JP2001114682A - 没食子酸誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
没食子酸誘導体を含む医薬組成物Info
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- JP2001114682A JP2001114682A JP29287399A JP29287399A JP2001114682A JP 2001114682 A JP2001114682 A JP 2001114682A JP 29287399 A JP29287399 A JP 29287399A JP 29287399 A JP29287399 A JP 29287399A JP 2001114682 A JP2001114682 A JP 2001114682A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】脂質低下剤を提供すること。
【解決手段】式Ｉ
【化４】
［式中、Ｒは、炭素数８〜２２のアルキル基を表わす］
で示される没食子酸誘導体を含む、脂質低下剤。
で示される没食子酸誘導体を含む、脂質低下剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、没食子酸誘導体を
含む脂質低下剤に関する。
含む脂質低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高脂血症は、血中でリポ蛋白として存在
している、コレステロール、リン脂質・中性脂肪等の脂
質の摂取・生合成及び分解、リポ蛋白生合成及び分解並
びに受容体機能の異常によって生じる。高脂血症におい
ては、キロミクロン（トリグリセリド：ＴＧは、キロミ
クロンの主な構成成分である）、キロミクロンレムナン
ト、ＶＬＤＬ（very low density lipoprotein）、
ＩＤＬ（intermediate density lipoprotein）、ＬＤ
Ｌ（low density lipoprotein）、ＨＤＬ（highdensi
ty lipoprotein）などに比重によって分けられるそれ
ぞれのりポ蛋白分画の血中濃度が増加している。血漿リ
ポ蛋白と血漿脂質の特徴的な増加がみられる。高脂血症
は、Ｉ、IIａ、IIｂ、III、ＩＶ、Ｖの５つの型に分類
される（ＷＨＯ分類）。高コレステロール血症は、動脈
硬化症の促進因子である。虚血性心疾患の発生危険率と
も関連する。虚血性心疾患の危険因子でもあるといわれ
ている高トリグリセリド血症では、血栓症や脂肪肝が発
症する。
している、コレステロール、リン脂質・中性脂肪等の脂
質の摂取・生合成及び分解、リポ蛋白生合成及び分解並
びに受容体機能の異常によって生じる。高脂血症におい
ては、キロミクロン（トリグリセリド：ＴＧは、キロミ
クロンの主な構成成分である）、キロミクロンレムナン
ト、ＶＬＤＬ（very low density lipoprotein）、
ＩＤＬ（intermediate density lipoprotein）、ＬＤ
Ｌ（low density lipoprotein）、ＨＤＬ（highdensi
ty lipoprotein）などに比重によって分けられるそれ
ぞれのりポ蛋白分画の血中濃度が増加している。血漿リ
ポ蛋白と血漿脂質の特徴的な増加がみられる。高脂血症
は、Ｉ、IIａ、IIｂ、III、ＩＶ、Ｖの５つの型に分類
される（ＷＨＯ分類）。高コレステロール血症は、動脈
硬化症の促進因子である。虚血性心疾患の発生危険率と
も関連する。虚血性心疾患の危険因子でもあるといわれ
ている高トリグリセリド血症では、血栓症や脂肪肝が発
症する。
【０００３】高脂血症治療薬としては、ニコチン酸及び
その誘導体、クロフィブラート等のフィブラート系薬
物、プロブコール、Ｄ−チロキシン等の甲状腺ホルモン
誘導体、コレスチラミン等の脂肪吸収抑制薬、ＨＭＧ
ＣｏＡ還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym
e Ａ reductase）の活性を阻害するプラバスタチン等の
コレステロール生合成阻害薬、ＬＰＬ（リポ蛋白リパー
ゼ）を活性化し血中トリグリセリドを低下させるデキス
トラン硫酸ナトリウムが用いられている。また、スクア
レン合成酵素を阻害することによりコレステロールの生
合成を抑制する化合物（特開平７−１１２９５４号公報
等）、ＡＣＡＴ（Acyl-CoA Cholsterol acyl-transfera
se）阻害剤も知られている（特開平８−４１００６号公
報等）。ところで、松の葉からの抽出物において、血中
トリグリセリド濃度低下作用を示す物質が見出され、そ
の成分がタンニン酸、没食子酸であることが報告されて
いる（Hisato Iwata et al. Biol. Pharm. Bull.
