JP2000516985A - カスケードポリマー表面形成コンビナトリアル法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 基体上に表面層を形成する方法が、不均一な官能基化分岐鎖及び均一な基体への結合を有する分岐鎖モノマーの混合物を基体表面上にデンドリマー化することにより行われる。カスケードポリマーコート基体が、表面を含む基体及び少なくとも一つのデンドリマー化した不均一な官能基からなる表面層(該層は均一な結合、好ましくはイソシアネート結合により基体に結合している)から実質的に形成される。

Description

【発明の詳細な説明】 カスケードポリマー表面形成コンビナトリアル法 技術分野 本発明は、三次元形態を有する高度に分岐した分子に関する。より詳細には、 本発明はカスケードポリマー分子自体又は様々な基体に塗布された表面としての カスケードポリマーに関する。そのような分子及び基体は洗浄剤、放射性像形成 、ドラッグデリバリーのための結合部位、多機能主成分(polyfunctional basis) のような分野及び他の分野で使用される。 発明の背景 米国特許出願継続番号08/626,395(1996年４月２日出願)は複数-層(multi-tier )カスケードポリマーの合成法、並びに安定な三官能基化イソシアネートの新規 化合物類を使用する基体表面のコーティング法を開示している。デンドリマーモ ノマー構築ブロックを用いて所定の内部及び外部構築物を構築するという以前の 研究を本発明者が行っていたところ、新規なイソシアネート構築ブロックの使用 可能性を発見し、これを具体化した。発明者らの、カスケードポリマーの形成に おける以前の方法は、酸(樹脂末端(dendritic termi))及びアミンのカップリン グに限定されていた。この比較的制限された組み合わせを回避しようとする試み において、発明者らはユニークな立体的に保護された“ベヘラアミン(Behera's Amine)”を相当するイソシアネートに、トリエチルアミン存在下トリホスゲン処 理により容易に変換することを示した^(1,2)。 イソシアネートモノマーは、一般に、構築中又は基体の表面上の表面官能基又 はカスケードポリマーの変換若しくは導入に使用するための優れた構築ブロック 又はモジュールである。イソシアネートベースのモノマーはまた、迅速な、反復 する層構築を提供する。すなわち、 表面上への層又は段の積み重ね、又はカスケードポリマーの構築(existing)は、 このイソシアネートモノマーを使用して比較的迅速に行うことができる。発明者 らによる予備的な評価によると、ベヘラ(Behera)イソシアネートと、第２〜第５ 世代(それぞれ8,16,32,64終端)のアミン末端ポリプロピレンアミンデンドリマー (１級アミンとアクリロニトリルの連続的で徹底したマイケル付加により作成さ れる)との簡便な反応、及びこれに続くtert-ブチルアルコールを溶媒として使用 するラネーコバルトポリニトリル還元(3)を示し、これはモノマーの可能性を確 かにするとともに、他の立体障害を有する(hindered)イソシアネート構築ブロッ クのための妥当な土台を与える。化学量論量の反応は、純粋な(95％以上)表面改 質デンドリマーを副生成物なしに与える 上記記載を考慮すると、イソシアネートベースの構築ブロックを酸性プロトン を有する一般的な物質を“デンドリマー化”するのに用いることができるという 重要な示唆がされている。そのような基体の実施例としてはシリカベース物質、 官能基化古典的直線ポリマー、官能基化古典的ミセル、ミクロゲル及び球状ポリ マーが挙げられる。このリストに加えて、カスケードポリマーが最もよく知られ ているものとして挙げられる。そのような表面コーティング又はフィルムは、熱 的又は化学的安定コーティング、及び加水分解に関係しているので複合物ベース の物質に関して適用型(application-oriented)である。これらのコーティングは 衣服、他のファブリック、金属表面等の保護コーティングとして使用できる。 