．８〜２．２ｇ／cｍ^３であ
る。膜厚条件は１００〜４５０Å、好ましくは、１００
〜４００Åである。従って、酸素ガスバリア性、水蒸気
バリア性、及び医薬品有効成分の低吸着性をすべて満た
すとの観点から、ＤＬＣ膜の3つの条件は下記の通りで
ある。すなわち、組成条件は水素原子％としては１０〜
３５原子％、好ましくは、１５〜２６原子％である。密
度条件は１．６〜２．１ｇ／cm^３、好ましくは１．８〜
２．０ｇ／cm^３である。膜厚条件は１８０〜３５０Å、
好ましくは、２００〜３２０Åである。

【００７８】実施例（ヘパリンの活性の低下）各プラスチックで５０ｍlの溶液が入るシリンジ（容
器）を作製し、このなかに０．９％塩化ナトリウム溶液
５０ｍlに５００単位／ｍlになるようにヘパリン原液を
加え栓をして室温に２週間放置する。２週間後に溶液中
のヘパリン活性を測定し、各容器のヘパリン活性への影
響を見た。表４の実施例２２の条件と同等の条件にてＤ
ＬＣ膜を形成させた容器を表８での実施例２８とし、同
様に表４の実施例２３〜２７の条件と同等の条件にてＤ
ＬＣ膜を形成させた容器を表８での実施例２９〜３３と
した。また、参考例も同様に表４の参考例１６〜１９の
条件と同等の条件にてＤＬＣ膜を形成させた容器を表８
での参考例２０〜２３とした。ヘパリン原液は、ヘパリ
ン（ナトリウム塩）は豚の腸粘液由来のものを使用し、
２６０００単位／ｍｌで分子量は１１０００〜１４００
０であった。ヘパリン活性の測定はBabsonらの方法によ
った（Aｍ J Clin Pathol．６２, ８５６(１９７４)）
各試験区は５連で行い結果は５連の平均とした。表８に
本発明の液体医薬品用プラスチック容器に対するヘパリ
ンの活性成分維持率（活性成分量（低下後）／活性成分
量（初期値＝５００）を示す。実施例２８〜３３の結果
から本発明は参考例と比べ、ヘパリン溶液の活性の維持
が保たれていることが明らかである。実施例２８〜３３
では、活性維持率が９４％以上である。したがってヘパ
リンの活性を低下させる（１）容器内壁面への吸着と
（２）樹脂内部からの溶出物との結合は、実施例におい
てはほとんどないと考えられる。

【００７９】以下余白

【表８】

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、ＤＬＣ膜の組成、密
度、膜厚の３つの条件を特に適切化することにより、医
薬品の有効成分を溶かしている溶媒が容器外部に散逸す
ることなくあるいは容器外部から水蒸気が混入すること
もないので、濃度を一定に保つことが出来るプラスチッ
ク容器を提供することが出来る。容器外部から透過して
くる酸素によって、医薬品有効成分の酸化は起こりにく
い。また好ましくは、医薬品有効成分が容器内壁面に吸
着することなく医薬品を容器から高確率で取り出すこと
が出来るので、医薬品有効成分を有効に使用することが
出来る。さらに好ましくは、プラスチック容器を形成す
るプラスチック材料から可塑剤等の不純物が医薬品に混
入することもないので、医薬品有効成分の活性が低下す
ることが少ない。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る液体医薬品用プラスチック容器の
製造装置の一実施形態を示す図。

【符号の説明】

１,基台１Ａ,排気口２,肩部電極３,胴部電極４,底部電極５,プラスチック容器６,絶縁体７,Ｏリング８,整合器９,高周波発振器１０,収納部１１,内電極１２,管路

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）
膜が内面に形成されているプラスチック容器であって、
水蒸気透過性が０〜０．００６ｇ／容器／日で、かつ、
酸素透過性が０〜０．０１１ｍｌ／容器／日であること
を特徴とする液体医薬品用プラスチック容器。
【請求項２】請求項１記載のプラスチック容器内壁面
は、医薬品有効成分に対して低吸着性の壁面で形成され
ていることを特徴とする液体医薬品用プラスチック容
器。
【請求項３】請求項１または２記載のプラスチック容
器であって、医薬品有効成分の活性について高維持率を
有する内壁面で形成されていることを特徴とする液体医
薬品用プラスチック容器。
【請求項４】請求項１〜３に記載した医薬品が、たん
ぱく質、ペプチドまたは糖蛋白である液体医薬品用プラ
スチック容器。
【請求項５】請求項１〜４に記載したプラスチック容
器が、ポリエチレンテレフタレート樹脂で形成されてい
ることを特徴とする請求項１、２、３または４記載の液
体医薬品用プラスチック容器。