JP2000515139A - 食欲の抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びヒスタミン用の先駆体を使用して食欲及び炭水化物への要求を減少させる方法と組成物であり、先駆体であるトリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、及びヒスチジンを含む。先駆体の投与量を有利に低下させることができるという協力効果を得るためにこれらの先駆体はお互いに及びキサンチンと組み合わされる。ヒスチジンとトリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシンのいずれかとの付随的投与は、食欲の抑制において増強された効果を生じる。テオブロミン、カフェイン、及びココアを含むキサンチンは、個々に及び先駆体の組み合わせにおいて、先駆体の増強剤として作用する。チロシン及び／又はフェニルアラニンのキサンチンとのそれぞれの組成物は、トリプトファンのキサンチンとの組成物と共同して使用されるが、各々が少なくとも２０分間の間隔を置いて別々に投与される。加水分解された蛋白質がこれらの組み合わせ用の天然のトリプトファン源として、血液−脳障壁を越えての移動に関して競合するその他のアミノ酸を血液の流れから除去するためのインスリン製造炭水化物と共に、利用される。あるいは、加水分解されていない蛋白質を、胃腸管内においてトリプトファンを生成する蛋白質分解酵素と一緒に投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 食欲の抑制 技術分野 本発明は一般に食欲を減少させるため及び炭水化物に対する要求を減少させる ための食事の補足に関する。肥満はより高い死亡率、糖尿病、高血圧症、心臓病 、及び心臓発作に関係するので、体重の抑制に対する関心が次第に高まっている 。肥満を減少させるための関心は、シュガーレス及び脂肪を含まない食品の導入 、ダイエットプラン、体重減少プログラム、人工脂肪、及び食欲と炭水化物に対 する要求の両方を変える薬品をもたらした。体重を減らすことの望ましさ及び体 重を減らす助けとなる製品の急増にもかかわらず、人々の体重は増加し続けてい る。現在人口の４０％より多くがかなり太りすぎであると見積もられている。常 に、人口の約２５％がダイエット中であり、ダイエットの繰り返しによって望ま しくない「ヨーヨー（yo-yo）」効果がもたらされる。体重の減少を達成し持続 させる体重減少製品の失敗は幾つかの要因に帰することができる。それらには、 個々の方法が比較的有効ではないこと、体重減少製品の副作用、及び持続した体 重減少プログラムのコストが含まれる。従って、安全な天然産の薬剤に基づく有 効なプログラムに対する要望が存在する。そのようなプログラムは、副作用を減 少させそしてコストを減少させて、体重の減少を可能にするだろう。 従来技術 うまくいった体重減少プログラムの主要な構成要素の１つは食欲の抑制である 。食欲の抑制は、アンフェタミン、抗うつ剤、可溶性及び不溶性繊維、セロトニ ン先駆体、及びセロトニン活性を強化する処方薬の投与によって達成されてきた 。現在適用されているこれらの技術の全ては重要な欠点を有している。 アンフェタミンは食欲を減少させることが知られている。デキセドリン及び、 エフェドリン及びシュードエフェドリン（pseudoephedrine）を含む関連薬品は 食欲を減少させる。これらの薬品は、不安、嗜癖又は神経の損傷（デキセドリン ）を生じさせるか、または急速な効果の減衰（エフェドリン又はシュードエフェ ド リン）を生じる。フェンテルミン（phentermine）（アンフェタミン様分子の１ つ）は食欲抑制剤としての使用を認められているが、処方箋によって投与されな ければならない。このことは内科医への訪問に関連してコストを増加させる。さ らに、フェンテルミンは、それだけが投与される場合、短い期間しか使用できな い。フェンテルミンを含むアンフェタミン類は、部分的に、脳のドーパミンへの それらの影響を通して食欲を抑制すると考えられる。フェンテルミンは、また、 高血圧、心臓の不整、及び不安を生じさせる可能性がある。従って、アンフェタ ミン及び関連する薬品は食欲を減少させるために使用することができるが、かな りのコストと公知の、しばしば許容できない副作用をともなう。 Wurtman及びその同僚らによって１９７８年に導入された１つの方法は、炭水 化物に対する食欲を減少させるための脳セロトニン（brain serotonin）の先駆 体の使用であった。脳の視床下部領域内のセロトニンは炭化水素に対する要求を 減少させることが知られている。Wurtmanらの米国特許第４,２１０,６３７号に おいては、炭化水素に対する食欲を選択的に抑制する組成物と方法が記載されて いる。この方法は、インスリンの分泌を生じさせる炭水化物と共にセロトニン先 駆体、トリプトファン、を投与することを含む。インスリンの分泌は、トリプト ファン以外のアミノ酸を血液の流れから組織内へ移動させる。これはトリプトフ ァンの血液−脳障壁を通しての移動に関して競合するアミノ酸を血液から除去す る。アミノ酸の循環に対するこの炭水化物で開始されたインスリンの効果は、視 床下部へのトリプトファンの供給を最大化する。 Wurtmanによって提案されたトリプトファンの１回分の投与量は、ラット中１ ｋｇ当たり１０乃至１００ｍｇである。７０ｋｇの人間に対しては、７００乃至 ７０００ｍｇの１回分の投与量が同様な効果を達成する可能性がある。Wurtman が１日当たり２３００ｍｇの量でトリプトファンを人体に投与したとき、食欲の 抑制に対する一貫した効果はなかった。さらに、米国の規制機関である食品医薬 品局（ＦＤＡ）は、１日当たり１００ｍｇを超える量のトリプトファンの投与は 安全でない可能性があることを発見した。ＦＤＡは、１日当たり１００ｍｇを超 える量のトリプトファンの投与は筋肉の損傷を生じる可能性があることを発見し た。従って、トリプトファンは、食欲助剤としては、単独では使 用されず、また炭水化物と共には投与されない。 