20(6)656−661（1997））が、没食子酸誘導体について
血中トリグリセリド濃度の低下作用を示す物質は知られ
ていない。
その誘導体、クロフィブラート等のフィブラート系薬
物、プロブコール、Ｄ−チロキシン等の甲状腺ホルモン
誘導体、コレスチラミン等の脂肪吸収抑制薬、ＨＭＧ
ＣｏＡ還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym
e Ａ reductase）の活性を阻害するプラバスタチン等の
コレステロール生合成阻害薬、ＬＰＬ（リポ蛋白リパー
ゼ）を活性化し血中トリグリセリドを低下させるデキス
トラン硫酸ナトリウムが用いられている。また、スクア
レン合成酵素を阻害することによりコレステロールの生
合成を抑制する化合物（特開平７−１１２９５４号公報
等）、ＡＣＡＴ（Acyl-CoA Cholsterol acyl-transfera
se）阻害剤も知られている（特開平８−４１００６号公
報等）。ところで、松の葉からの抽出物において、血中
トリグリセリド濃度低下作用を示す物質が見出され、そ
の成分がタンニン酸、没食子酸であることが報告されて
いる（Hisato Iwata et al. Biol. Pharm. Bull.
20(6)656−661（1997））が、没食子酸誘導体について
血中トリグリセリド濃度の低下作用を示す物質は知られ
ていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、高脂
血症治療薬等として用いることができる脂質低下剤を提
供することである。
血症治療薬等として用いることができる脂質低下剤を提
供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【化２】 ［式中、Ｒは、炭素数８〜２２のアルキル基を表わす］
で示される没食子酸誘導体を含む脂質低下剤である。
で示される没食子酸誘導体を含む脂質低下剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】炭素数８〜２２のアルキル基とし
ては、例えば、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、ヘキサデシル、オクタデシル、アイコサニル、ド
コサニルが挙げられる。式Iにおいて、Ｒが表わすアル
キル基として、炭素数１０〜２２のアルキル基、さらに
は、炭素数１０〜１６のアルキル基を挙げることができ
る。
ては、例えば、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、ヘキサデシル、オクタデシル、アイコサニル、ド
コサニルが挙げられる。式Iにおいて、Ｒが表わすアル
キル基として、炭素数１０〜２２のアルキル基、さらに
は、炭素数１０〜１６のアルキル基を挙げることができ
る。
【０００７】本発明脂質低下剤に含まれる没食子酸誘導
体は、例えば、市販されており、当業者が容易に入手で
きる。没食子酸ドデシルは、食品等の抗酸化剤として用
いられている。
体は、例えば、市販されており、当業者が容易に入手で
きる。没食子酸ドデシルは、食品等の抗酸化剤として用
いられている。
【０００８】また、式Ｉで示される没食子酸誘導体は、
市販の没食子酸をエステル化することにより製造するこ
とができる。没食子酸を用い、例えば、ピリジンのよう
な溶媒中室温で塩化トリメチルシリルと反応させ、水酸
基を保護する。得られた化合物を、さらに、塩化チオニ
ル等を用いて酸塩化物に変換し、次に、目的とするアル
キル基（Ｒ）を有するアルコール（Ｒ−ＯＨ）と反応さ
せる。保護基を除去することにより、目的とするアルキ
ル基（Ｒ）を有する式Ｉの没食子酸誘導体を製造する。
トリメチルシリル基である保護基を除去するには、テト
ラヒドロフラン中でｎＢｕ４Ｎ＋Ｆ−と反応させること
により行うことができる。
市販の没食子酸をエステル化することにより製造するこ
とができる。没食子酸を用い、例えば、ピリジンのよう
な溶媒中室温で塩化トリメチルシリルと反応させ、水酸
基を保護する。得られた化合物を、さらに、塩化チオニ
ル等を用いて酸塩化物に変換し、次に、目的とするアル
キル基（Ｒ）を有するアルコール（Ｒ−ＯＨ）と反応さ
せる。保護基を除去することにより、目的とするアルキ
ル基（Ｒ）を有する式Ｉの没食子酸誘導体を製造する。
トリメチルシリル基である保護基を除去するには、テト
ラヒドロフラン中でｎＢｕ４Ｎ＋Ｆ−と反応させること
により行うことができる。
【０００９】本発明医薬は、経口投与、非経口投与する
ことができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とするこ
とができる。医薬製剤としては、シロップ剤、注射剤、
吸入剤又は乳剤等の液剤、錠剤、粉剤、顆粒剤又はカプ
セル剤等の固形剤、坐剤等の外用剤等を挙げることがで
きる。医薬組成物には、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤又は界面活性剤等の種々の
添加成分を用いることができる。これらの添加成分とし
ては、例えば、でん粉、乳糖のような糖類、硫酸マグネ
シウム、タルク、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースのようなセルロース誘導体、大豆油、ゴマ油のよう
な植物油、動物油若しくは合成油、ゴム、水又はポリア
ルキレングリコールのようなアルコール類等を挙げるこ
とができる。
ことができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とするこ
とができる。医薬製剤としては、シロップ剤、注射剤、
吸入剤又は乳剤等の液剤、錠剤、粉剤、顆粒剤又はカプ
