JP2001157596A - 発酵法によるｌ−アミノ酸の製造法 - Google Patents
発酵法によるｌ−アミノ酸の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品、化学品、食品および飼料用添加物な
どとして有用なＬ−アミノ酸の工業的に効率のよい製造
法を提供する。 【解決手段】 Ｌ−アミノ酸生産能を有し、ＤＮＡジャ
イレース阻害剤に耐性を有する微生物、またはＬ−アミ
ノ酸生産能を有しＤＮＡジャイレース阻害剤およびアミ
ノキノリン誘導体に耐性を有する微生物を培地に培養
し、該微生物培養物中にＬ−アミノ酸を生成蓄積させ、
該培養物からＬ−アミノ酸を採取する。
どとして有用なＬ−アミノ酸の工業的に効率のよい製造
法を提供する。 【解決手段】 Ｌ−アミノ酸生産能を有し、ＤＮＡジャ
イレース阻害剤に耐性を有する微生物、またはＬ−アミ
ノ酸生産能を有しＤＮＡジャイレース阻害剤およびアミ
ノキノリン誘導体に耐性を有する微生物を培地に培養
し、該微生物培養物中にＬ−アミノ酸を生成蓄積させ、
該培養物からＬ−アミノ酸を採取する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は、発酵法によるＬ
−アミノ酸の工業的に効率の良い製造法に関する。
−アミノ酸の工業的に効率の良い製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖から直接Ｌ−アミノ酸を生成蓄積させ
る直接発酵法としては、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、エシェリヒア属、セラチア属、アース
ロバクター属などの微生物の野生株から誘導した突然変
異株を用いる方法が知られている。例えばＬ−アミノ酸
生産性変異株としては、アミノ酸等の栄養要求性を有し
た菌株（特公昭５６-１００３７）、アミノ酸のアナロ
グやビタミン等の耐性変異を有した菌株（特開昭５６-
１３４９９３、特開昭６２-４４１９３）、栄養要求性
変異とアミノ酸のアナログ耐性変異を共有した菌株（特
開昭５０-３１０９３、特開昭５６-１３４９９３）、分
解能の低下した菌株（特開昭６３-２７３４８７、特公
昭５２-４８１９５）、あるいはアミノアシルｔ−ＲＮ
Ａ合成酵素に基質親和性が減少した変異を有する菌株
（特開平４-３３０２７５）等が知られている。
る直接発酵法としては、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、エシェリヒア属、セラチア属、アース
ロバクター属などの微生物の野生株から誘導した突然変
異株を用いる方法が知られている。例えばＬ−アミノ酸
生産性変異株としては、アミノ酸等の栄養要求性を有し
た菌株（特公昭５６-１００３７）、アミノ酸のアナロ
グやビタミン等の耐性変異を有した菌株（特開昭５６-
１３４９９３、特開昭６２-４４１９３）、栄養要求性
変異とアミノ酸のアナログ耐性変異を共有した菌株（特
開昭５０-３１０９３、特開昭５６-１３４９９３）、分
解能の低下した菌株（特開昭６３-２７３４８７、特公
昭５２-４８１９５）、あるいはアミノアシルｔ−ＲＮ
Ａ合成酵素に基質親和性が減少した変異を有する菌株
（特開平４-３３０２７５）等が知られている。
【０００３】Ｌ−トリプトファンの製造においては、ア
ミノキノリン誘導体またはフェノチアジン誘導体に対す
る耐性を付与することでアミノ酸生産性を向上させた例
（特開平４−１１２７９５）が報告されている。
ミノキノリン誘導体またはフェノチアジン誘導体に対す
る耐性を付与することでアミノ酸生産性を向上させた例
（特開平４−１１２７９５）が報告されている。
【０００４】さらにアミノ酸の生合成に係わる遺伝子を
含む組換え体ＤＮＡで形質転換された菌株を用いること
で、アミノ酸の生産性を向上することができることも知
られている（特開昭５８-８９３、特開昭６０-１２９９
５、特開昭６０−２１０９９４、特開昭６０-３０６９
３、特開昭６１-１９５６９５、特開昭６１−２７１９
８１、特開平２-４５８、特開平２-４２９８８、特公平
１−４２６７６、特公平５−１１９６０、特公平５−２
６４６７）。
含む組換え体ＤＮＡで形質転換された菌株を用いること
で、アミノ酸の生産性を向上することができることも知
られている（特開昭５８-８９３、特開昭６０-１２９９
５、特開昭６０−２１０９９４、特開昭６０-３０６９
３、特開昭６１-１９５６９５、特開昭６１−２７１９
８１、特開平２-４５８、特開平２-４２９８８、特公平
１−４２６７６、特公平５−１１９６０、特公平５−２
６４６７）。
【０００５】ＤＮＡジャイレース欠損株ではヒスチジン
合成系に関与するオペロンの発現量が上昇すること[Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 517 (1987)]、ＤＮＡジ
ャイレース変異株ではHis-tRNAを含むいくつかのアミノ
酸t-RNAレベルが低下していること[J. Mol. Biol., 66,
131 (1972)]が報告されているが、ＤＮＡジャイレース
阻害剤耐性とアミノ酸生産性の関係についての報告はさ
れていない。
合成系に関与するオペロンの発現量が上昇すること[Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 517 (1987)]、ＤＮＡジ
ャイレース変異株ではHis-tRNAを含むいくつかのアミノ
酸t-RNAレベルが低下していること[J. Mol. Biol., 66,
131 (1972)]が報告されているが、ＤＮＡジャイレース
阻害剤耐性とアミノ酸生産性の関係についての報告はさ
れていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本願発明の目的は、医
薬品、化学品、食品および飼料添加物などとして有用な
Ｌ−アミノ酸の工業的に効率のよい製造方法を提供する
ことにある。
薬品、化学品、食品および飼料添加物などとして有用な
Ｌ−アミノ酸の工業的に効率のよい製造方法を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】即ち、本願発明は、以下
の（１）〜（１４）に関する。 （１） Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイ
レース阻害剤に対する耐性を有する微生物を培地に培養