Wurtmanらは、米国特許第４,３０９,４４５号において、断続的な炭水化物へ の要求を防ぐためのｄ−フェンフルラミン(d-fenfluramine)を使用する組成物及 び方法を記載している。この方法は、ｄ−フェンフルラミン及び関連する異性体 の１−フェンフルラミンが選択的に炭水化物への要求を減少させることを開示し ている。Wurtmanらは、米国特許第４,６８７,７６３号において、トリプトファ ンは、メラトニン（melatonin）と一緒に与えられたとき、脳のセロトニン濃度 を上げることができることを開示している。この特許中において、Wurtmanらは 、トリプトファンの経口投与が脳のセロトニンを増加させることができ、増加し た脳のセロトニンは炭水化物への要求の減少をもたらすことを開示している。Wu rtmanらによって使用されたトリプトファンの量は、一貫して投与１回当たり体 重１ｋｇ当たり２乃至１００ｍｇの間であった。これらの量は、特にトリプトフ ァンがバクテリア合成された源に由来する場合、補給されるトリプトファンの１ 日当たり１.６ｍｇ／ｋｇ未満という現在のＦＤＡの安全ガイドラインよりはか なり多い。 ＦＤＡは、補給のトリプトファンの源として使用すべきものとして天然産の蛋 白質のみを許可している。天然産の蛋白質のそのままの形態及び「予め消化され た（predigested）」（酵素加水分解された）形態の両方を使用することができ る。天然産の蛋白質は約１.６％のトリプトファンを含む。天然産の蛋白質中の トリプトファンの量は、以前は、炭水化物への要求を減少させるには不十分であ ると考えられてきた。これは、蛋白質中に存在する少量のトリプトファンと吸収 に関して競合するその他のアミノ酸の存在のためである。最近のＦＤＡの刊行物 中においては、安全であると考えられる１回分の投与量でトリプトファンが食欲 を減少させるかということについては証拠が不十分であった。食欲を抑制するた めのトリプトファンの源として予め消化された蛋白質の使用を示唆している公知 の従来技術は存在しない。 チロシンは脳のドーパミンの先駆体である。アンフェタミンはドーパミンの放 出を刺激する。脳のドーパミンは、アンフェタミン様薬品の食欲抑制効果に関係 する。現在まで、アンフェタミン、又はエフェドリン又はシュードエフェドリン のようなアンフェタミン様薬品を使用することなく、ドーパミンの放出を増加さ せるために食品補給物が使用されることはなかった。Wurtmanらは、米国特許第 ４,６７３,６８９号において、エフェドリン又はシュードエフェドリンのような 交感神経剌激剤を増強するためにチロシンを使用できることを開示している。し かしながら、この特許は、チロシンを中枢神経系において活性なその他の薬品と 組合せることに関して何の有用性又は協力作用も開示も示唆もしていない。 ヒスチジンは脳内においてヒスタミンの先駆体である。ヒスタミン及びその先 駆体であるヒスチジンは、腹腔内注入によって投与されたとき、実験動物(ラッ ト)の食物の吸収を減少させることが報告されている("Manipulation of Central Nervous System Histamine，Histaminergic Receptors（Ｈ1）Affects Food Int akeinRats,"Mercer et al.，J．of Nutrition，1994，Vol．24，pp 1029-1036)) 。しかしながら、経口投与によるか又は公知の副作用を許容できる投与水準にお けるヒスチジン又はその先駆体ヒスチジンの食欲の抑制に対する効果は明らかに されなかった。 チョコレート、特にカカオ粉末は、その他の有効成分の中で、キサンチンテオ ブロミン及びカフェイン、並びにフェニルエチルアミンのような生物体によって 生成されたアミンを含む。これらの薬品はセロトニンとドーパミンの両方の活性 に影響する。キサンチンはドーパミンとセロトニンの両方の放出を増加させるこ とが知られている。チョコレート又はカカオ粉末のいずれも、単独で又はトリプ トファン又はチロシンのような神経伝達物質先駆体と組合せて、食欲抑制剤とし て使用されたことはなかった。フェニルエチルアミンは、セロトニン及びドーパ ミンの放出を刺激することも知られている。フェニルエチルアミンは、酵素モノ アミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の禁止剤として作用することも知られているが、 ＭＡＯはセロトニン及びドーパミンを破壊するものである。チョコレートは直接 的に及び間接的に、意識的に又は無意識的に、気分上昇剤(mood elevator)とし て使用されてきた。チョコレートの魅力のメカニズムはこれまで具体的には定義 されていなかった。ほとんどの常識はチョコレートの魅力がその風味にあるもの としており、神経伝達物質的効果にあるとは考えられていない。 １９９２年に、Wientraubは、フェンテルミンとフェンフルラミンが一緒に使 用されたとき長期間の体重減少、食欲の低下、及び炭水化物への要求の減少を引 き起こすことを観察した。フェンフルラミンは、フェンフルラミンのデキストロ 及びレボ形態の混合物である。フェンテルミンとフェンフルラミンの併用の結果 は、それらのセロトニンとドーパミンに対する別々の効果にあるものとされた。 処方薬のこの組み合わせを使用して、体重の減少を数ヶ月から数年に渡って持続 させることができた。従って、この組み合わせの規制機関による認可が無いにも かかわらず、体重を減少させるためのフェンテルアミン−フェンフルラミンの使 用が大幅に増加した。多くの規制機関が、それらの各々の薬品の使用を７日から １ヶ月の範囲内の短い期間に制限している。さらに、フェンフルラミンの使用は 、まれな例において肺性の高血圧及び心臓弁の病気という副作用に結び付けられ ている。ｄ−フェンフルラミンの使用は多くの被験者において足元のふらつきを 引き起こし、そして高価であり、しばしば１日当たり５.００米国ドルの薬代が かかる。このコストは処置の監視のための複数回の医者への訪問に付加されるも のであり、その処置は数ヶ月或いは数年も続く可能性がある。また、フェンテル ミンはアンフェタミン様薬品であり、その長期間における影響は知られていない 。