JP2001213880A - 光学活性オキサゾリジンジオン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を
有し、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動
脈硬化症などの予防・治療剤として有用な光学活性オキ
サゾリジンジオン化合物を提供する。 【解決手段】（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５
−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］
フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
またはその塩。および、（Ｒ）−２−エトキシカルボニ
ルオキシ−５−［４−［（５−メチル−２−フェニル−
４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミド
またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、
（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５−メチル−２
−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］プ
ロピル］−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩
の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血糖低下作
用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、
耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療
剤として有用な光学活性オキサゾリジンジオン化合物に
関する。また、本発明は、光学活性オキサゾリジンジオ
ン化合物を含有してなるレチノイド関連受容体機能調節
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＥＰ−Ａ−６１２７４３には、血糖低下
作用および血中脂質低下作用を有するオキサゾリジンジ
オン誘導体が記載され、実施例３９には、５−［３−
［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリ
ル）メトキシ］フェニル］プロピル］−２，４−オキサ
ゾリジンジオンが記載されている。しかしながら、オキ
サゾリジンジオン誘導体の光学活性体については何ら記
載されていない。また、オキサゾリジンジオン誘導体
は、例えば、特開平１０−１８２６２３、ＥＰ−Ａ−７
１０６５９などにも記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病の病態は複雑で
あり、糖代謝異常と同時に脂質代謝異常を伴うことが多
い。そのため、血糖低下作用ばかりでなく、脂質代謝改
善作用にも優れた化合物の開発が望まれている。また、
このような化合物は、体内吸収性が良く、優れた安定性
を有していることが望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、糖尿病治
療薬として有用なオキサゾリジンジオン化合物について
鋭意検討した結果、（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−
［（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メト
キシ］フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジン
ジオンが、優れた血糖低下作用を有するとともに、意外
にも、優れた脂質代謝改善作用（高リポタンパクコレス
テロール（HDL-C）/非高リポタンパクコレステロール
（nonHDL-C）比率上昇作用）を有することを見出した。
また、本発明者らは、本発明化合物を安定な結晶として
得ることに成功した。本発明は、 １）（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５−メチル
−２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニ
ル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオンまたは
その塩（以下、本発明化合物と略記することがある）； ２）本発明化合物の結晶； ３）粉末Ｘ線結晶回折により、面間隔（ｄ値）約１０．
２、約９．４、約７．３、約４．７オングストロームに
特徴的ピークを有する回折パターンを示す前記２）記載
の結晶； ４）本発明化合物を含有してなる医薬組成物； ５）糖尿病の予防・治療剤である前記４）記載の医薬組
成物； ６）高脂血症の予防・治療剤である前記４）記載の医薬
組成物； ７）耐糖能不全の予防・治療剤である前記４）記載の医
薬組成物； ８）炎症性疾患の予防・治療剤である前記４）記載の医
薬組成物； ９）動脈硬化症の予防・治療剤である前記４）記載の医
薬組成物； １０）インスリン抵抗性改善剤である前記４）記載の医
薬組成物； １１）インスリン感受性増強剤である前記４）記載の医
薬組成物； １２）本発明化合物を含有してなるレチノイド関連受容
体機能調節剤； １３）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドで
ある前記１２）記載の剤； １４）レチノイドＸ受容体リガンドである前記１２）記
載の剤； １５）（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−
［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリ
ル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミドまたはその塩
を閉環反応に付すことを特徴とする本発明化合物の製造
法； １６）（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ−５−
［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリ
ル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミドまたはその
塩；などに関する。

【０００５】（１）塩 本発明化合物は、塩であってもよいが、このような塩と
しては、薬理学的に許容される塩、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。上記
した塩の中でも無機塩基との塩、有機塩基との塩などが
好ましい。また、本発明化合物は、同位元素（例、
³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）で標識されていてもよ
い。さらに、本発明化合物は、無水物であっても、水和
物であってもよい。

【０００６】（２）本発明化合物の製造法 本発明化合物は、自体公知の方法、例えば特開平１０−
１８２６２３などに記載の方法、あるいはこれに準じる
方法にしたがって製造することができる。具体的には、
本発明化合物は、（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキ
シ−５−［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チ
アゾリル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミドまたは
その塩（以下、化合物Ａと略記する）を閉環反応に付す
ことにより製造される。化合物Ａの塩としては、本発明
化合物における塩として例示したものが挙げられる。閉
環反応は、化合物Ａを、有機溶媒中、塩基と接触させる
ことにより行われる。有機溶媒は、反応を阻害しないも
のであればよく、具体的には、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エ
ーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル
類（例、酢酸エチル等）、ケトン類（例、アセトン、メ
チルエチルケトン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジ
クロロメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アミン類
（例、ピリジン等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）などが用いられる。これらの有機溶媒は、二種以上
を適当な割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好
ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどであり、なかでもエタノールが
好ましい。有機溶媒中の化合物Ａの濃度は、例えば１〜
５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％で
ある。