し、培養物中に該Ｌ−アミノ酸を生成蓄積させ、該培養
物から該Ｌ−アミノ酸を採取することを特徴とする、Ｌ
−アミノ酸の製造法。 （２） ＤＮＡジャイレース阻害剤が、ナリジキシン
酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビオシン、お
よびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる群より選ば
れるＤＮＡジャイレース阻害剤である、上記（１）のＬ
−アミノ酸の製造法。 （３） 微生物がアミノキノリン誘導体に対する耐性を
有する微生物である、上記（１）のＬ−アミノ酸の製造
法。
の（１）〜（１４）に関する。 （１） Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイ
レース阻害剤に対する耐性を有する微生物を培地に培養
し、培養物中に該Ｌ−アミノ酸を生成蓄積させ、該培養
物から該Ｌ−アミノ酸を採取することを特徴とする、Ｌ
−アミノ酸の製造法。 （２） ＤＮＡジャイレース阻害剤が、ナリジキシン
酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビオシン、お
よびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる群より選ば
れるＤＮＡジャイレース阻害剤である、上記（１）のＬ
−アミノ酸の製造法。 （３） 微生物がアミノキノリン誘導体に対する耐性を
有する微生物である、上記（１）のＬ−アミノ酸の製造
法。
【０００８】（４） アミノキノリン誘導体が、クロロ
キン、アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこ
れらの物質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるア
ミノキノリン誘導体である、上記（３）のＬ−アミノ酸
の製造法。 （５） Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記
（１）〜（４）いずれか１つに記載のＬ−アミノ酸の製
造法。 （６） 微生物がセラチア属、コリネバクテリウム属、
アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バチルス
属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生物であ
る、上記（１）または（３）のＬ−アミノ酸の製造方
法。 （７） 微生物がエシェリヒア・コリＨ−９３４２(Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コリＨ
−９３４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)からなる群より
選ばれる微生物である、上記（６）のＬ−アミノ酸の製
造法。 （８） Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイ
レース阻害剤に対する耐性を有する微生物。
キン、アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこ
れらの物質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるア
ミノキノリン誘導体である、上記（３）のＬ−アミノ酸
の製造法。 （５） Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記
（１）〜（４）いずれか１つに記載のＬ−アミノ酸の製
造法。 （６） 微生物がセラチア属、コリネバクテリウム属、
アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バチルス
属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生物であ
る、上記（１）または（３）のＬ−アミノ酸の製造方
法。 （７） 微生物がエシェリヒア・コリＨ−９３４２(Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コリＨ
−９３４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)からなる群より
選ばれる微生物である、上記（６）のＬ−アミノ酸の製
造法。 （８） Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイ
レース阻害剤に対する耐性を有する微生物。
【０００９】（９） ＤＮＡジャイレース阻害剤が、ナ
リジキシン酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビ
オシン、およびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる
群より選ばれるＤＮＡジャイレース阻害剤である、上記
（８）の微生物。
リジキシン酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビ
オシン、およびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる
群より選ばれるＤＮＡジャイレース阻害剤である、上記
（８）の微生物。
【００１０】（１０） 微生物がアミノキノリン誘導体
に対する耐性を有する微生物である、上記（８）または
（９）の微生物。 （１１） アミノキノリン誘導体が、クロロキン、アモ
ジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれらの物質
のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノリ
ン誘導体である、上記（１０）の微生物。 （１２） Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記
（８）の微生物。 （１３） 微生物がセラチア属、コリネバクテリウム
属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バチ
ルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生物
である、上記（８）〜（１２）いずれか１つに記載の微