従って、医者による繰り返しの監視をともなうことなく、多数の個人に適用で きる、フェンテルミン−ェンフルラミン治療の効果に匹敵する低コストのプログ ラムに対する要望が存在する。そのようなプログラムの成分が、薬品ではない低 コストの成分から配合されるのが理想的である。 発明の開示 本発明は、繊維、アンフェタミン、抗うつ剤、又はその他の処方薬を多量に投 与すること無く、食欲の抑制及び炭水化物への要求の減少を達成するという目的 を有する。本発明は、また、容易に入手でき、低コストで、安全で、植物由来の 薬品を使用可能にすること、及び副作用の可能性を最小化するために低減された １回分の投与量でそのような薬品を使用して食欲の抑制をもたらすことという目 的も有する。 本発明は、特定の神経伝達物質先駆体がお互いにそして特定の神経伝達物質増 強剤と共に食欲の抑制及び炭水化物に対する要求の減少において共同作用的に作 用するということの発見に基づいて、食欲の抑制のための方法と組成物を提供す る。より詳細に述べると、神経伝達物質セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフ リン、及びヒスタミン用の神経伝達物質先駆体（これらはアミノ基を含み、そし てトリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、及びヒスチジンを包含する） は、１種以上のキサンチン、そして特に食欲の抑制に有効なカフェイン及び／又 はテオブロミンと共に、低減された１回分の投与量で経口投与される。単独で投 与された場合、これらの神経伝達物質先駆体は、食欲を抑制するために許容でき ないほど高い１回分の投与量を必要とする。 本発明の別の面においては、ヒスチジンが、食欲の抑制に対して共同作用を有 するトリプトファン、フェニルアラニン、又はチロシンに付随的に、キサンチン の付随的投与をともなうか又はともなわずに、投与される。トリプトファンは、 有利な効果を有するフェニルアラニン又はチロシンと一緒に、同日に（但し、血 液−脳障壁を越えての侵入に対するそれらの間の競合を防ぐために、お互いに少 なくとも２０分間の間をおいて）投与することができる。 本発明の別の特徴においては、神経伝達物質の先駆体と増強剤は、食品として の消化に関して長い間安全であると考えられている天然産の形態で本発明に従っ て投与される。神経伝達物質先駆体のトリプトファンは、トリプトファンを含む アミノ酸残基を放出するように加水分解された天然蛋白質の形態で投与すること ができる。予め消化された蛋白質は、急速な効果が得られるような遊離のアミノ 酸の供給を可能にする。加水分解された蛋白質は炭水化物と付随的に空っぽの胃 を有する（食後少なくとも１時間の）被験者に有利に投与されてインスリンの分 泌の引き金を引いて、競合するアミノ酸を血流から取り除き（競合するアミノ酸 は取り除かれなければ血液−脳障壁を越えてのトリプトファンの通過を妨害する ）、これによって天然産のトリプトファンの吸収が最大化される。アミノ酸に対 するこのインスリンによって仲介された効果は、所望の効果が達成されるように 、十分なトリプトファンが脳に供給されるのを可能にする。 関連した１つの実施態様においては、予め加水分解された蛋白質を投与するよ りもむしろ、トリプトファンの蛋白質の源が未加水分解の形態で、蛋白質分解酵 素と共に投与され、それによって加水分解が胃腸管内で起こってトリプトファン を放出する。 キサンチンも、ココア、茶、コーヒーなどのような食品中で長年にわたって使 用されている天然源から有利に誘導することができる。ココアは、特に、極めて 味がよく安全であると考えられる、キサンチンカフェイン及びテオブロミンとフ ェニルエチルアミンの組み合わせのユニークな源を提供する。 剤形は、食欲の有効な抑制と両立した低減された１回分の投与量で上述の方法 を有利にかつ簡便に実施するように提供される。単一の剤形は、錠剤、カプセル 、及び選択された成分の適切な単一の投与量を投与するために個別化されたその 他の形態を構成する。剤形中のトリプトファンの量は約２.５乃至１００ミリグ ラムであり、チロシンの量は約１０乃至７００ミリグラムであり、ヒスチジンの 量は約１乃至５００ミリグラムである。剤形中に存在する場合、キサンチンテオ ブロミンは約１ｍｇ乃至２ｇｍ．又はそれ以上の範囲内である。ココアがキサン チン源として使用される場合、単一剤形中において、約１ｍｇ乃至２ｇ又はそれ 以上の量で存在することができる。加水分解された蛋白質がトリプトファンの源 である場合、加水分解された蛋白質の量は０.５乃至３０ｇ或いはそれ以上であ る。加水分解された蛋白質の量が、その内部において２.５乃至１００ミリグラ ムのトリプトファンの量を与えるように選択されるのが望ましい。 薬剤のこれらの組み合わせは、それらの驚くべき共同作用のために、個々の神 経伝達物質先駆体の１回分の投与量を減少させることができ、従って、副作用を 減少させ、そしてＦＤＡのような規制機関によって安全であると一般に考えられ ている水準まで成分の１回分の投与量を減少させることができる。これらの組み 合わせは、さらに、薬品の代わりの、天然産の蛋白質と植物由来の物質の使用を 可能にする。 ＦＤＡの規制の下では、補給用のトリプトファンは人工的な方法によっては合 成することができず、動物性又は植物性の天然産の蛋白質から誘導しなければな らない。ＦＤＡは、さらに、添加されるトリプトファンの投与量が１日当たり１ ００ｍｇか、又は１日当たり１.４３ｍｇ／ｋｇを越えてはならないと規定して いる。本発明の好ましい源は植物性蛋白質であり、トリプトファンの１回分の投 与量は投与１回当たり４５ｍｇであるか又は１日当たり０.７１ｍｇ／ｋｇであ る。予め消化された蛋白質を使用する実施態様においてトリプトファンの量は投 与１回当たり１５乃至４０ｍｇのように低くてもよい。ＦＤＡの規制を満足する トリプトファンのこれらの１回分の投与量は、キサンチンの不存在下においては 有効ではないだろう。 本発明の実施の最良の態様 以下の記載は本発明の原理が適用される方法を説明するが、発明の範囲を限定 するものと解釈されるべきではない。 セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びヒスタミンは、食欲に影響 するようにＣＮＳ中において活性であり、コルチコトロピン放出因子(corticotr opin-releasing factor)(ＣＲＦ)(これは食欲を抑制する)の放出を刺激するか、 または神経ププチドＹ（これは食欲を刺激する）の放出及び／又は活性を抑制す る神経伝達物質の１つのクラスを形成する。セロトニン、ノルエピネフリン、及 びヒスタミンは全てＣＦＲの放出を刺激する。ドーパミンは神経ペプチドＹを抑 制する。ヒスタミンはさらに神経発火（neuron firing）を促進する。 このクラスの神経伝達物質の先駆体（これらは全てアミン基を含む）は、セロ トニン用のトリプトファン、ドーパミンとノルエピネフリンの両方用のフェニル アラニンとチロシン、及びヒスタミン用のヒスチジンを包含する。本発明におい ては、このクラスの神経伝達物質の各々による食欲の抑制に対する効果を増強す るために、これらの先駆体はお互いに組合せて及びキサンチンと組合せて使用さ れる。 本発明においては、これらの先駆体はそれらの各々の神経伝達物質の合成を強 化するために使用され、そしてセロトニン、フェニルアラニン、チロシン、及び ヒスチジンの全てはＣＲＦの放出を刺激する神経伝達物質の合成を強化するので 、これらの先駆体は全てＣＲＦの放出を間接的に刺激している。さらに、フェニ ルアラニンとチロシンは、同様にドーパミンの合成を強化することを通じて神経 ペプチドＹを間接的に抑制する。また、ヒスチジンは神経の発火を促進し、それ によって間接的にノルエピネフリン、チロシン、及びセロトニンの合成を刺激す る。 本発明においては、これらの先駆体は純粋な形態、例えば、動物性又は植物性 の蛋白質から合成又は誘導された外因性の物質、特に、酵素加水分解された蛋白 質中のアミノ酸残基から単離された精製エキスの形態で使用することができる。 しかしながら、本発明において特に有用な先駆体トリプトファンの源は、天然の 食物源であること及び規制当局による規制という理由から、蛋白質であり、その ような蛋白質は、投与の前にトリプトファンを放出するように酵素加水分解され たものか又は胃腸管内でトリプトファンを放出させる蛋白質分解酵素と共に投与 される加水分解されていない蛋白質である。予め消化された蛋白質、典型的には カゼイン又はホエーのようなミルクから誘導された蛋白質からの予め消化された 蛋白質の市販の製剤は利用可能であり、ヒスチジン及び／又はキサンチンと別々 に又は一緒に投与することができる。 トリプトファンが予め消化された蛋白質の形態又は投与時に酵素加水分解され る蛋白質の形態で投与される場合、本発明においては、血液−脳障壁を越えての 移動に関してトリプトファンと競合するその他のアミノ酸を血流から除去するた めにインスリンを放出させるために、炭水化物、特に、糖、デキストリン、澱粉 などと一緒に蛋白質を投与することが重要である。 加水分解されていない蛋白質が蛋白質分解酵素と一緒に投与される場合、分解 が容易であるので、アルブミンのような可溶性蛋白質が好ましい。ホエー、カゼ イン、及び大豆は簡便な蛋白質源である。蛋白質分解酵素は、パパイン、キモパ パイン、ブロメリン、トリプシン、及びペプシンを含むことができる。 キサンチンは非選択的アデノシン拮抗物質の１つのクラスを構成し、それらは テオブロミン、カフェイン、及びテオフィリンを含む。それらは、神経伝達物質 セロトニン、ドーパミン、及びヒスタミンの放出を促進することができ、そして 本発明に従って投与された場合、各々の神経伝達物質の合成を増強する。キサン チンと神経伝達物質先駆体を組合せることによって、神経伝達物質の低減された 安全な１回分の投与量で所望の効果が達成可能になる。 キサンチンはそれらの遊離の化合物の形態で、又はそれらの塩、付加物、又は その他の誘導体、例えば、クエン酸化カフェイン、テオフィリンエチレンジアミ ン、テオフィリン酢酸ナトリウム、ナトリウムグリシネート、そのコリン塩、そ のテオフィリン誘導体、テオフィリン−メグミン及びダイフィリン、テオブロミ ンサリチル酸カルシウム、酢酸ナトリウム、又はサリチル酸ナトリウム、の形態 で使用することができる。 本発明において使用するためのキサンチンの特に適する源は天然源からのもの である。ココアは、テオブロミン及びカフェインを含むキサンチンと生体によっ て生成されたアミン、特にフェニルエチルアミンの、被験者によって通常容易に 消化され許容可能な形態の、ユニークな組み合わせを提供する。ココア中のキサ ンチンの増強効果に加えて、フェニルエチルアミンのＭＡＯ−禁止作用は、セロ トニン、ヒスタミン、及び／又はドーパミンの効果を延長する。ココア粉末は元 々予備的な配合物中に神経伝達物質先駆体と共に風味を改善するために含まれて いた。なぜならば、その気分上昇効果のために何世紀にもわたって人々に人気が あったからである。予想されなかった結果は、ココア粉末が神経伝達物質の効果 を大幅に増強するということであった。ココア粉末中に存在する天然産のキサン チンと生体によって生成されたアミンによって得られるこの増強効果は本願発明 者らによって発見された。 コーヒー豆からのカフェインの浸出液、及び茶葉からのカフェインとテオフィ リンの浸出液をこれらのキサンチンの天然源として、コーヒー又はお茶のような 液体の形態、又は乾燥エキスの形態で、単独で、又はより簡便には神経伝達物質 先駆体と組合せて使用することができる。チョコレート、ガラナ、及びその他の 食品源も使用することができる。 本発明の神経伝達物質先駆体の組み合わせは、キサンチンを付随的に投与しな くても、協力作用を伴って使用することができるが、神経伝達物質先駆体の組み 合わせをキサンチンと共に投与することによってさらなる増強作用を達成するこ とができる。神経伝達物質先駆体の組み合わせは、チロシン又はトリプトファン と共に投与されるヒスチジン、及びチロシンとその後時間を置いたトリプトファ ンを含む。ヒスチジンはチロシン又はトリプトファンのいずれとも血液−脳障壁 を越えることに関して競合しないので、チロシン又はトリプトファンのいずれと も同時に同じ組成物中で投与することができる。 