【０００７】塩基としては、例えば水素化カリウム、水
素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド
などのアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシド；トリエチル
アミン、トリn−ブチルアミン、１，８−ジアザビシク
ロ［5.4.0］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどのアミン類などが挙げられる。塩
基は、好ましくはカリウムt-ブトキシド、トリエチルア
ミンであり、なかでも１，８−ジアザビシクロ［5.4.
0］−７−ウンデセンが好ましい。塩基の使用量は、化
合物Ａに対し、好ましくは約１〜約１０当量である。反
応温度は、通常、約−５０〜約１００℃、好ましくは約
−３０〜約５０℃、さらに好ましくは約０〜約３０℃で
ある。反応時間は、通常、約１０分〜約２０時間、好ま
しくは約３０分〜約５時間である。このようにして得ら
れる本発明化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【０００８】化合物Ａは、自体公知の方法、例えば特開
平１０−１８２６２３などに記載の方法、あるいはこれ
に準じる方法にしたがって製造することができる。

【０００９】本発明化合物は、ＥＰ−Ａ−６１２７４３
に記載された、５−［３−［４−［（５−メチル−２−
フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］プロ
ピル］−２，４−オキサゾリジンジオン（以下、ラセミ
化合物と略記することがある）またはその塩を光学分割
することによっても製造することができる。ここで、ラ
セミ化合物の塩としては、本発明化合物における塩とし
て例示したものが挙げられる。光学分割は、自体公知の
方法、例えば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステ
レオマー法等により行われる。「分別再結晶法」として
は、ラセミ化合物と光学活性な化合物［例えば（＋）−
１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミ
ン、シンコニン、（−）−シンコニジン、キニーネ、キ
ニジン等］とで塩を形成させ、これを再結晶などによっ
て分離し、所望により中和してフリーの光学異性体を得
る方法が挙げられる。「キラルカラム法」としては、ラ
セミ化合物またはその塩を光学異性体分離用カラム（キ
ラルカラム）に付して光学異性体を得る方法が挙げられ
る。「ジアステレオマー法」としては、ラセミ化合物に
光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物
を得、次いで通常の分離手段（例えば再結晶、クロマト
グラフィー等）により一方のジアステレオマーを得た
後、化学反応に付して光学活性試薬部分を切り離し、目
的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学
活性な試薬」としては、例えばＭＴＰＡ［α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸］などが挙
げられる。

【００１０】さらに、本発明化合物は、ラセミの合成中
間体を光学分割した後、本発明化合物に導く方法などに
よっても製造することができる。ここで、光学分割は、
前記と同様の方法によって行えばよい。

【００１１】（３）本発明化合物の結晶 本発明化合物の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記す
ることもある）は、本発明化合物を、自体公知の方法に
したがって結晶化することによって製造される。ここ
で、結晶化の方法としては、例えば、溶液からの結晶
化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化などが挙げ
られる。該「溶液からの結晶化」の方法としては、例え
ば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育
成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒として
は、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、
アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、ス
ルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミ
ド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステ
ル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水な
どが用いられる。これらの溶媒は、二種以上を適当な割
合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いても
よい。該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば
気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法な
どが挙げられる。該「溶融体からの結晶化」の方法とし
ては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度
傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリン
グ法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液
相エピタキシー法）などが挙げられる。上記した結晶化
により得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折によ
る結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位
を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な
方法なども挙げられる。

【００１２】（４）「本発明の結晶」の性質 本発明の結晶としては、例えば約１１０℃〜約１１５℃
の範囲内に融点を有し、粉末Ｘ線結晶回折により、面間
隔（ｄ値）約１３．５、約５．２、約４．６、約３．７
オングストロームに特徴的ピークを有する回折パターン
を示す結晶；約１２５℃〜約１３５℃の範囲内に融点を
有し、粉末Ｘ線結晶回折により、面間隔（ｄ値）約１
０．２、約９．４、約７．３、約５．１、約４．７、約
４．１、約３．０オングストロームに特徴的ピークを有
する回折パターンを示す結晶などが挙げられる。本明細
書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−
５００Ｄ型）を用いて測定される融点を意味する。ま
た、本明細書中、粉末Ｘ線回折による特徴的ピークは、
例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；
管電流：４０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ１１００型（理学
電気）を用いて測定されるピークを意味する。一般に、
融点および粉末Ｘ線回折による特徴的ピークは、測定機
器、測定条件などによって変動する場合がある。本発明
の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、上記した融点ま
たは粉末Ｘ線回折による特徴的ピークと異なる値を示す
結晶であってもよい。本発明の結晶は、好ましくは約１
２０℃以上の融点を有する結晶である。とりわけ、約１
２５℃〜約１３５℃の範囲内（好ましくは約１２９℃〜
約１３３℃の範囲内）に融点を有し、粉末Ｘ線結晶回折
により、面間隔（ｄ値）約１０．２、約９．４、約７．
３、約４．７オングストロームに特徴的ピークを有する
回折パターンを示す結晶が好ましい。該結晶は、物理化
学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物
学的性質（例、体内吸収性、体内動態、薬効発現など）
に優れ、医薬として極めて有用である。