セル剤等の固形剤、坐剤等の外用剤等を挙げることがで
きる。医薬組成物には、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤又は界面活性剤等の種々の
添加成分を用いることができる。これらの添加成分とし
ては、例えば、でん粉、乳糖のような糖類、硫酸マグネ
シウム、タルク、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースのようなセルロース誘導体、大豆油、ゴマ油のよう
な植物油、動物油若しくは合成油、ゴム、水又はポリア
ルキレングリコールのようなアルコール類等を挙げるこ
とができる。
【００１０】医薬製剤は、０．１〜１００質量％の活性
成分を含有させることができ、好ましくは、注射液で
は、０．１〜３０質量％、錠剤等では、２５〜９８質量
％の活性成分含量である。投与量は、患者の年齢及び体
重、適用経路、疾病の進行度及び並行して行われている
処置に基づいて適宜変えられるものである。通常、経口
投与で、１日当たり活性成分０．０１〜５０mg／ｋｇで
ある。１日に１回又は２〜３回に分けて投与することが
できる。
成分を含有させることができ、好ましくは、注射液で
は、０．１〜３０質量％、錠剤等では、２５〜９８質量
％の活性成分含量である。投与量は、患者の年齢及び体
重、適用経路、疾病の進行度及び並行して行われている
処置に基づいて適宜変えられるものである。通常、経口
投与で、１日当たり活性成分０．０１〜５０mg／ｋｇで
ある。１日に１回又は２〜３回に分けて投与することが
できる。
【００１１】
【実施例】没食子酸誘導体 例１ 没食子酸ドデシル（Ｒが炭素数１２のアルキル基
を表わす式Iの化合物） Ｃ19Ｈ30Ｏ5（分子量：３３８）
を表わす式Iの化合物） Ｃ19Ｈ30Ｏ5（分子量：３３８）
【００１２】
【化３】
【００１３】試験例１ マウスにおける血中トリグリセ
リド濃度低下作用 血中トリグリセリド濃度低下作用は、マウス（ｄｄｙ
種）を用い、例１の化合物（没食子酸ドデシル）と血中
トリグリセリド濃度を上昇させるオリーブオイルを生理
食塩水にけん濁した溶液を経口投与し、１時間後、２時
間後の血中トリグリセリド濃度を測定することで評価し
た。オリーブオイルは３００μl/Doseになるよう、例1
の化合物は５０mg/kgとなるよう投与した。血中トリグ
リセリド濃度は、時間経過後、マウスから心臓採血し、
その血中トリグリセリド濃度を生化学分析装置（COBAS
MIRA、カイノス社製）で酵素法により測定することで評
価した。血中トリグリセリド濃度低下作用は例1の化合
物を含まない水を投与した対照群と、投与群を比較し
た。結果を図１に示す。
リド濃度低下作用 血中トリグリセリド濃度低下作用は、マウス（ｄｄｙ
種）を用い、例１の化合物（没食子酸ドデシル）と血中
トリグリセリド濃度を上昇させるオリーブオイルを生理
食塩水にけん濁した溶液を経口投与し、１時間後、２時
間後の血中トリグリセリド濃度を測定することで評価し
た。オリーブオイルは３００μl/Doseになるよう、例1
の化合物は５０mg/kgとなるよう投与した。血中トリグ
リセリド濃度は、時間経過後、マウスから心臓採血し、
その血中トリグリセリド濃度を生化学分析装置（COBAS
MIRA、カイノス社製）で酵素法により測定することで評
価した。血中トリグリセリド濃度低下作用は例1の化合
物を含まない水を投与した対照群と、投与群を比較し
た。結果を図１に示す。
【００１４】図１から明らかなように、投与後１時間、
２時間共にオリーブオイル摂取により、血中トリグリセ
リド濃度が上昇している。しかし、例１の化合物の投与
群では、対照群にくらべ、血中トリグリセリド濃度の上
昇が押さえられている。このことから例1の化合物は、
血中トリグリセリド濃度低下作用をもつことが確認され
た。
２時間共にオリーブオイル摂取により、血中トリグリセ
リド濃度が上昇している。しかし、例１の化合物の投与
群では、対照群にくらべ、血中トリグリセリド濃度の上
昇が押さえられている。このことから例1の化合物は、
血中トリグリセリド濃度低下作用をもつことが確認され
た。
【００１５】比較例Ａ 没食子酸のマウスにおける血中
トリグリセリド濃度低下作用 没食子酸を用いて、試験例１の方法と同様に経口投与
し、血中トリグリセリド濃度に対する作用を確認した。
試験をした結果を図２に示す。
トリグリセリド濃度低下作用 没食子酸を用いて、試験例１の方法と同様に経口投与
し、血中トリグリセリド濃度に対する作用を確認した。
試験をした結果を図２に示す。
【００１６】図２から明らかなように、没食子酸は、経
口投与で血中トリグリセリド濃度低下作用をもたないこ
とが確認された。これに対して、試験例1で示されるよ
うに没食子酸にアルキル基が導入されている例1の化合
物は、経口投与による吸収が可能になり、効果を示した
ものと考えられる。
口投与で血中トリグリセリド濃度低下作用をもたないこ
とが確認された。これに対して、試験例1で示されるよ
うに没食子酸にアルキル基が導入されている例1の化合
物は、経口投与による吸収が可能になり、効果を示した
ものと考えられる。
【００１７】試験例２ 絶食したマウスにおける血中ト
リグリセリド濃度低下作用 例１の化合物を、絶食をしたマウスに、１０mg/kgとな
るよう腹腔に注射し、血中トリグリセリド濃度の経時変
化を測定した。その結果を図３に示す。図３から明らか
なように、当該化合物は絶食したマウスにおいても血中
トリグリセリド濃度低下作用をもつことが確認された。
当該化合物の血中トリグリセリド濃度低下作用は、脂肪
分の吸収を阻害するのではなく、生体の持つ血中トリグ
リセリド濃度調節機構に対して作用を持つものと考えら
れる。