チロシンとフェニルアラニンはトリプトファンと共に本発明において有利に使 用することができるが、チロシンとフェニルアラニンはトリプトファンが血液− 脳障壁を越えて通過するのを妨害する可能性があり、それらはトリプトファンと は別々に、少なくとも２０分間の時間間隔をおいて、被験者に投与される。トリ プトファン又はチロシン及び／又はフェニルアラニンはいずれも他方よりも前に 投与することができる。このようにして投与されるとフェニルアラニン及び／又 はチロシンが初めに血流から吸収されるのを可能にし、トリプトファンの吸収の 妨害が避けられ、これらの先駆体の増強された効果が得られる。さらに、神経伝 達物質のバランスは、単独の神経伝達物質の全投与時間を減少させることによっ て助長される。 理論によって縛られるのは望まないが、これらの先駆体間に見出された子想さ れなかった協力作用は、ＣＲＦの放出の刺激及び／又は神経ペプチドＹの抑制に おけるこれらの各々の神経伝達物質によって仲介される異なるメカニズムによっ て少なくとも部分的に説明できるかもしれない。 各々の神経伝達物質先駆体の１回分の投与量は、その他の神経伝達物質及び／ 又は使用されるキサンチンと組み合わされて投与されたとき、各々の神経伝達物 質の合成を改善し、ＣＦＲの放出を刺激し、それによって食欲を抑制するのに十 分な量である。これらの組み合わせの協力作用効果は、各々の神経伝達物質先駆 体のそれ以外の方法で可能な水準よりも低い投与水準で食欲の抑制を可能にし、 望ましくは、これらのより低い投与水準は起こりうる副作用を防ぐため、そして 特に足元のふらつきを含む現在トリプトファンの使用を制限している副作用を防 ぐために使用される。 トリプトファンについては、望ましい単独投与範囲は２.５乃至１００ｍｇで あり、典型的には４５ｍｇの１回分の投与量である。フェニルアラニン又はチロ シンの望ましい投与範囲は１０乃至６００ｍｇであり、典型的には５００ｍｇの １回分の投与量である。しかしながら、７００ｍｇまで、或いはさらに１ｇまで 又はそれ以上、例えば、３ｇまでも、副作用の過度の危険性なしに投与すること ができる。０.１４乃至４２.２ｍｇ／ｋｇに相当するこれらの量は、単独で使用 された場合には、食欲を抑制するには不十分であろう。ヒスチジンは１乃至５０ ０ｍｇの投与範囲で投与されるのが望ましく、典型的には３０ｍｇの１回分の投 与量である。しかしながら、被験者が許容できるなら、幾分高い１回分の投与量 、例えば、１ｇまでの１回分の投与量も与えることができる。各々の先駆体のこ の１回分の投与量は、先駆体とその他の先駆体、キサンチン、又はそれらの両方 と の組み合わされた投与に対して適用される。 加水分解された蛋白質又は胃腸管内で加水分解される蛋白質がトリプトファン の源として使用される場合、それらの蛋白質は、上述の本発明のトリプトファン 投与水準を与える量でなければならない。典型的には、これは約０.５ｇから３ ０ｇの範囲内である。使用される酵素の量は、蛋白質１ｇ当たり３０乃至５０ｍ ｇでよい。蛋白質と共に投与されるインスリン生成炭水化物は、約０.５ｇから ５ｇの投与水準であるのが望ましい。 キサンチンは、本発明においては、神経伝達物質の放出を促進し、望ましくな い副作用を防ぐのに適切な投与範囲内で使用される。テオブロミンとテオフィリ ンはそれぞれ１ｍｇから２ｇ又はそれ以上の１回分の投与量で投与することがで きる。カフェインは１乃至２００ｍｇの１回分の投与量で投与することができ、 或いは被験者が許容可能であるならばそれ以上の１回分の投与量で投与すること ができる。ココアは、キサンチンの適切な投与のためには１ｍｇ乃至２ｇ又はそ れ以上２０ｇまでの１回分の投与量で投与することができ、好ましい１回分の投 与量は４００乃至８００ｍｇである。お茶又はコーヒーのような浸出液を使用す ることができ、１乃至２カップが適当な１回分の投与量を与える。いくらかの被 験者については過度の不快感をともなうことなく、これらのキサンチンの幾分よ り高い１回分の投与量も使用することができる。 本発明の神経伝達物質先駆体及び神経伝達物質増強剤は口から別々に、又は適 切な比率と１回分の投与量を確実にするため並びに簡便さのために、それらは同 じ組成物中において一緒に投与される。別々の又は同一組成物中での投与のため の剤形は、カプセル、カプレット（capulets）、噛むことができるウエハース、 錠剤、液体懸濁液、粉末などを含む従来的形態のいずれでもよい。キサンチンの 投与は、チョコレート調製物、ココアドリンク、浸出液、例えば、コーヒー及び お茶、及びカフェインを含むコーラドリンクの形態を取ることができる。トリプ トファンの加水分解された蛋白質の源は、１ｇの錠剤当たり約１８ｍｇのトリプ トファンを含む、ニューヨーク州RonkonkomaのTwin Laboratories，Inc.によっ て販売されているLLP Concentrated Predigest Proteinのような市販の予め消化 された蛋白質の錠剤を使用して、別個に錠剤の形態で取ることができる。 粉末又は液体の形態の組成物は、使用者への適切な個々の１回分の投与量（例 えば、茶さじ一杯、）について正確な指示と共に、複数回分の投与量で包装され てもよい。しかしながら、組成物は別々の単位、例えば、カプセル、ウエハース 、その他の形態（これらの各々は適切な１回分の投与量の神経伝達物質先駆体及 び／又は上述の単独投与用の神経伝達物質増強剤を含む）で調製されるのが望ま しい。 組成物は通常のキャリヤー、充填剤、附形剤、及び佐剤を含むことができる。 組成物は、可溶性繊維、不溶性繊維、神経伝達物質先駆体、及びココア粉末に含 まれる増強剤を含むのが有利である。食物繊維の含有は体積膨張からの早期の飽 満感を生じ、そしてＣＣＫの放出の引き金を引くことによってさらなる食欲の抑 制を生じる。食物繊維成分の食欲抑制作用は、本発明の神経伝達物質に関連する 効果をさらに強化する。さらに、組成物は、それぞれ、トリプトファンからセロ トニン、チロシンからドーパミン、そしてヒスチジンからヒスタミンへの転化を 増加させるために、葉酸及びビタミンＢ６を含んでもよい。 