【００１３】（５）処方 本発明化合物および本発明の結晶は、毒性が低く、その
まま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して
医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブ
タ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療
剤として用いることができる。

【００１４】ここにおいて、薬理学的に許容される担体
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプ
ン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えばα化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケ
イ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。

【００１５】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。

【００１６】防腐剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用ター
ル色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号お
よび５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水
不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のア
ルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、ク
ロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤
の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グ
リチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアな
どが挙げられる。

【００１７】（６）投与形態 医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；お
よび注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注
射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製
剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣
坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げら
れ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に
投与できる。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用
の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造す
ることができる。以下に、製剤の具体的な製造法につい
て詳述する。

【００１８】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。

【００１９】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際
に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を
用いてもよい。

【００２０】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。

【００２１】（７）剤 本発明化合物および本発明の結晶は、糖尿病、高脂血
症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・
治療に使用できる。また、本発明化合物および本発明の
結晶は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増
強剤、レチノイド関連受容体機能調節剤（例、ペルオキ
シソーム増殖剤応答性受容体リガンド、レチノイドＸ受
容体リガンドなど）などとしても使用できる。ここでい
う機能調節剤とは、アゴニストあるいはアンタゴニスト
自身か、それらの作用を増強あるいは減弱させる物質を
意味し、好ましくはアゴニスト自身である。本発明化合
物および本発明の結晶は、血糖低下作用、血中脂質低下
作用、血中インスリン低下作用、インスリン感受性増強
作用、インスリン抵抗性改善作用およびレチノイド関連
受容体機能調節活性を有する。ここで、レチノイド関連
受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミン
などのシグナル分子をリガンドとするＤＮＡ結合性の転
写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型
受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであっても
よい。ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノ
イドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記することがある）α
（GenBank Accession No. L14611）、ＲＯＲβ（GenBan
k Accession No. L14160）、ＲＯＲγ（GenBank Access
ion No. U16997）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（GenBank Acce
ssion No. M24898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（GenBank Ac
cession No. L31785）；ＥＲＲα（GenBank Accession
No. X51416）、ＥＲＲβ（GenBank Accession No. X514
17）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（GenBank Accession No. S658
76）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（GenBank Accession No. M813
85）；ＴＩｘ（GenBank Accession No. S77482）；ＧＣ
ＮＦ（GenBank Accession No. U14666）などが挙げられ
る。ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドＸ
受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenB
ank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBankAcces
sion No. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank Accession No.
U38480）；ＣＯＵＰα（GenBank Accession No. X1279
5）、ＣＯＵＰβ（GenBank Accession No.M64497）、Ｃ
ＯＵＰγ（GenBank Accession No. X12794）；ＴＲ２α
（GenBankAccession No. M29960）、ＴＲ２β（GenBank
Accession No. L27586）；またはＨＮＦ４α（GenBank
Accession No. X76930）、ＨＮＦ４γ（GenBank Acces
sion No. Z49826）などが形成するホモ二量体が挙げら
れる。

【００２２】ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上
記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたは
ＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略
記することがある）α（GenBank Accession No. X0661
4）、ＲＡＲβ（GenBank Accession No. Y00291）、Ｒ
ＡＲγ（GenBank Accession No. M24857）；甲状腺ホル
モン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（Ge
nBank Accession No. M24748）、ＴＲβ（GenBank Acce
ssion No. M26747）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（Ge
nBank Accession No. JO3258）；ペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがあ
る）α（GenBank Accession No. L02932）、ＰＰＡＲβ
（ＰＰＡＲδ）（GenBank Accession No. U10375）、Ｐ
ＰＡＲγ（GenBank Accession No. L40904）；ＬＸＲα
（GenBank Accession No. U22662）、ＬＸＲβ（GenBan
k Accession No. U14534）；ＦＸＲ（GenBank Accessio
n No.U18374）；ＭＢ６７（GenBank Accession No. L29
263）；ＯＮＲ（GenBank Accession No. X75163）；お
よびＮＵＲα（GenBank Accession No. L13740）、ＮＵ
Ｒβ（GenBank Accession No. X75918）、ＮＵＲγ（Ge
nBank Accession No. U12767）から選ばれる１種の受容
体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。

【００２３】本発明化合物および本発明の結晶は、上記
したレチノイド関連受容体の中でも、とりわけレチノイ
ドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）またはペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰ
ＡＲβ（ＰＰＡＲδ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れた調
節活性を有する。さらに、本発明化合物および本発明の
結晶は、レチノイドＸ受容体とペルオキシソーム増殖剤
応答性受容体とが形成するヘテロ二量体、好ましくはＲ
ＸＲαとＰＰＡＲγとが形成するヘテロ二量体において
優れたアゴニスト活性を有する。また、本発明化合物お
よび本発明の結晶は、レチノイドＸ受容体とペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体、
好ましくはＲＸＲαとＰＰＡＲαとが形成するヘテロ二
量体において優れたアゴニスト活性を有する。