生物。 （１４） エシェリヒア・コリＨ−９３４２(ＦＥＲＭ
ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コリＨ−９３
４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)から選ばれる微生物。
に対する耐性を有する微生物である、上記（８）または
（９）の微生物。 （１１） アミノキノリン誘導体が、クロロキン、アモ
ジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれらの物質
のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノリ
ン誘導体である、上記（１０）の微生物。 （１２） Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記
（８）の微生物。 （１３） 微生物がセラチア属、コリネバクテリウム
属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バチ
ルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生物
である、上記（８）〜（１２）いずれか１つに記載の微
生物。 （１４） エシェリヒア・コリＨ−９３４２(ＦＥＲＭ
ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コリＨ−９３
４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)から選ばれる微生物。
【００１１】
【発明の実施の形態】本願発明の微生物としては、Ｌ−
アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイレース阻害剤
に対する耐性を有する微生物であればいずれも用いるこ
とができる。また、該微生物がさらにアミノキノリン誘
導体に対する耐性を有する微生物であればより好まし
い。該微生物としては、例えば、セラチア属、コリネバ
クテリウム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウ
ム属、バチルス属、エシェリヒア属に属する微生物、例
えばSerratia ficaria、Serratia fonticola、Serratia
liquefaciens、Serratia marcescens、Corynebacteriu
m glutamicum、Corynebacterium mycetoides、Coryneba
cterium variabilis、Corynebacterium ammoniagenes、
Arthrobacter crystallopoietes、Arthrobacter duodec
adis、Arthrobacterramosus、Arthrobacter sulfureu
s、Arthrobacter aurescens、Arthrobacter citreus、A
rthrobacter globiformis、Microbacterium ammoniaphi
lum、Bacillussubtilis、Bacillus amyloliquefacine
s、Escherichia coli等をあげることができる。
アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡジャイレース阻害剤
に対する耐性を有する微生物であればいずれも用いるこ
とができる。また、該微生物がさらにアミノキノリン誘
導体に対する耐性を有する微生物であればより好まし
い。該微生物としては、例えば、セラチア属、コリネバ
クテリウム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウ
ム属、バチルス属、エシェリヒア属に属する微生物、例
えばSerratia ficaria、Serratia fonticola、Serratia
liquefaciens、Serratia marcescens、Corynebacteriu
m glutamicum、Corynebacterium mycetoides、Coryneba
cterium variabilis、Corynebacterium ammoniagenes、
Arthrobacter crystallopoietes、Arthrobacter duodec
adis、Arthrobacterramosus、Arthrobacter sulfureu
s、Arthrobacter aurescens、Arthrobacter citreus、A
rthrobacter globiformis、Microbacterium ammoniaphi
lum、Bacillussubtilis、Bacillus amyloliquefacine
s、Escherichia coli等をあげることができる。
【００１２】本願発明に用いられるＤＮＡジャイレース
阻害剤は、細菌に存在するII型トポイソメラーゼの一種
であるＤＮＡジャイレース(DNA gyrase)を阻害する物質
であればいずれでも用いられる。例えば、ナリジキシン
酸(nalidixic acid)、オキソリン酸(oxolinic acid)、
クーママイシン(coumermycin)、ノボビオシン(novobioc
in)などが用いられる。また、これら物質のアルカリ金
属塩などの塩も用いられる。ここで、アルカリ金属はナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属であればいずれで
も用いられる。
阻害剤は、細菌に存在するII型トポイソメラーゼの一種
であるＤＮＡジャイレース(DNA gyrase)を阻害する物質
であればいずれでも用いられる。例えば、ナリジキシン
酸(nalidixic acid)、オキソリン酸(oxolinic acid)、
クーママイシン(coumermycin)、ノボビオシン(novobioc
in)などが用いられる。また、これら物質のアルカリ金
属塩などの塩も用いられる。ここで、アルカリ金属はナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属であればいずれで
も用いられる。
【００１３】本願発明に用いられるアミノキノリン誘導
体は、アミノキノリン骨格を有する物質であればいずれ