葉酸の好ましい量は投与１回当たり２００ｍｃｇであり、投与１回当たり１〜 ８００ｍｃｇの範囲内である。ビタミンＢ６の好ましい量は投与１回当たり１０ ｍｇであり、投与１回当たり１〜５０ｍｇの範囲内である。可溶性繊維の代表的 投与量は投与１回当たり１００ｍｇ乃至１０００ｍｇである。食欲の抑制を生じ るために最も良好な可溶性繊維はりんご又は柑橘系果実からのペクチン繊維であ る。不溶性繊維の代表的投与量は投与１回当たり１００ｍｇ乃至１０００ｍｇで ある。好ましい実施態様は、これらの配合物のために小麦のふすまの形態の不溶 性繊維を使用する。その他の適する不溶性繊維は、セルロース、メチルセルロー ス、キトサン、ホエー、完全小麦繊維、及びその他の完全穀物繊維を含むが、こ れらに限定されるものではない。不溶性繊維のこれらの濃度は、これらの投与が 単独で行なわれた場合には、食欲抑制剤としては不十分であろう。これらの繊維 は水とかろうじて濡れるまで予め混合され、そして低温で乾燥されなければなら ない。この予備混合は、いずれかのタイプの繊維を単独で使用する場合よりも良 好なゲルと脂肪の結合をもたらす。予め混合され乾燥するまで加熱されるという 処理を受けていない繊維は配合物の有効性を減少させる。 本発明の実施においては、摂取された食物からのその他のアミノ酸との競合に よって、血液−脳障壁を越えての吸収が望ましくないほど遅くなるのを防ぐため に、被験者が空っぽの胃を有するとき、典型的には被験者が食事をした後少なく とも１時間後に投与を行なうことが重要である。投与は、所望により、間隔をお いて１日中繰り返すことができる。 本発明の配合物の効果は、通常、最初の投与の後それらの効果が体験され得る ように、十分に効能のあるものでなければならない。それらの有効性は、空腹及 び炭水化物への要求を評価するアンケートを使用して与えられた個人によって検 知される。これは、有効性を評価するために、複数回の投与を必要とするか又は 体重の減少のような間接的な方法を必要とするその他の食欲抑制剤とは対照的で ある。 トリプトファン、フェニルアラニン、またはチロシンを唯一の神経伝達物質先 駆体として、又はヒスチジンと組合せて使用する本発明の様々な実施態様を単独 で使用することができる。しかしながら、これらのトリプトファン及びフェニル アラニン又はチロシンの配合物を被験者に与え（但し、異なった時間に）、各々 が（但し、異なった作用によって）食欲を抑制するのが有利である。フェニルア ラニン又はチロシン含有配合物は、ドーパミンの生成と放出を増強するように設 計されている。食欲の抑制は、ドーパミンの得られる活性よって、及び、ヒスチ ジンが含まれている場合にはヒスタミンの得られる活性によって、達成される。 フェニルアラニン又はチロシン含有配合物は、アンフェタミン、フェンテルミン 、及びシュードエフェドリンの効果に匹敵する。トリプトファン含有配合物は２ 〜４時間の間食欲を減少させるように設計され、そしてセロトニンの生成と放出 を増強するように、そしてヒスチジンが含まれている場合にはヒスチジンの生成 と放出を増強するように、設計されている。食欲の抑制と炭水化物に対する要求 の減少はセロトニンの得られる活性によって達成される。トリプトファン含有配 合物は、フェンフルラミン、ｄ−フェンフルラミン、及びフルオキセチンの効果 に匹敵し、１〜４時間食欲を減少させそして１６〜３６時間炭水化物への要求を 減少させるように設計される。 トリプトファン及びフェニルアラニン又はチロシンの配合は、個人の要望に応 じて様々な投与スケジュールで一緒に使用されるように設計することができる。 各々が空の胃で使用されるのが好ましい。本発明に従って一緒に使用される場合 、典型的には同日（２４時間）の間に、少なくとも２０分間の間隔をおいて別々 に投与される。これは、血液脳障壁を越えての侵入に関して先駆体間の競合をさ けるために行われる。典型的には、昼間及び午後の食欲を抑制するために、フェ ニルアラニン又はチロシン配合物が昼食の前に与えられる。夕食時と夜間の食欲 を抑制し炭水化物に対する要求を減少させるために、トリプトファン配合物が夕 食の前に与えられる。午後遅くと晩は、多くの太りすぎの人々が食物と炭水化物 の両方を切望する時間帯である。あるいは別の方法として、フェニルアラニン又 はチロシン配合物を午前１０時と午後３時に投与し、トリプトファン配合物を午 前１１時と午後４時に投与することができる。この投与スケジュールは、これら の食品補給物を、処方薬であるフェンテルミン、フェンフルラミン、及びｄ−フ ェンフルラミンの効果に匹敵するものにすることができる。 ある個人が断食を行なって空腹感を感じるとき、チロシンの投与は食欲の抑制 をもたらすが、これは摂取後１５乃至３０分で始まり、２〜４時間続く。空腹感 が再び現れた場合、この配合物の再摂取は、摂取後１５乃至３０分で始まり、２ 〜４時間続く空腹間の抑制をもたらす。チロシン配合物の繰り返しの投与は、食 欲の抑制の繰り返しをもたらす。 自己誘導された断食後のトリプトファン含有配合物の投与は食欲の抑制をもた らし、これは摂取後２０〜４０分で始まり、２〜４時間続く。炭水化物への要求 の減少はトリプトファン配合物の摂取後約３０分で始まり、１８〜３６時間続く 。トリプトファン配合物をトリプトファンの３０〜９０分前に投与した場合、ト リプトファン配合物の効果の始まりは１５〜３０分に短縮される。 以下の実施例１乃至７は、チロシンを唯一の神経伝達物質先駆体を含む配合物 、トリプトファンを唯一の神経伝達物質先駆体として含む配合物、及びそれらの 独立の及び一緒の使用を例示する。これらの実施例はまた様々なキサンチンと前 記先駆体との使用、及びトリプトファンの源としての加水分解された蛋白質の使 用も例示する。 実施例１ １回の投与における有用なチロシン配合物は、チロシン２９５ｍｇ、可溶性繊 維１２５ｍｇ、不溶性繊維１２５ｍｇ、ココア２００ｍｇ、ビタミンＢ６ ５ｍ ｇ、及び葉酸１００ｍｃｇである。投与１回当たりの有用なトリプトファンの組 合せは、可溶性繊維１７５ｍｇ、不溶性繊維１７５ｍｇ、蛋白質粉末１００ｍｇ 、トリプトファン４５ｍｇ、ビタミンＢ６ ５ｍｇ、及び葉酸１００ｍｃｇであ る。