【００２４】（８）対象疾患 本発明化合物および本発明の結晶は、例えば糖尿病
（例、インスリン依存型糖尿病、インスリン非依存型糖
尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、
高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
ＤＬ血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善
剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全（ＩＧＴ）の
予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑
制剤として用いることができる。

【００２５】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満および７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満の両方を満たす状態」（正
常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

【００２６】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告においても、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血
漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上
か、あるいは７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以
上を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能
異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上
２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤ
Ａの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグ
ルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄ
ｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）
と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impa
ired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖
負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）
が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態のみＩＦＧ（Impair
ed Fasting Glycemia）と呼ぶ。本発明化合物および
本発明の結晶は、上記した新たな判定基準により決定さ
れる糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired
Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting
Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さら
に、本発明化合物またはその塩は、境界型、耐糖能異
常、ＩＦＧ（ImpairedFasting Glucose）またはＩＦＧ
（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展
を防止することもできる。

【００２７】本発明化合物および本発明の結晶は、例え
ば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内
障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感
染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚
軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔
乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］；
肥満；骨粗鬆症；悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液
質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性
悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群に
よる悪液質）；脂肪肝；高血圧；多嚢胞性卵巣症候群；
腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸
球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末
期腎臓疾患等）；筋ジストロフィー；心筋梗塞；狭心
症；脳梗塞；インスリン抵抗性症候群；シンドローム
Ｘ；高インスリン血症における知覚障害；腫瘍（例、白
血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）；過敏性腸症候群；
急性または慢性下痢；炎症性疾患（例、慢性関節リウマ
チ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外
傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、
肝炎、肺炎、膵炎等）；動脈硬化症（例、アテローム性
動脈硬化症等）などの予防・治療剤としても用いること
ができる。また、本発明化合物および本発明の結晶は、
消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジア
ー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感
などの症状の改善などにも用いることができる。さら
に、本発明化合物および本発明の結晶は、食欲を調整
（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治
療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）
または肥満の治療剤として用いることもできる。

【００２８】本発明化合物および本発明の結晶の投与量
は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっ
ても異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成
分である本発明化合物または本発明の結晶を通常１回量
として約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１
日１回〜３回投与するのが望ましい。

【００２９】（９）薬剤の併用 本発明化合物および本発明の結晶は、糖尿病治療剤、糖
尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満
剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤（以
下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることが
できる。この際、本発明化合物、本発明の結晶、および
併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に
対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与し
てもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている
用量を基準として適宜選択することができる。また、本
発明化合物または本発明の結晶と併用薬剤との配合比
は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わ
せなどにより適宜選択することができる。例えば投与対
象がヒトである場合、本発明化合物または本発明の結晶
１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用
いればよい。

【００３０】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン
製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合
成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改
善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシ
グリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、Ｍ
ＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−
０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボ
ース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等）、あるいはスルホニルウレア剤
（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジ
ド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のイ
ンスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニ
ド、ナテグリニド、ミツグリニド、ＧＬＰ−１等）、ア
リミンアゴニスト（例、プラリンチド等）、フォスフォ
チロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）
等が挙げられる。

【００３１】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドー
ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタッ
ト、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２
等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ
等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、Ａ
ＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキ
サチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（Ａ
ＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸
等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン
等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、コレステロー
ル合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタ
チン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン等）、スクアレ
ン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有
するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ク
ロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラー
ト等）等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテン
シン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリ
ル、デラプリル等）あるいはアンジオテンシンII拮抗剤
（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エ
プロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベ
サルタン、タソサルタン等）等が挙げられる。

【００３２】抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬
（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フ
ェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキ
サンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノール
アミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬
（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプ
チン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシス
トキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１
５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えば
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロ
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジ
ド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アル
ドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド
等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等が挙げられる。

【００３３】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤
（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロン
あるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤と
しては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジ
ペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のあ
る多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン
等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、
インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コ
ロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリス
ロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。

【００３４】さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作
用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リ
サーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９
３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メ
ゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncolog
y）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖
質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラ
ミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献
はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコ
サペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８
巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、
ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮ
Ｆ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する
抗体なども本発明化合物と併用することができる。

【００３５】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはス
ルホニルウレア剤）などである。上記併用薬剤は、２種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、
例えば以下のものが挙げられる。 １）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤； ２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進
剤（好ましくはスルホニルウレア剤）； ３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤； ４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤； ５）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびビ
グアナイド剤； ６）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびイ
ンスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア
剤）； ７）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびα
−グルコシダーゼ阻害剤； ８）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド
剤； ９）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシ
ダーゼ阻害剤；および １０）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤。

【００３６】本発明化合物または本発明の結晶が、併用
薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の
使用量は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減
できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分
泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグ
アナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがっ
て、これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効
果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症
剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結
果これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果
は効果的に防止できる。