生物分子はしばしば、合成及び構築物の大量の収集物(“ライブラリー”と称 されている)のスクリーニングから同定される。そのような方法は通常体液アミ ン系を用いるものであり、この方法は10¹²の抗体分子を生じて、スクリーニング することができ、外来性病原体を特異的に認識及び結合するものを同定する。触 媒的抗体の開発は、そのような分子ライブラリーの化学への第一の適用の一つで ある。他の そのような方法がさらに、インビトロにおいて、大量の生物学的分子を発生し、 及びこれらの結合、触媒又は双方についてのスクリーニングのために開発された 。これらの“コンビナトリアルライブラリー”の適用について様々な研究が行わ れた。そのようなライブラリーは多数の前駆体を組み合わせることにより作成さ れる。 本発明はカスケードポリマーの製造に通常使用されるモノマーの使用について のさらなる改良に関し、より詳細には、基体上へ新規な表面層を提供するコンビ ナトリアル化学との組み合わせにおける安定な多官能基化イソシアネートに特に 関する。すなわち、本発明は“コンビナトリアルに”作成された新規物質の作成 及び使用の可能性を利用するものである。カスケードポリマーデンドリマー化学 の改良が行われ、この改良において、樹脂状構築物のコンビナトリアル⁽⁴⁾法は 連続層形成のために異なるモノマー(好ましくはイソシアネートベースのモノマ ー)からなる様々な組成物を有する混合物を使用する。 本発明の要約 本発明は、基体上の分岐鎖モノマーの混合物をデンドリマー化することによる 基体上に表面層を形成する方法を提供し、前記方法において、モノマーは不均一 な官能基化分岐鎖及び均一な基体への結合(conectivity)を有する。 本発明はさらに、表面を含む基体、及び均一な結合により前記基体に結合して いる少なくとも一つのデンドリマー化した不均一な官能基からなる表面層から実 質的になる、カスケードポリマーコート分子を提供する。 図面の詳細な説明 本発明の他の利点は添付した図面とともに以下の詳細な説明を参照することに より、より理解されて容易に認められるであろう。 図１は、本発明の方法により作成されたコンビナトリアルベースの樹脂状構築 物の概略図である。 図２は、本発明の方法により作成された、加水分解、コンビナトリアルベース の樹脂状物質の該略図である。 本発明の詳細な説明 本発明はカスケードポリマーコート分子及びその形成方法を提供する。前記方 法は一般に、基体上の分岐鎖モノマーの混合物をデンドリマー化する工程を含み 、該モノマーは不均一な官能基化分岐鎖及び均一な基体への結合を有する。 用語“基体”は、本明細書の背景技術のセクションにおいてより詳細に記載さ れており、また本明細書において一般的に使用される。基体は、炭素又は窒素の ようなコア分子、又は表面を有する伸長カスケードポリマーであることができ、 これはその後本発明の方法によりデンドリマー化される。そのようなカスケード ポリマーは単分子ミセルの形態であり、その詳細は米国特許第5,154,853号及び5 ,206,410号(両特許とも本件の出願人による)に記載されている。そのような基体 の例としては、シリカベース基体、官能基化古典的直線ポリマー、官能基化古典 的ミセル、ミクロゲル、球状ポリマー、並びに多官能基化又は単一官能基化無機 及び有機分子が挙げられる。そのような分子の例としては、ポリシロキサン類、 ポリサッカライド類等が挙げられる。最も一般的には、本発明では“デンドリマ ー化”した酸性プロトンを有する一般的ないずれの物質も使用することもできる 。 “デンドリマー化”又は“デンドリマー化する”という用語は、層又は層の積 み重ね型方法において、反応性表面基へ化学的に結合したモノマーの適用を意味 する。上述したように、基体表面上の反応性表面基に関する共通性は、反応基が 酸性プロトンを含むことである。従って、本発明の特徴であるデンドリマー化工 程は、少なくとも一種のモノマ一層、又は幾つかのモノマ一層を反応性表面上へ 層状又は段状に積み重ねることを含む。酸性プロトンを含む官能基は最も一般的 な物質上に見いだされるので、本発明は様々な基体上に表面層をコー ティング又は形成する方法として広い適用性がある。