投与１回当たりのもう１つの有用なトリプトファン含有配合物は、可溶性繊 維１７５ｍｇ、不溶性繊維１７５ｍｇ、予め消化された蛋白質粉末２,０００ｍ ｇ、ココア２５０ｍｇ、砂糖２５０ｍｇ、ビタミンＢ６ ５ｍｇ、及び葉酸１０ ０ｍｃｇである。好ましい組み合わせの投与は、昼食前のチロシン配合物の２カ プセル、午後４：００のチロシン配合物の２カプセル、及び夕食３０分前のいず れかのトリプトファン配合物の２カプセルである。もう１つの投与スケジュール は、午前１０：００及び午後３：００のチロシンの投与、午前１１：００と午後 ４：００のトリプトファンの投与を含む。その他の投与スケジュールも使用可能 である。 実施例２ この例は、食欲の抑制のために、唯一の神経伝達物質先駆体としてのチロシン をキサンチンと共に使用することを例示する。５３歳の男性が空腹感を生じるた めに１０時間の絶食を行なった。２カプセルのチロシン配合物を与えたが、各々 のカプセルが、りんごペクチンの形態の可溶性繊維１７５ｍｇ、ふすま繊維の形 態の不溶性繊維、チロシン２９５ｍｇ、ココア粉末２００ｍｇ、葉酸１００ｍｃ ｇ、及びビタミンＢ６ ５ｍｇを含んでいた。可溶性と不溶性の繊維は予め混合 し、湿らせ、そして乾燥してあった。材料はカプセルに入れられていた。被験者 は、摂取後８分に始まり２．５時間続いた空腹感の消滅を経験した。２カプセル の配合物の２回目の摂取は効果を再現した。 実施例３ この例は、食欲と炭水化物への要求の抑制のために、唯一の神経伝達物質先駆 体としてのトリプトファンをキサンチンと共に使用することを例示する。４４歳 の男性が空腹感を生じるために１０時間の絶食を行なった。彼は２カプセルのト リプトファン配合物を摂取したが、各々のカプセルが、りんごペクチン及び車前 子(psyllium)の形態の可溶性繊維１７５ｍｇ、ふすま繊維の形態の不溶性繊維１ ７５ｍｇ、植物性非大豆蛋白質１００ｍｇ、トリプトファン４５ｍｇ、ココア粉 末２５０ｍｇ、ビタミンＢ６ ５ｍｇ、及び葉酸１００ｍｃｇを含んでいた。こ の個人の空腹感は３０分以内に消え始め、６０分以内に完全に消えた。上記の配 合物の摂取は、その後の食事において早期の飽満感をもたらした。炭水化物への 要求の消失があったが、これは２４時間続いた。配合物の摂取に続く食欲の抑制 の始まりは、精神的な意識のもうろう状態をともなったが、これは約１５分間続 いた。 実施例４ この例は、トリプトファン源として予め消化された蛋白質を使用するトリプト ファン配合物の使用を例示する。３５歳の女性が空腹感を生じるために１０時間 の絶食を行なった。彼女はその後２つのカプセルを摂取したが、これらはりんご ペクチン及び車前子の形態の可溶性繊維１７５ｍｇ、ふすま繊維の形態の不溶性 繊維１７５ｍｇ、予め消化されたカゼインの形態の予め消化された蛋白質２,０ ００ｍｇ、ココア粉末２５０ｍｇ、砂糖２５０ｍｇ、ビタミンＢ６ ５ｍｇ、及 び葉酸１００ｍｃｇを含んでいた。彼女は食欲の減少と炭水化物への要求の消滅 を経験した。この配合物によって引き起こされる精神的な意識のもうろう状態は なかった。 実施例５ この例は、食欲の抑制、炭水化物に対する要求の減少、及び体重の減少のため の、本発明のチロシンとトリプトファンの併用を例示する。５３歳の男性が、毎 日、午前１０：００と午後４：００に実施例２の配合物を２カプセル、そして午 後５：００に実施例３の配合物を２カプセル摂取した。この食事療法を１０日間 続けた。１０日間の間、これらの両方の配合物が各々の摂取後２〜４時間食欲を 減少させた。炭水化物への要求は、トリプトファンの摂取後２４時間減少した。 第３日までに、組み合わされた投与の作用の持続期間が延長するという改善され た効果が現れた。第５日までに、炭水化物への要求が完全に抑制され、これは１ ０日間まで続いた。第１日と第２日にトリプトファン配合物によって引き起こさ れた１５分間の足元のふらつきを除いて、副作用は観察されなかった。最初の ２日間、トリプトファン配合物の摂取に続く食欲の抑制の始まりは、精神的な意 識のもうろう状態をともなったが、これは約１５分間続いた。第３日までに、も うろう状態作用は消えた。被験者の体重は初めは１５９ポンドであったが、１０ 日目には１５０ポンドまで減少した。 実施例６ この例は、３人の男性と２人の女性を含む５人の被験者のオープン・ラベル研 究(open label study)における本発明のチロシン及びトリプトファン配合物の併 用を例示する。各々の被験者は、午前１０時に実施例２のチロシンカプセルを、 午後３：３０に実施例３のトリプトファンカプセルを摂取した。５人の被験者全 員が各々の投与の後に空腹間の減少を報告した。５人の被験者全員が、トリプト ファンカプセルの投与の後に炭水化物への要求の減少を経験した。 実施例７ この例は、３０人の被験者についてのランダム化された二重盲検プラシーボコ ントロール試験中におけるチロシン及びトリプトファン配合物の使用を例示する 。３０人の被験者全員が１０時間の絶食を行い、その後空腹感を評価するために ５ポイントスケールでアンケートに答え、炭水化物への要求も５ポイントスケー ルで測定された。その後被験者らは、午前１０：００に実施例２のカプセル２個 か又はプラシーボカプセル２個を摂取し、続いて午前１１：００にアンケートを 受けた。被験者らは、再び、午後４：００に実施例２のカプセルか又はプラシー ボを摂取し、午後５：００に実施例３のカプセル又はプラシーボを摂取した。被 験者らは、午後４：００、５：００、６：００、及び翌朝午前１０：００にアン ケートに答えた。プラシーボを摂取した１５人の被験者においては、プラシーボ の摂取に続いてチロシンの第一回目の投与の後空腹指数（hunger index）が２. ２から２.９まで上昇した（ｐ＜０.０３）。チロシンを受け取るようにランダム 化された１５人の被験者においては、空腹指数は３.１から２.４まで低下した（ ｐ＜０.０３）。活性グループのプラシーボグループに対する比較は、高度の有 為さで空腹指数が減少することを示した（ｐ＜０.０１）。炭水化物への要求指 数もトリプトファンの投与によって有為に低下した（ｐ＜０.０１）。