【００３７】

【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例、製剤例
および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。ま
た、以下の参考例および実施例において、％は特記しな
い限り重量パーセントを示し、融点は、微量融点測定器
（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）を用いて測定した値を示
し、すべて未補正である。また、粉末Ｘ線回折のデータ
は、線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管
電流：４０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ１１００型（理学電
気）を用いて測定した。

【００３８】

【実施例】参考例１ 水素化ナトリウム（60%、油性、9.04 g）をジメチル ス
ルホキシド (50 mL)と テトラヒドロフラン (400 mL)の
混合溶媒へ室温で加えた。この混合物を５０℃ で1.5時
間かき混ぜた後、室温へと戻した。この混合物に [2-
(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]トリフェニルホスホ
ニウム ブロミド (81.13 g) を室温で加え、３０分かき
混ぜた後に、4-ベンジルオキシベンズアルデヒド (30.0
g) のジメチル スルホキシド (50 mL) 溶液を滴下し
た。反応混合物を１時間還流した後に水を加え、さらに
1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後、溶媒
を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル (6:1, v/v)溶
出部から、(E)-2-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-プ
ロペニル]-1,3-ジオキソラン (36.03 g、収率 86%) を
無色結晶として得た。 参考例２ (E)-2-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-プロペニル]-
1,3-ジオキソラン (35.50 g) と 5% パラジウム-炭素
(40.0 g)、テトラヒドロフラン (500 mL) の混合物を室
温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧
留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル (4:1, v/v) 溶出部から、2-[3-(4-ヒド
ロキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキソラン (21.9
g、収率 88%) を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点67-6
8 ℃。

【００３９】参考例３ 2-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキソ
ラン (21.8 g)と4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニル
チアゾール (26.0 g)、炭酸カリウム (14.5 g)、N,N-ジ
メチルホルムアミド (200 mL) の混合物を９０℃で５時
間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO₄)
後溶媒を減圧留去した。得られた結晶をヘキサンで洗浄
し、4-[4-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]フェ
ノキシメチル]-5-メチル-2-フェニルチアゾール (30.98
g)を得た。母液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル (4:1, v/v) 溶出部から、4-[4-[3-(1,3-ジオキソラ
ン-2-イル)プロピル]フェノキシメチル]-5-メチル-2-フ
ェニルチアゾール(4.68 g) を淡黄色結晶として得た。
収量35.66 g。収率 86%。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。融点80-81℃。 参考例４ 4-[4-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]フェノキ
シメチル]-5-メチル-2-フェニルチアゾール (6.0 g)、1
規定塩酸 (60 ml)、テトラヒドロフラン (60 mL) の混
合物を５時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥 (Mg
SO₄) 後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
(9:1, v/v) 溶出部から、4-[4-[(5-メチル-2-フェニル-
4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]ブチルアルデヒド
(4.83 g、収率90 %) を無色結晶として得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融
点45-46 ℃。

【００４０】参考例５ 4-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]
フェニル]ブチルアルデヒド (4.68 g)、ベンジルトリブ
チルアンモニウム クロリド(2.07 g) 、酢酸エチル (15
0 mL)および水 (30 mL)の混合物に、シアン化ナトリウ
ム (650 mg)を室温で加えた。1.5時間室温でかきまぜた
後、反応混合物に2規定塩酸 (10 mL)を加えて酸性とし
た。酢酸エチル層を分離し、水 (80 mL)、飽和食塩水
(50 mL)で順次洗った後に乾燥 (MgSO₄)し、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（2:1, v/v）溶出部か
ら、2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チア
ゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタンニトリル（4.22
g、84%）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、
無色プリズム晶を得た。融点101-102℃ 参考例６ (R)-(+)-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニ
ル酢酸 (5.15 g)、トリエチルアミン (2.45 g)および無
水テトラヒドロフラン (100 mL)の混合物を室温で30分
かき混ぜた。得られる混合物に塩化2,4,6-トリクロロベ
ンゾイル (5.37 g) を室温で滴下し、さらに室温で2.5
時間かき混ぜた。得られる混合物に2-ヒドロキシ-5-[4-
[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニ
ル]ペンタンニトリル (4.15 g) と4-ジメチルアミノピ
リジン (1.34 g) を加え、さらに室温で3時間かき混ぜ
た。反応混合物に水 (50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−ジエチルエーテル (7:1, v/v) で約12時間か
けて溶出し、フラクションコレクターを利用して、約20
mLずつのフラクションに分け、薄層クロマトグラフィー
で極性の低いスポットとして検出される (1R)-1-シアノ
-4-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]
フェニル]ブチル (2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ
-2-フェニルプロピオネートを無色油状物（2.79 g、43
%)として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.62-1.74 (2H, m), 1.86-1.98 (2
H, m), 2.53 (3H, s), 2.51-2.58 (2H, m), 3.57 (3H,
d, J=1.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.50 (1H, t, J=6.6 H
z), 6.92-7.03 (4H, m), 7.37-7.49 (8H, m), 7.87-7.9
2 (2H, m).