リグリセリド濃度低下作用 例１の化合物を、絶食をしたマウスに、１０mg/kgとな
るよう腹腔に注射し、血中トリグリセリド濃度の経時変
化を測定した。その結果を図３に示す。図３から明らか
なように、当該化合物は絶食したマウスにおいても血中
トリグリセリド濃度低下作用をもつことが確認された。
当該化合物の血中トリグリセリド濃度低下作用は、脂肪
分の吸収を阻害するのではなく、生体の持つ血中トリグ
リセリド濃度調節機構に対して作用を持つものと考えら
れる。
【００１８】
【発明の効果】本発明により没食子酸誘導体を含む脂質
低下剤が提供される。この脂質低下剤は、動脈硬化治療
薬、高脂血症治療薬等として有用である。
低下剤が提供される。この脂質低下剤は、動脈硬化治療
薬、高脂血症治療薬等として有用である。
【００１９】
【図１】没食子酸ドデシルの経口投与による、オリーブ
オイル摂取により上昇した血中トリグリセリド濃度の変
化を測定した結果を示す。
オイル摂取により上昇した血中トリグリセリド濃度の変
化を測定した結果を示す。
【図２】没食子酸の経口投与による、オリーブオイル摂
取により上昇した血中トリグリセリド濃度の変化を測定
した結果を示す。
取により上昇した血中トリグリセリド濃度の変化を測定
した結果を示す。
【図３】没食子酸ドデシルの腹腔内投与による、絶食し
たマウスの血中トリグリセリド濃度の変化を測定した結
果を示す。
たマウスの血中トリグリセリド濃度の変化を測定した結
果を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは、炭素数８〜２２のアルキル基を表わす］
で示される没食子酸誘導体を含む脂質低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29287399A JP2001114682A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | 没食子酸誘導体を含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29287399A JP2001114682A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | 没食子酸誘導体を含む医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114682A true JP2001114682A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=17787494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29287399A Withdrawn JP2001114682A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | 没食子酸誘導体を含む医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114682A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002080362A (ja) * | 2000-06-21 | 2002-03-19 | Kao Corp | Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤 |
| JP2005053891A (ja) * | 2003-07-18 | 2005-03-03 | Seresu Corporation:Kk | リパーゼ阻害剤 |
| JP2005281164A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Api Co Ltd | 没食子酸エステル化合物、その製造方法、抗癌剤及び製剤 |
| JP2007320864A (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Toshihiko Osawa | 非アルコール性脂肪肝炎予防・治療用組成物 |
-
1999
- 1999-10-14 JP JP29287399A patent/JP2001114682A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002080362A (ja) * | 2000-06-21 | 2002-03-19 | Kao Corp | Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤 |
| JP4719372B2 (ja) * | 2000-06-21 | 2011-07-06 | 花王株式会社 | Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤 |
| JP2005053891A (ja) * | 2003-07-18 | 2005-03-03 | Seresu Corporation:Kk | リパーゼ阻害剤 |
| JP2005281164A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Api Co Ltd | 没食子酸エステル化合物、その製造方法、抗癌剤及び製剤 |
| JP2007320864A (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Toshihiko Osawa | 非アルコール性脂肪肝炎予防・治療用組成物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070109 |