でも用いられる。例えば、クロロキン(chloroquine)、
アモジアキン(amodiaquine)などの４-アミノキノリン誘
導体や、ペンタキン(pentaquine)、プリマキン(primaqu
ine)などの８-アミノキノリン誘導体などが用いられ
る。また、これら物質のアルカリ金属塩などの塩も用い
られる。これら物質は、いずれも抗マラリア薬(antimal
arial drugs)として知られている。ここで、アルカリ金
属はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属であればい
ずれでも用いられる。
体は、アミノキノリン骨格を有する物質であればいずれ
でも用いられる。例えば、クロロキン(chloroquine)、
アモジアキン(amodiaquine)などの４-アミノキノリン誘
導体や、ペンタキン(pentaquine)、プリマキン(primaqu
ine)などの８-アミノキノリン誘導体などが用いられ
る。また、これら物質のアルカリ金属塩などの塩も用い
られる。これら物質は、いずれも抗マラリア薬(antimal
arial drugs)として知られている。ここで、アルカリ金
属はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属であればい
ずれでも用いられる。
【００１４】本願発明の微生物は、Ｌ−アミノ酸を生産
する能力を有する微生物に紫外線照射やN-メチル-N′-
ニトロ-N-ニトロソグアニジン(NTG)などの突然変異誘発
剤による通常の変異処理を施し、該変異株を親株が生育
できないか、または生育が不良となる濃度のＤＮＡジャ
イレース阻害剤を含む寒天平板培地上で通常の条件下で
培養し、生じたコロニーのうちで親株よりも生育が速い
か、または大きなコロニーを生ずる株を選択することに
よりＤＮＡジャイレース阻害剤耐性株として取得するこ
とができる。
する能力を有する微生物に紫外線照射やN-メチル-N′-
ニトロ-N-ニトロソグアニジン(NTG)などの突然変異誘発
剤による通常の変異処理を施し、該変異株を親株が生育
できないか、または生育が不良となる濃度のＤＮＡジャ
イレース阻害剤を含む寒天平板培地上で通常の条件下で
培養し、生じたコロニーのうちで親株よりも生育が速い
か、または大きなコロニーを生ずる株を選択することに
よりＤＮＡジャイレース阻害剤耐性株として取得するこ
とができる。
【００１５】また、該ＤＮＡジャイレース阻害剤耐性株
に突然変異処理を施し、該変異株を親株が生育できない
か生育が不良となる濃度のアミノキノリン誘導体を含む
寒天平板培地上で培養し、生じたコロニーのうちで親株
よりも大きなコロニーを選択することにより、ＤＮＡジ
ャイレース阻害剤耐性で、かつアミノキノリン誘導体耐
性な株を取得することができる。
に突然変異処理を施し、該変異株を親株が生育できない
か生育が不良となる濃度のアミノキノリン誘導体を含む
寒天平板培地上で培養し、生じたコロニーのうちで親株
よりも大きなコロニーを選択することにより、ＤＮＡジ
ャイレース阻害剤耐性で、かつアミノキノリン誘導体耐
性な株を取得することができる。
【００１６】上記Ｌ−アミノ酸生産能を有する微生物と
して公知のＬ−アミノ酸生産能を有する微生物を用いて
も良いし、また公知の方法により新たに野生型株から取
得しても良い。公知の方法としては上記の変異処理法の
他にも、細胞融合法、形質導入法、その他の遺伝子組換
え技法[いずれもMolecular Cloning, A Laboratory Man
ual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory
Press (1989)（以下、モレキュラー・クローニング第
２版と略す）]等をあげることができる。
して公知のＬ−アミノ酸生産能を有する微生物を用いて
も良いし、また公知の方法により新たに野生型株から取
得しても良い。公知の方法としては上記の変異処理法の
他にも、細胞融合法、形質導入法、その他の遺伝子組換
え技法[いずれもMolecular Cloning, A Laboratory Man
ual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory
Press (1989)（以下、モレキュラー・クローニング第
２版と略す）]等をあげることができる。
【００１７】本願発明の微生物は、ＤＮＡジャイレース
阻害剤に対する耐性、該耐性およびアミノキノリン誘導
体に対する耐性を有する微生物を、通常の変異処理法を
用いて取得した後、これら微生物にアミノ酸生産能を上
記方法により付与することによっても取得することがで
きる。本願発明の微生物として、具体的にはエシェリヒ
ア・コリＨ−９３４２（ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７５）、
およびエシェリヒア・コリＨ−９３４３（ＦＥＲＭＢＰ
−６６７６）をあげることができる。
阻害剤に対する耐性、該耐性およびアミノキノリン誘導
体に対する耐性を有する微生物を、通常の変異処理法を
用いて取得した後、これら微生物にアミノ酸生産能を上
記方法により付与することによっても取得することがで
きる。本願発明の微生物として、具体的にはエシェリヒ
ア・コリＨ−９３４２（ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７５）、
およびエシェリヒア・コリＨ−９３４３（ＦＥＲＭＢＰ
−６６７６）をあげることができる。
【００１８】本願発明の微生物を用いたＬ−アミノ酸の
生産は、通常の細菌培養法により実施することができ
る。Ｌ−アミノ酸の生産に用いる培地としては、炭素
源、窒素源、無機物、その他使用菌株の必要とする微量
の栄養素を程よく含有するものならば、合成培地または
天然培地いずれも使用可能である。
生産は、通常の細菌培養法により実施することができ
る。Ｌ−アミノ酸の生産に用いる培地としては、炭素
源、窒素源、無機物、その他使用菌株の必要とする微量
の栄養素を程よく含有するものならば、合成培地または
天然培地いずれも使用可能である。
【００１９】炭素源としては、グルコース、フラクトー
ス、ラクトース、糖蜜、セルロース加水分解物、粗糖加
水分解物、澱粉加水分解物などの炭水化物、ピルビン
酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸、グ
リセリン、エタノールなどのアルコールなどが用いられ