【００４１】参考例７ (1R)-1-シアノ-4-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾ
リル)メトキシ]フェニル]ブチル (2R)-3,3,3-トリフル
オロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオネート (2.71 g)
と10% 塩酸-メタノール (100 mL; 東京化成製)の混合物
を、封管中で室温で３日間かき混ぜた。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後、溶媒を減圧留去し、メチル
(2R)-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メト
キシ]フェニル]-2-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキ
シ-2-フェニルプロピオニルオキシ]ペンタノエートを無
色油状物（2.83 g、98%)として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.50-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2
H, m), 2.45-2.53 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.65 (3H,
d, J=1.0 Hz), 3.76 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.19 (1
H, t, J=6.6 Hz), 6.90-7.00 (4H, m), 7.35-7.45 (6H,
m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.87-7.92 (2H, m). 参考例８ メチル (2R)-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリ
ル)メトキシ]フェニル]-2-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2
-メトキシ-2-フェニルプロピオニルオキシ]ペンタノエ
ート (1.80 g) のメタノール (10 mL)-テトラヒドロフ
ラン (10 mL) 溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液
(8.7 mL) を室温で滴下し、50℃で 7時間かき混ぜた。
反応混合物を室温に戻してから、1規定塩酸 (12 mL) と
水 (150 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を
減圧留去して無色油状物（１．７４ｇ）を得た。得られ
る油状物 (1.74 g)、濃硫酸 (0.5 mL)およびメタノール
(100 mL) の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物
を減圧で濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル (3:1, v/v)溶出部か
ら、メチル (2R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フ
ェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタノエー
トを無色結晶として得た。得られた結晶はヘキサンを用
いてろ取した。収量：0.74 g (62%、98.1%e.e.）。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.61-1.84 (4H, m), 2.53 (3H, s),
2.55-2.70 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.18 (1H, brs),
5.15 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.07-7.12 (2H,
m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.87-7.92 (2H, m).

【００４２】参考例９ メチル (2R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニ
ル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタノエート
（2.80 g）のメタノール (40 mL) 溶液に、1規定水酸化
ナトリウム水溶液 (14 mL) を室温で滴下し、室温で 1
時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で
酸性化後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥
(MgSO₄) 後、溶媒を減圧留去して、(R)-2-ヒドロキシ-
5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]
フェニル]ペンタン酸の無色結晶を得た。得られた結晶
はイソプロピルエーテルを用いてろ取した。収量：2.24
g (83%)。融点117-118℃。 参考例１０ (R)-2-ヒドロキシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チア
ゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタン酸（2.20 g）およ
びトリエチルアミン（1.23 g）のテトラヒドロフラン
（70 mL）溶液に、クロロ炭酸エチル (1.50 g)を−20〜
−15℃で滴下し、2時間かき混ぜた後、25％アンモニア
水（30 mL）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2
規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥 (MgSO₄)
後、溶媒を減圧留去して、(R)-2-エトキシカルボニルオ
キシ-5-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メト
キシ]フェニル]ペンタンアミドの結晶を得た。得られた
結晶はイソプロピルエーテルを用いてろ取した。収量：
2.07 g (80%)。融点130-131℃。

【００４３】参考例１１ (±)-5-[3-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メ
トキシ]フェニル]プロピル]-2,4-オキサゾリジンジオン
（1002 mg）を、キラルカラム法（約3 mg／1ショット；
カラム：CHIRALPAK AD，10 mmφ×250 mm；移動相：ヘ
キサン／エタノール／酢酸＝20／80／0.1；流速：3.5 m
l／min）を用いて分割し、保持時間が大きい異性体を集
め、濃縮して(S)-(-)-5-[3-[4-[(5-メチル-2-フェニル-
4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]プロピル]-2,4-オキ
サゾリジンジオン（407 mg、99.9％e.e.）を得た。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズ
ム晶を得た。融点113-114℃。

【００４４】実施例１ (R)-2-エトキシカルボニルオキシ-5-[4-[(5-メチル-2-
フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタンア
ミド（2.00 g）、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデ
セン (DBU, 1.43 g)およびエタノール（40 ｍL）の混合
物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥 (MgSO₄) 後、溶媒を減圧留
去して、(R)-(+)-5-[3-[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チ
アゾリル)メトキシ]フェニル]プロピル]-2,4-オキサゾ
リジンジオンの結晶（1.70 g、94％）を得た。アセトン
−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶
（99.9％e.e.）を得た。[α]_D+37.3°(c=0.505、クロロ
ホルム)。融点113-114℃。粉末Ｘ線結晶回析パターンを
図１に示す。 元素分析 理論値：Ｃ，６５．３８； Ｈ，５．２５； Ｎ，６．６
３ 実測値：Ｃ，６５．３０； Ｈ，５．０７； Ｎ，６．６
８