本発明において使用される モノマーは様々な官能基を有することができるので、既に引用した継続中の米国 特許出願継続番号08/626,395号において記載されているように、本発明は広範囲 の基体の表面へ様々な目的の性質を与えることにより、広範囲の有用性がある。 換言すると、本発明の有用性の範囲は非常に広い。 上述したように、本発明の方法は分岐鎖モノマーの混合物を基体上ヘデンドリ マー化する工程により特徴付けられている。分岐鎖モノマーは安定な多官能基化 、好ましくは三官能基化されたイソシアネートであることが好ましい。そのよう なイソシアネート類については、継続中の米国特許出願継続番号08/626,395号に おいて詳細に記載されている。化学的には、その様なイソシアネート類は、以下 の式により表わすことができる。 O=C=N−C(CH₂−R)₃ 式中、Ｒは以下の基から選択される: a）−CH₂−CH₂−COOR’ (R'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、 ポリシク ロアルキル、アダマンチルからなる群から選択される)、 −O−CH₂−CH₂−COOR’ b） −O−CH₂−CH₂−CN (R¹は、アルキル(C-1〜C-20)、シクロアルキル(C-3〜C-10)、アリール、ヘテ ロアリール、ポリシクロアルキル、アダマンチルからなる群から選択される)、 c） −CH₂−CH₂−O−R” [R"は、アルキル、シクロアルキル、アリールヘテロアリールエステル官能基 、及び以下の基から選択される置換基を有する硫黄又はシリコン原子:、 （式中、Ｒ"'はアルキル(C-1〜C(20)、シクロアルキル(C-3〜C-10)、アリール 、へテロアリール、ポリシクロアルキル、アダマンチルである)] 上記化学式は、単にイソシアネートの例示のためであって、本発明において使 用可能な多官能基化イソシアネートの広い範囲を限定するものではない。 コンビナトリアル化学アプローチの使用において本発明は基体上の分岐鎖モノ マーの混合物をデンドリマー化する工程に特徴付けられ、前記モノマーは不均一 な官能基化分岐鎖及び均質な基体への結合を有する。基体の表面層にデンドリマ ー化されるモノマーは単一な官能基を有する均一なバッチではなく、むしろ異な る官能基化分岐鎖を有する異なるモノマーの混合物である。幾つかのモノマーは カルボキシル末端を有していてもよく、幾つかの分岐鎖はアルコール末端を有し ていてもよく、幾つかの分岐鎖はエステル末端等を有していてもよい。従って、 得られたコートした基体は不均一な官能基からなるデンドリマー化した少なくと も一つの表面層を有する基体表面から実質的になるカスケードポリマーコーティ ングを有し、前記層は一連の均一な結合により基体に結合している。好ましいイ ソシアネート構築ブロックを使用すると、均一な結合は以下の式で表わされる。 従って、本発明の適用において、連続的層形成のための異なるイソシアネート ベースモノマーの様々な組成物を有する混合物を使用す ることによる樹脂状構築物のコンビナトリアル法を利用する。本発明はカスケー ドポリマ一型伸長において単一表面層又は複数層を形成するために使用すること ができる。本発明は、コンビナトリアル化学を繰り返し(ever)伸長層積み重ねま たは層形成において使用するので、“コンビナトリアル伸長化学”と称すること ができる。さらなる層形成を行うと、表面の官能基化は、デンドリマー化プロセ スの多重化により密度が高くなる。 本発明のプロセスにおいて、同じモノマー組成物からなる同一混合物を各層に おいて使用することができ、又は前記組成物は多様化したものでもよい。また、 コンビナトリアル層成長を、単位組成物層を添加する標準層構築と一種に用いる ことができる。 コンビナトリアル化学的アプローチは、表面官能基の混合物を提供する。この 表面官能基の混合物は本発明のデンドリマー化工程において使用される分岐鎖モ ノマーの混合物の比を反映している。すなわち、デンドリマー化工程の際、基体 は所定比の成分官能基を有するモノマーの混合物と反応する。