る。窒素源としては、アンモニア、塩化アンモニウム、
硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなどの各種無機塩類、有機酸のアンモニウム塩、ア
ミン類、ペプトン、肉エキス、コーンスチープリカー、
カゼイン加水分解物、大豆粕加水分解物、各種発酵菌体
およびその消化物などが用いられる。
ス、ラクトース、糖蜜、セルロース加水分解物、粗糖加
水分解物、澱粉加水分解物などの炭水化物、ピルビン
酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸、グ
リセリン、エタノールなどのアルコールなどが用いられ
る。窒素源としては、アンモニア、塩化アンモニウム、
硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなどの各種無機塩類、有機酸のアンモニウム塩、ア
ミン類、ペプトン、肉エキス、コーンスチープリカー、
カゼイン加水分解物、大豆粕加水分解物、各種発酵菌体
およびその消化物などが用いられる。
【００２０】無機物としては、リン酸第一カリウム、リ
ン酸第二カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一
鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、塩化カルシウム、炭酸カル
シウムなどが用いられる。培養は、振盪培養または通気
撹拌培養などの好気的条件下にて行われ、培養温度は２
０〜４０℃で、好ましくは２８〜３７℃の範囲である。
培地のｐＨはｐＨ５〜９の範囲で、好ましくは中性付近
に保持する。培地のｐＨ調整は炭酸カルシウム、無機あ
るいは有機の酸、アルカリ溶液、アンモニア、ｐＨ緩衝
液などによって行う。通常１〜７日間の培養により、培
養液中にＬ−アミノ酸が生成蓄積する。
ン酸第二カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一
鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、塩化カルシウム、炭酸カル
シウムなどが用いられる。培養は、振盪培養または通気
撹拌培養などの好気的条件下にて行われ、培養温度は２
０〜４０℃で、好ましくは２８〜３７℃の範囲である。
培地のｐＨはｐＨ５〜９の範囲で、好ましくは中性付近
に保持する。培地のｐＨ調整は炭酸カルシウム、無機あ
るいは有機の酸、アルカリ溶液、アンモニア、ｐＨ緩衝
液などによって行う。通常１〜７日間の培養により、培
養液中にＬ−アミノ酸が生成蓄積する。
【００２１】培養終了後、培養液から菌体などの沈殿物
を除去し、イオン交換処理法、濃縮法、塩析法などを併
用することにより、培養液からＬ−アミノ酸を回収する
ことができる。本願発明により製造することができるＬ
−アミノ酸は特に限定されないが、例えばＬ−ヒスチジ
ンがあげられる。以下に本願発明の実施例を示すが、本
願発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
を除去し、イオン交換処理法、濃縮法、塩析法などを併
用することにより、培養液からＬ−アミノ酸を回収する
ことができる。本願発明により製造することができるＬ
−アミノ酸は特に限定されないが、例えばＬ−ヒスチジ
ンがあげられる。以下に本願発明の実施例を示すが、本
願発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
【実施例】実施例１ ＤＮＡジャイレース阻害剤、また
はＤＮＡジャイレース阻害剤およびアミノキノリン誘導
体に対する耐性を有するＬ−ヒスチジン生産性変異株の
取得 ブタペスト条約に基いて平成１１年 ３月９日付けで、
ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７３ として工業技術院生命工学工
業技術研究所（日本国茨城県つくば市東１丁目１番３
号）に寄託されている、メチオニン要求性のエシェリヒ
ア・コリＡＴＣＣ２１３１８より誘導した１，２，４−
トリアゾールアラニンに対する耐性を有するＬ−ヒスチ
ジン生産性変異株Ｈ−９３４０に、常法に従って、N-メ
チル-N′-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(NTG)による変
異処理（０．２ｍｇ／ｍｌ、３０℃、３０分間）を施し
た後、ノボビオシン一ナトリウム塩を１ｇ／Ｌ含む寒天
平板培地〔グルコース ０．２％、リン酸一カリウム
０．３％、リン酸二ナトリウム０．６％，硫酸マグネシ
ウム ０．０１％、塩化ナトリウム ０．０５％，塩化ア
ンモニウム ０．１％、 栄養要求物質（ＤＬ−メチオニ
ン）５０ｍｇ／Ｌ、寒天 １．５％、ｐＨ７．２〕に塗
布した。
はＤＮＡジャイレース阻害剤およびアミノキノリン誘導
体に対する耐性を有するＬ−ヒスチジン生産性変異株の
取得 ブタペスト条約に基いて平成１１年 ３月９日付けで、
ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７３ として工業技術院生命工学工
業技術研究所（日本国茨城県つくば市東１丁目１番３
号）に寄託されている、メチオニン要求性のエシェリヒ
ア・コリＡＴＣＣ２１３１８より誘導した１，２，４−
トリアゾールアラニンに対する耐性を有するＬ−ヒスチ
ジン生産性変異株Ｈ−９３４０に、常法に従って、N-メ
チル-N′-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(NTG)による変
異処理（０．２ｍｇ／ｍｌ、３０℃、３０分間）を施し
た後、ノボビオシン一ナトリウム塩を１ｇ／Ｌ含む寒天
平板培地〔グルコース ０．２％、リン酸一カリウム
０．３％、リン酸二ナトリウム０．６％，硫酸マグネシ
ウム ０．０１％、塩化ナトリウム ０．０５％，塩化ア
ンモニウム ０．１％、 栄養要求物質（ＤＬ−メチオニ
ン）５０ｍｇ／Ｌ、寒天 １．５％、ｐＨ７．２〕に塗
布した。
【００２３】該寒天平板培地を３０℃で２〜６日間培養
し、生育してきた大きなコロニーを釣菌分離してＨ−９
３４２を取得した。さらに、NTGによる変異処理（０．
２ｍｇ／ｍｌ、３０℃、３０分間）を施した後、プリマ
キン二ナトリウム塩を１５０ｍｇ／Ｌ含む寒天平板培地
に塗布し、３０℃で２〜６日間培養し、生育してきた大
きなコロニーを釣菌分離してＨ−９３４３を取得した。