【００４５】実施例２ (R)-2-エトキシカルボニルオキシ-5-[4-[(5-メチル-2-
フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニル]ペンタンア
ミド（51.4 g）のエタノール（500 ｍL）溶液に、1,8-
ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン (DBU, 36.7 g)を
15〜20℃で滴下した。20〜25℃で2時間かき混ぜた後、
反応混合物に水（１ L）、2規定塩酸（150ｍL）を加
え、析出した結晶をろ取した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いて精製（シリカゲル700 g、アセト
ン−ヘキサン（1:1, v/v）溶出）し、(R)-(+)-5-[3-[4-
[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フェニ
ル]プロピル]-2,4-オキサゾリジンジオンの結晶（44.1
g、95％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶して無色針状晶（＞99.9％e.e.）を得た。
[α]_D+36.7°(c=0.497、メタノール)。融点130-131℃。
粉末Ｘ線結晶回析パターンを図２に示す。 元素分析 理論値：Ｃ，６５．３８； Ｈ，５．２５； Ｎ，６．６
３ 実測値：Ｃ，６５．２３； Ｈ，５．２９； Ｎ，６．５
８

【００４６】 製剤例１（カプセルの製造） １）実施例２の結晶 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填し、実施例２の結晶３０mgを含有するカプセ
ルを得る。

【００４７】 製剤例２（錠剤の製造） １）実施例２の結晶 ３０ g ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり実施例２の結晶３０mg
を含有する錠剤１０００錠を得る。

【００４８】試験例１ 肥満・インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）モデル
であるウィスターファティー（Wistar fatty）ラット
（１８週齢、雄性、１群５匹）に、被検化合物を、０．
２ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で、１週間、連日強制経
口投与した。投与終了後、ラットの血液から分離した血
漿中の成分測定を行い、被検化合物の薬理活性を評価し
た。なお、被検化合物としては、実施例２で得られた化
合物結晶、および該化合物のラセミ体である(±)-5-[3-
[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-チアゾリル)メトキシ]フ
ェニル]プロピル]-2,4-オキサゾリジンジオンの結晶
（以下、比較化合物と略記する）を用いた。

【００４９】（１）グルコースおよびトリグリセリド
（ＴＧ）低下作用 ラット血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、そ
れぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬタ
イプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）で定量し、被検化合物
のグルコースおよびトリグリセリド（ＴＧ）低下作用を
評価した。結果を［表１］に示す。表中、「血漿グルコ
ース低下作用」は、被検化合物非投与群の血漿グルコー
ス値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血漿グ
ルコース値の低下率（％）を表す。また、「血漿ＴＧ低
下作用」は、被検化合物非投与群の血漿トリグリセリド
値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血漿トリ
グリセリド値の低下率（％）を表す。

【表１】 本発明化合物 比較化合物 血漿グルコース低下作用 １８％ ６％ 血漿ＴＧ低下作用 ２８％ １１％ ［表１］から明らかなように、本発明化合物は、優れた
血漿グルコース低下作用および血漿ＴＧ低下作用を有
し、糖尿病、高脂血症（特に、高トリグリセリド血
症）、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用であ
る。さらに、本発明化合物は、対応するラセミ体（比較
化合物）と比較して、予想外に優れた血漿グルコース低
下作用および血漿ＴＧ低下作用を有する。

【００５０】（２）ＨＤＬコレステロール上昇作用およ
び抗動脈硬化指数上昇作用 ラット血漿中の総コレステロールをＬタイプワコーコレ
ステロール（和光純薬）で定量した。また、血漿の一部
に、ＨＤＬコレステロール沈殿試薬（和光純薬）を加え
て、非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させ、その上清のコレステ
ロール（ＨＤＬコレステロール）を定量した。さらに、
これらのコレステロール値から非ＨＤＬコレステロール
値を算出した。このようにして得られたコレステロール
値から、抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／非
ＨＤＬコレステロール）×100］を算出した。結果を
［表２］に示す。表中、「ＨＤＬコレステロール上昇作
用」および「抗動脈硬化指数上昇作用」は、それぞれ被
検化合物非投与群のＨＤＬコレステロール値および抗動
脈硬化指数を１００％とした場合の被検化合物投与群に
おける上昇率（％）を表す。また、「非ＨＤＬコレステ
ロール低下作用」は、被検化合物非投与群の非ＨＤＬコ
レステロール値を１００％とした場合の被検化合物投与
群における低下率（％）を表す。

【表２】 本発明化合物 比較化合物 ＨＤＬコレステロール上昇作用 １７％ ４％ 非ＨＤＬコレステロール低下作用 １３％ ０％ 抗動脈硬化指数上昇作用 ３５％ ４％ ［表２］から明らかなように、本発明化合物は、優れた
ＨＤＬコレステロール上昇作用、非ＨＤＬコレステロー
ル低下作用および抗動脈硬化指数上昇作用を有し、高脂
血症（特に、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症）、
動脈硬化症などの予防・治療剤として有用である。さら
に、本発明化合物は、対応するラセミ体化合物（比較化
合物）と比較して、予想外に優れたＨＤＬコレステロー
ル上昇作用、非ＨＤＬコレステロール低下作用および抗
動脈硬化指数上昇作用を有する。