デンドリマー化し た表面が形成され、反応したモノマーの混合物と同じ所定比の官能基の混合物か らなるモノマーの層を含む。従って、いずれの表面の官能基の性質も、層を形成 するために使用されるモノマーの混合物の形成により、予め決定することができ る。 より詳細には、デンドリマ合化工程はさらに基体表面とモノマー混合物の反応 として定義することができ、前記モノマー混合物は式 なり、少なくとも幾つかの保護官能基はコンプリメンタリーな(complimentary) 保護基を有する。 -CONH-結合が基体表面と各モノマーとの間に形成される。コンプリメンタリー な保護基は次に脱保護されて、不均一な脱保護官能基の混合物を反映した不均一 な表面層を与える。従って、本発明のコンビナトリアル層構築は、分子成長の同 じ段階において、コンプリメンタ リーな保護及び脱保護ストラテジーを用いる。これは、伝統的な保護-脱保護世 代操作による従来法と対比される。本発明は、同様のモノマー結合性において機 能的に互換性のモノマー、特にイソシアネートベースの（目的の組成物の）混合 物を使用して、層構築物から得られる。 上記において使用した用語について、用語“保護(された)官能基”は、通常の 化学的な意味において使用されている。すなわち、反復プロセスにおいて、モノ マーの分岐鎖を終結させる官能基は、時期的に不適当な反応性を防止するために 反復プロセスの際に保護されなければならない。さらなる分岐又は層化が必要な 場合、又はもし官能基の露出が必要な場合には、分岐鎖は当業分野において周知 の方法により官能基が露出するように脱保護される。本発明の一つの変更におい て、全ての保護基が脱保護できるような全てコンプリメンタリーな異なるモノマ ーの保護基が使用される。以下に例示されるように、他の態様では、幾つかの官 能基はコンプリメンタリーなものではなく、従って脱保護されない。この場合、 さらなる層形成は脱保護分岐鎖から伸長され、保護分岐鎖からは伸長されない。 このように、内部官能基は、保護されたより短い分岐鎖(arm)上に生成させるこ とができ、反復プロセスの間は保護されているが、後の段階において、もし必要 ならば脱保護することができる。 図１は、本発明のコンビナトリアルプロセスの変更又は一態様を示す。一般的 ドデカアミンデンドリマー(1)を使用した“多様化”表面官能基化及び層構築は 、コンプリメンタリーな保護基を有する三種類の異なるイソシアネートモノマー の“化学量論的に正確な”混合物による処理により影響を受ける。例として、混 合物は、33％のトリスニトリル42％のトリアセテート 及び25％のトリスtert-ブチルエステルからなる。 この反応は、図１の化合物２に例示されるように、モノマー混合物組成物と同 様の表面組成物を有する新規な世代又は層を有するデンドリマーを与える。これ により誘導された多官能基化デンドリマーを、炭酸カリウム及びエタノールを用 いてベーシック(basic)トランスエステル化⁽⁵⁾を行い、ラネーニッケル又はコバ ルト(3)を使用した還元を行うと、マスクしたカルボン酸が遊離してアルコール 及びアミン末端が連続して脱保護され、ポリ(アミノアルコール)(図１の化合物 ３) を与える。イソシアネートモノマーの異なる組成物混合物を使用したこのコンビ ナトリアル法の反復により、図１の化合物４の様な第２世代多成分デンドリマー を得る。 コンビナトリアル法は、内部加水分解部位、又はさらにいうと官能基化したコ ア又はデンドリマーを有するデンドリマーの性質の改良及び適応化に、十分適し ている。図２のデンドリマー５に示されるように、加水分解プロセスが用いられ るが、変化する組成物を含む物質の迅速な構築及びスクリーニングは、少量の分 子ライブラリー(通常医薬の)スクリーニング⁽⁷⁾に最近使用されるものと非常に よく似たプロトコールに従う。 上述したように、不均一な官能基からなる少なくとも一つのデンドリマー化し た表面層(表面層は均一な結合により基体に結合している)と表面を含む基体から 実質的になるカスケードポリマーコート分子を構築することができる。