これら菌株はブタペスト条約に基いて平成１１年３月９
日付けで、Ｈ−９３４２はＦＥＲＭ ＢＰ−６６７５ と
して、またＨ−９３４３はＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６と
して工業技術院生命工学工業技術研究所（日本国茨城県
つくば市東１丁目１番３号）に寄託されている。
し、生育してきた大きなコロニーを釣菌分離してＨ−９
３４２を取得した。さらに、NTGによる変異処理（０．
２ｍｇ／ｍｌ、３０℃、３０分間）を施した後、プリマ
キン二ナトリウム塩を１５０ｍｇ／Ｌ含む寒天平板培地
に塗布し、３０℃で２〜６日間培養し、生育してきた大
きなコロニーを釣菌分離してＨ−９３４３を取得した。
これら菌株はブタペスト条約に基いて平成１１年３月９
日付けで、Ｈ−９３４２はＦＥＲＭ ＢＰ−６６７５ と
して、またＨ−９３４３はＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６と
して工業技術院生命工学工業技術研究所（日本国茨城県
つくば市東１丁目１番３号）に寄託されている。
【００２４】実施例２ プリマキンまたはノボビオシン
を含む寒天平板培地での生育比較試験 実施例１で取得した変異株Ｈ−９３４２、Ｈ−９３４３
のプリマキンまたはノボビオシン含有寒天平板培地での
生育を親株Ｈ−９３４０と比較した。
を含む寒天平板培地での生育比較試験 実施例１で取得した変異株Ｈ−９３４２、Ｈ−９３４３
のプリマキンまたはノボビオシン含有寒天平板培地での
生育を親株Ｈ−９３４０と比較した。
【００２５】それぞれの変異株を取得した時と同濃度の
プリマキン二ナトリウム塩またはノボビオシン一ナトリ
ウム塩を含む上記寒天平板培地上に、天然培地で２４時
間培養した各菌体を生理食塩水に懸濁して１〜１０ｃｅ
ｌｌｓ／ｃｍ2になるように塗布し、３３℃、４日間培
養した。該培養による生育の可否を第１表に示した。親
株であるＨ−９３４０は、いずれの薬剤を含む寒天培地
上でも全く生育できなかった。また、Ｈ−９３４２はプ
リマキン含有培地に生育できなかった。
プリマキン二ナトリウム塩またはノボビオシン一ナトリ
ウム塩を含む上記寒天平板培地上に、天然培地で２４時
間培養した各菌体を生理食塩水に懸濁して１〜１０ｃｅ
ｌｌｓ／ｃｍ2になるように塗布し、３３℃、４日間培
養した。該培養による生育の可否を第１表に示した。親
株であるＨ−９３４０は、いずれの薬剤を含む寒天培地
上でも全く生育できなかった。また、Ｈ−９３４２はプ
リマキン含有培地に生育できなかった。
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例３ Ｌ−ヒスチジンの製造 実施例１で取得した変異株Ｈ−９３４２、Ｈ−９３４
３、または親株Ｈ−９３４０を用いたＬ−ヒスチジンの
製造を以下の方法で行った。Ｈ−９３４０とそれぞれの
変異株を、太型試験管中の種培地（グルコース ２％、
糖蜜０．５％、コーンスチープリカー １％、硫安 １．
２％、リン酸一カリウム ０．３％、硫酸マグネシウム
０．０１５％、ＤＬ−メチオニン ６００ｍｇ／Ｌ、ア
デニン １００ｍｇ／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ
６．２）６ｍｌに接種して、３０℃で１２時間振盪培養
した。
３、または親株Ｈ−９３４０を用いたＬ−ヒスチジンの
製造を以下の方法で行った。Ｈ−９３４０とそれぞれの
変異株を、太型試験管中の種培地（グルコース ２％、
糖蜜０．５％、コーンスチープリカー １％、硫安 １．
２％、リン酸一カリウム ０．３％、硫酸マグネシウム
０．０１５％、ＤＬ−メチオニン ６００ｍｇ／Ｌ、ア
デニン １００ｍｇ／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ
６．２）６ｍｌに接種して、３０℃で１２時間振盪培養
した。
【００２８】得られた種培養液０．１ｍｌを、それぞれ
太型試験管中の生産培地（グルコース ６％、コーンス
チープリカー １％、硫酸アンモニウム ２．４％、リン
酸一カリウム ０．４％、硫酸マグネシウム ０．０１５
％、チアミン塩酸塩 １０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸カル
シウム １０ｍｇ／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ６．
５）５ｍｌに接種して、３０℃で４８時間振盪培養し
た。
太型試験管中の生産培地（グルコース ６％、コーンス
チープリカー １％、硫酸アンモニウム ２．４％、リン
酸一カリウム ０．４％、硫酸マグネシウム ０．０１５
％、チアミン塩酸塩 １０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸カル
シウム １０ｍｇ／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ６．
５）５ｍｌに接種して、３０℃で４８時間振盪培養し
た。
【００２９】培養後、培養液中のＬ−ヒスチジンの蓄積
量を、高速液体クロマトグラフィー法により定量した。
結果を第２表に示した。親株Ｈ−９３４０に比べ変異株
Ｈ−９３４２のＬ−ヒスチジン生産性、ならびにＨ−９
３４２に対するＨ−９３４３のＬ−ヒスチジン生産性は
向上していた。
量を、高速液体クロマトグラフィー法により定量した。
結果を第２表に示した。親株Ｈ−９３４０に比べ変異株
Ｈ−９３４２のＬ−ヒスチジン生産性、ならびにＨ−９
３４２に対するＨ−９３４３のＬ−ヒスチジン生産性は
向上していた。
【００３０】
【表２】
【００３１】また、Ｈ−９３４３の種培養液１００ｍｌ
を、２Ｌの小型発酵槽中の発酵培地（グルコース ６
％、コーンスチープリカー １％、硫酸アンモニウム
０．５％、リン酸一カリウム ０．４％、硫酸マグネシ
ウム ０．０５％、塩化カルシウム１００ｍｇ／Ｌ 、ｐ
Ｈ６．５）６００ｍｌに植菌し、３０℃、撹拌数８００
ｒｐｍ、通気量１Ｌ／分で培養した。培養中のｐＨ調整
および窒素源の供給はアンモニア水で行い、ｐＨ６．５
±０．２に維持した。グルコース、硫酸アンモニウム、
リン酸一カリウムを適宜供給しつつ、７０時間培養し
た。
を、２Ｌの小型発酵槽中の発酵培地（グルコース ６
％、コーンスチープリカー １％、硫酸アンモニウム
０．５％、リン酸一カリウム ０．４％、硫酸マグネシ
ウム ０．０５％、塩化カルシウム１００ｍｇ／Ｌ 、ｐ