【００５１】試験例２ ＷＯ９９／５８５１０に記載の方法に従って、本発明化
合物のＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活
性を評価した。すなわち、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４Ｅ
ＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライ
フテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米
国］を含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した
後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コース
ター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２
×１０⁴cells／well となるように播種し、３７℃の炭
酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。９６ウェル
ホワイトプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered salin
e）で洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物
１０μlとを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベータ
ー中で４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジーン
７.５（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ルミ
スター（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノロ
ジーズ社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ドイ
ツ］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検化
合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、
被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出し
た。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩ
ＳＭ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア社（Graph
Pad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析すること
により、被検化合物のＥＣ₅₀値（誘導倍率の最大値の５
０％を示す化合物濃度）を算出した。なお、被検化合物
としては、実施例２で得られた結晶を用いた。本発明化
合物のＥＣ₅₀値は、２４０ｎＭであった。このように、
本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ
二量体リガンド活性を有する。

【００５２】

【発明の効果】本発明化合物および本発明の結晶は、低
毒性であり、例えば糖尿病［例、インスリン依存型糖尿
病（１型糖尿病）、インスリン非依存型糖尿病（２型糖
尿病）、妊娠糖尿病等］の予防・治療剤；高脂血症
（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血
症、低ＨＤＬ血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗
性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全（ＩＧ
Ｔ）の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への
移行抑制剤として用いることができる。また、本発明化
合物および本発明の結晶は、例えば糖尿病性合併症
［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、
骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染
症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、
下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低
下、脳血管障害、末梢血行障害等］；肥満；骨粗鬆症；
悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液
質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性
悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）；脂
肪肝；高血圧；多嚢胞性卵巣症候群；腎臓疾患（例、糖
尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフ
ローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）；
筋ジストロフィー；心筋梗塞；狭心症；脳梗塞；インス
リン抵抗性症候群；シンドロームＸ；高インスリン血症
における知覚障害；腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺
癌、皮膚癌等）；過敏性腸症候群；急性または慢性下
痢；炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎
炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫
脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、膵
炎等）；動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）
などの予防・治療剤としても用いることができる。ま
た、本発明化合物および本発明の結晶は、消化性潰瘍、
急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等
に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改
善などにも用いることができる。さらに、本発明化合物
および本発明の結晶は、食欲を調整（亢進または抑制）
するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚
食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤
として用いることもできる。

【図面の簡単な説明】

【図１】は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回
折パターンを示す。

【図２】は、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回
折パターンを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/50 Ａ６１Ｐ 5/50 9/10 9/10 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/24 Ｃ０７Ｄ 277/24 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD16 AD17 4C063 AA01 BB08 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA09 GA10 GA15 GA16 MA01 MA04 NA07 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA66 ZA70 ZA71 ZA73 ZA75 ZA81 ZA94 ZA97 ZB11 ZB26 ZB27 ZB35 ZC33 ZC35 ZC54

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５
   −メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］
   フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
   またはその塩。
2. 【請求項２】（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５
   −メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］
   フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
   またはその塩の結晶。
3. 【請求項３】粉末Ｘ線結晶回折により、面間隔（ｄ値）
   約１０．２、約９．４、約７．３、約４．７オングスト
   ロームに特徴的ピークを有する回折パターンを示す請求
   項２記載の結晶。
4. 【請求項４】（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−［（５
   −メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］
   フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオン
   またはその塩を含有してなる医薬組成物。
5. 【請求項５】糖尿病の予防・治療剤である請求項４記載
   の医薬組成物。
6. 【請求項６】高脂血症の予防・治療剤である請求項４記
   載の医薬組成物。
7. 【請求項７】耐糖能不全の予防・治療剤である請求項４
   記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】炎症性疾患の予防・治療剤である請求項４
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】動脈硬化症の予防・治療剤である請求項４
   記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】インスリン抵抗性改善剤である請求項４
    記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】インスリン感受性増強剤である請求項４
    記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】（Ｒ）−（＋）−５−［３−［４−
    ［（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）メト
    キシ］フェニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジン
    ジオンまたはその塩を含有してなるレチノイド関連受容
    体機能調節剤。
13. 【請求項１３】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リ
    ガンドである請求項１２記載の剤。
14. 【請求項１４】レチノイドＸ受容体リガンドである請求
    項１２記載の剤。
15. 【請求項１５】（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ
    −５−［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チア
    ゾリル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミドまたはそ
    の塩を閉環反応に付すことを特徴とする、（Ｒ）−
    （＋）−５−［３−［４−［（５−メチル−２−フェニ
    ル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］プロピル］
    −２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩の製造
    法。
16. 【請求項１６】（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ
    −５−［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−チア
    ゾリル）メトキシ］フェニル］ペンタンアミドまたはそ
    の塩。