好ましく は、少なくとも幾つかの官能基が脱保護され、かつ基体に式-CONH-の結合により 結合している。 基体表面は適する三官能基化イソシアネートから誘導される基から選択される 官能基を含むことができる。前記基は、アルコール、カルボキシル、エステル、 アリール、及び他の酸性プロトンを有する反応性基を含むことができる。 本発明は、表面コーティング及びポリマー生成物の様々な分野における使用を 提供する。例、本発明の合成は、フィルター、病院の手術着、手術用カーテン等 の織地の親水性コーティングのような保護コーティングを与えるために使用する ことができる。モノマーの官能基化末端をコントロールすることにより、様々な レベルの疎水性を、官能基化表面上に、本発明の方法に従い、得ることができる 。従って、表面の湿気をスーパーウェット又はスーパードライ物質を形成できる ようにコントロールすることができる。同様に、不均一な官能基を有する保護コ ーティングを形成することができる。従って、継続出願番号08/280,591号に記載 されているように不均一な官能基を様々な触 媒サイトを有する表面中又は表面上に導入することができる。これにより、一連 の反応を分子表面上において行うことができる。 本発明は例示的に記載されており、使用されている用語は本質的に記載された 言葉の範疇に入るように意図されたものであって、これにより制限されるもので はない。明らかに、本発明の多数の改良及びバリエーションが上記の開示に照ら して可能である。従って、請求の範囲において、本発明は詳細に記載された以外 にも実行されてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ムーアフィールド チャールズ エヌ アメリカ合衆国 フロリダ州 33617 タ ンパ レイントゥリー ヴィレッジ ブー ルヴァード 11703シー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 基体上の分岐鎖モノマー混合物をデンドリマー化することにより、該基体上 に表面層を形成する方法であって、該モノマーが不均一な官能基化分岐鎖及び均 一な該基体に対する結合を有する、上記方法。 2. 該デンドリマー化工程がさらに、イソシアネートベースの結合を介して基体 上の分岐鎖モノマーの混合物をデンドリマー化する工程である、請求項１に記載 の方法。 能基の混合物であり、少なくとも幾つかの前記保護官能基はコンプリメンタリー な保護基を有し、かつ-CONH-結合を基体表面と各モノマーとの間に形成する。） の化合物からなるモノマー混合物を基体表面と反応させ、及びコンプリメンタリ ーな保護基を脱保護して不均一な脱保護官能基の混合物を反映する不均一な表面 層を与える工程である、請求項２に記載の方法。 4. 全ての保護官能基がコンプリメンタリーな保護基を有し、該脱保護工程がさ らにモノマー層の全ての官能基を脱保護する工程である、請求項３に記載の方法 。 5. 該モノマー混合物中の少なくとも一つのモノマーが該脱保護工程の際に脱保 護されないことを特徴とする、請求項３に記載の方法。 6. モノマーの第二層をモノマー混合物の該第一層上にデンドリマー化する工程 をさらに含み、脱保護されない該モノマーは反応せずに残って、第一デンドリマ ー化層の脱保護官能基とのみ反応しかつ結合する第二層を与える、請求項５に記 載の方法。 7. 該分岐鎖モノマーが安定な三官能基化イソシアネートである、請求項１に記 載の方法。 8. 該デンドリマー化工程がさらに、所定比の成分の官能基を有するモノマーと 基体とを反応させ、かつ同一の所定比の官能基の混合物からなるモノマーの層を 含むデンドリマー化表面を形成する工程である、請求項１に記載の方法。 9. 表面を含む基体と、不均一な官能基からなりかつ該基体に均一に結合する少 なくとも一つのデンドリマー化表面層とから実質的になるカスケードポリマーコ ート分子。 10. 官能基が脱保護され該基体に以下の式の結合により結合している、請求項 ９に記載の分子。 11. 該基体が安定な三官能基化イソシアネートから誘導される基から選択され る表面基を含む、請求項10に記載の分子。