Ｈ６．５）６００ｍｌに植菌し、３０℃、撹拌数８００
ｒｐｍ、通気量１Ｌ／分で培養した。培養中のｐＨ調整
および窒素源の供給はアンモニア水で行い、ｐＨ６．５
±０．２に維持した。グルコース、硫酸アンモニウム、
リン酸一カリウムを適宜供給しつつ、７０時間培養し
た。
【００３２】その結果、培養液中のＬ−ヒスチジン蓄積
量は４６．５ｇ／Ｌであった。またＨ−９３４０を同様
に培養した時のＬ−ヒスチジン蓄積量は２７．７ｇ／Ｌ
であった。
量は４６．５ｇ／Ｌであった。またＨ−９３４０を同様
に培養した時のＬ−ヒスチジン蓄積量は２７．７ｇ／Ｌ
であった。
【００３３】
【発明の効果】本願発明により、Ｌ−アミノ酸生産能を
有し、かつＤＮＡジャイレース阻害剤に対する耐性を有
する微生物、またはＬ−アミノ酸生産能を有し、かつＤ
ＮＡジャイレースおよびアミノキノリン誘導体に対する
耐性を有する微生物を取得し、培地で培養することで、
Ｌ−アミノ酸の生産性を向上させることができ、Ｌ−ア
ミノ酸を工業的に効率よく、かつ安価に製造することが
できる。
有し、かつＤＮＡジャイレース阻害剤に対する耐性を有
する微生物、またはＬ−アミノ酸生産能を有し、かつＤ
ＮＡジャイレースおよびアミノキノリン誘導体に対する
耐性を有する微生物を取得し、培地で培養することで、
Ｌ−アミノ酸の生産性を向上させることができ、Ｌ−ア
ミノ酸を工業的に効率よく、かつ安価に製造することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:06） Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:07） Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:15） Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:185） Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:425） Ｃ１２Ｒ 1:425） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:06） Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:07） Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:15） Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:185） Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:425） Ｃ１２Ｒ 1:425） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:06） Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:07） Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:15） Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:185） Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｐ 13/24 (Ｃ１２Ｐ 13/24 Ｃ１２Ｒ 1:425） Ｃ１２Ｒ 1:425）
Claims (14)
- 【請求項１】 Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡ
ジャイレース阻害剤に対する耐性を有する微生物を培地
に培養し、培養物中に該Ｌ−アミノ酸を生成蓄積させ、
該培養物から該Ｌ−アミノ酸を採取することを特徴とす
る、Ｌ−アミノ酸の製造法。 - 【請求項２】 ＤＮＡジャイレース阻害剤が、ナリジキ
シン酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビオシ
ン、およびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる群よ
り選ばれるＤＮＡジャイレース阻害剤である、請求項１
記載のＬ−アミノ酸の製造法。 - 【請求項３】 微生物がアミノキノリン誘導体に対する
耐性を有する微生物である、請求項１記載のＬ−アミノ
酸の製造法。 - 【請求項４】 アミノキノリン誘導体が、クロロキン、
アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれらの
物質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキ
ノリン誘導体である、請求項３記載のＬ−アミノ酸の製
造法。 - 【請求項５】 Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、
請求項１〜４いずれか１項に記載のＬ−アミノ酸の製造
法。 - 【請求項６】 微生物がセラチア属、コリネバクテリウ
ム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バ
チルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生
物である、請求項１または３記載のＬ−アミノ酸の製造
方法。 - 【請求項７】 微生物がエシェリヒア・コリＨ−９３４
２(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コ
リＨ−９３４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)からなる群
より選ばれる微生物である、請求項６記載のＬ−アミノ
酸の製造法。 - 【請求項８】 Ｌ−アミノ酸生産能を有し、かつＤＮＡ
ジャイレース阻害剤に対する耐性を有する微生物。 - 【請求項９】 ＤＮＡジャイレース阻害剤が、ナリジキ
シン酸、オキソリン酸、クーママイシン、ノボビオシ
ン、およびこれらの物質のアルカリ金属塩からなる群よ
り選ばれるＤＮＡジャイレース阻害剤である、請求項８
記載の微生物。 - 【請求項１０】 微生物がアミノキノリン誘導体に対す
る耐性を有する微生物である、請求項８または９記載の
微生物。 - 【請求項１１】 アミノキノリン誘導体が、クロロキ
ン、アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれ
らの物質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミ
ノキノリン誘導体である、請求項１０記載の微生物。 - 【請求項１２】 Ｌ−アミノ酸がＬ−ヒスチジンであ
る、請求項８記載の微生物。 - 【請求項１３】 微生物がセラチア属、コリネバクテリ
ウム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、
バチルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微
生物である、請求項８〜１２いずれか１項に記載の微生
物。 - 【請求項１４】 エシェリヒア・コリＨ−９３４２(Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６６７５)およびエシェリヒア・コリＨ
−９３４３(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７６)から選ばれる微
生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000280075A JP4620231B2 (ja) | 1999-09-20 | 2000-09-14 | 発酵法によるｌ−アミノ酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-265107 | 1999-09-20 | ||
| JP26510799 | 1999-09-20 | ||
| JP2000280075A JP4620231B2 (ja) | 1999-09-20 | 2000-09-14 | 発酵法によるｌ−アミノ酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001157596A true JP2001157596A (ja) | 2001-06-12 |
| JP4620231B2 JP4620231B2 (ja) | 2011-01-26 |
Family
ID=26546821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000280075A Expired - Lifetime JP4620231B2 (ja) | 1999-09-20 | 2000-09-14 | 発酵法によるｌ−アミノ酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4620231B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011083859A1 (ja) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｌ－グルタミンまたはｌ－グルタミン酸の製造法 |
| CN115135761A (zh) * | 2021-01-25 | 2022-09-30 | Cj第一制糖株式会社 | 新型互变异构酶ppta变体及使用其生产l-色氨酸的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55165798A (en) * | 1979-06-12 | 1980-12-24 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of l-histidine |
| JPS565099A (en) * | 1979-06-25 | 1981-01-20 | Ajinomoto Co Inc | Production of l-histidine through fermentation process and microorganism used therefor |
-
2000
- 2000-09-14 JP JP2000280075A patent/JP4620231B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55165798A (en) * | 1979-06-12 | 1980-12-24 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of l-histidine |
| JPS565099A (en) * | 1979-06-25 | 1981-01-20 | Ajinomoto Co Inc | Production of l-histidine through fermentation process and microorganism used therefor |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011083859A1 (ja) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｌ－グルタミンまたはｌ－グルタミン酸の製造法 |
| US8703447B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-04-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Process for production of L-glutamine or L-glutamic acid |
| JP5827131B2 (ja) * | 2010-01-08 | 2015-12-02 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｌ−グルタミンまたはｌ−グルタミン酸の製造法 |
| CN115135761A (zh) * | 2021-01-25 | 2022-09-30 | Cj第一制糖株式会社 | 新型互变异构酶ppta变体及使用其生产l-色氨酸的方法 |
| CN115135761B (zh) * | 2021-01-25 | 2023-03-07 | Cj第一制糖株式会社 | 新型互变异构酶ppta变体及使用其生产l-色氨酸的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4620231B2 (ja) | 2011-01-26 |
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