活性グル ープにおいては、被験者の８５％が、空腹感又は炭水化物への要求が減少したが 、これに対 してプラシーボグループの４５％しか空腹又は炭水化物への要求の減少を経験し なかった（ｐ＜０.０３）。 以下の実施例８及び９はヒスチジンとキサンチンの配合物とその使用を例示す るが、ヒスチジンが唯一の神経伝達物質先駆体であった。 実施例８ ヒスチジンとココアの配合物を、３重量部のヒスチジンと５０重量部のココア の比率の粉末の形態のこれら２つの成分をブレンドすることによって調製するこ とができる。この生成物を、その後、ゼラチンカプセル中に、各々のカプセルが ３０ｍｇのヒスチジンと５００ｍｇのココアを含むように分けていれる。この配 合物の１カプセルの投与は、食後少なくとも１乃至２時間の、空の胃に対する最 良の投与である。或いは、ブレンドされた粉末を、粉末の小麦のふすま、りんご ペクチン、及び甘味料と組合せることによって、同じ１回分の投与量を含む大き さの噛むことができるウエハースの形態で調製することができる。 実施例９ ヒスチジンとカフェインの配合物を、実施例８に記載したのと同じ方法で、３ 重量部のヒスチジン及び１０重量部のカフェインの比率のヒスチジンとカフェイ ンを粉末形態でブレンドすることによって調製することができる。単一投与カプ セルに、その後、このブレンドを各々のカプセルが３０ｍｇのヒスチジンと１０ ０ｍｇのカフェインを含むような量で充填した。この配合物は実施例８と同様に 投与される。 以下の実施例１０から１５は、神経伝達物質先駆体として、ヒスチジンとチロ シン及びヒスチジンとトリプトファンの組合せ（いずれもキサンチンの付随的使 用をともなうか又はともなわない）を使用する本発明の実施を例示する。 実施例１０ トリプトファンとヒスチジンの配合物を、５部のトリプトファンと３部のヒス チジンの比率の粉末の形態のこれら２つの成分をブレンドすることによって調製 することができる。この生成物を、その後、ゼラチンカプセル中に、各々のカプ セルが５０ｍｇのトリプトファンと３０ｍｇのヒスチジンを含むように分けてい れる。これらのカプセルは実施例８と同様に投与される。 実施例１１ トリプトファンとヒスチジンに加えてカフェインを含む配合物を、実施例１０ と同様に、粉末形態の１０部のカフェインを５部のトリプトファン及び３部のヒ スチジンとブレンドすることによって調製することができる。この粉末ブレンド を、その後、ゼラチンカプセル中に、各々のゼラチンカプセルが５０ｍｇのトリ プトファン、３０ｍｇのヒスチジン、及び１００ｍｇのカフェインを含むように 充填する。この配合物は実施例８と同様に投与される。 実施例１２ チロシンとヒスチジンの配合物を、５０部のチロシンと３部のヒスチジンの比 率の粉末の形態のこれら２つの成分をブレンドすることによって調製することが できる。この生成物を、その後、ゼラチンカプセル中に、各々のカプセルが５０ ０ｍｇのチロシンと３０ｍｇのヒスチジンを含むように分けていれる。これらの カプセルは実施例８と同様に投与される。 実施例１３ チロシンとヒスチジンに加えてココアを含む配合物を、実施例１２と同様に、 粉末形態の５０部のココアを５０部のチロシン及び３部のヒスチジンとブレンド することによって調製することができる。この粉末ブレンドを、その後、ゼラチ ンカプセル中に、各々のカプセルが５００ｍｇのチロシン、３０ｍｇのヒスチジ ン、及び５００ｍｇのココアを含むように充填する。この配合物は実施例８と同 様に投与される。 実施例１４ ヒスチジンと酵素で加水分解された蛋白質の形態のトリプトファンの配合物を 以下のようにして調製することができる。１ｇ当たり約１８ｍｇのトリプトファ ンを含む乾燥粉末の形態の酵素で加水分解されたミルク蛋白質（カゼイン）を粉 末形態のヒスチジンと、２００部の加水分解蛋白質及び３部のヒスチジンの比率 でブレンドする。この生成物をその後ゼラチンカプセル中に、３０ｍｇのヒスチ ジン及び２ｇの加水分解されたミルク蛋白質（これは約３２ｍｇのトリプトファ ンを与える）の単一投与量が３錠のカプセル中に含まれるように、分けていれる 。これらのカプセルは実施例８と同様に投与される。 実施例１５ 加水分解ミルク蛋白質とヒスチジンに加えてココアを含む配合物を、実施例１ ４と同様に、粉末形態の５０部のココアを２００部の加水分解ミルク蛋白質及び ３部のヒスチジンとブレンドすることによって調製することができる。この粉末 ブレンドを、その後、ゼラチンカプセル中に、３錠のカプセルが、３０ｍｇのヒ スチジン、２ｇの加水分解ミルク蛋白質（これは約３２ｍｇのトリプトファンを 与える）及び５００ｍｇのココアを含むように充填する。この配合物は実施例８ と同様に投与される。 以下の実施例１６から１８は、加水分解されていない蛋白質を蛋白質分解酵素 と共に、神経伝達物質先駆体のトリプトファンの源として、キサンチン及び／又 は追加の神経伝達物質先駆体としてのヒスチジンとの併用をともなうか又は伴わ ずに、使用する本発明の実施を説明する。 実施例１６ この例は、被験者に加水分解されていない蛋白質を蛋白質分解酵素（これは胃 腸管内に入ると蛋白質を加水分解してトリプトファンを放出する）と共に口から 与えることによって、本発明に従ってトリプトファンを投与することを例示する 。 具体的には、１０ｇのホエー粉末と約４０ｍｇのパパイン粉末を被験者の口か ら空の胃に投与した。この高い１回分の投与量を使用すると、キサンチンを投与 すること無しに、食欲を抑制するのに十分な量のトリプトファンが胃腸管内で放 出された。しかしながら、被験者は数時間継続した非常に顕著なふらつきを経験 した。 後に、同じ被験者に、１乃至２ｇのホエー粉末、約４０ｍｇのパパイン粉末、 及び４０ｍｇのココアを空の胃に投与した。この配合物は被験者の食欲の抑制を 生じさせ、ふらつきは経験されなかった。 この方法は、天然の食物源をキサンチンと共に使用してふらつきを生じさせず に食欲を抑制させるという、トリプトファンの投与の簡易な態様を提供する。キ サンチン又は協力神経伝達物質先駆体の投与をともなわないトリプトファンの投 与は、食欲の抑制を達成するために、副作用（ふらつき）が許容できないほど高 い投与水準を必要とした。 実施例１７ ココア、及び加水分解されていない蛋白質と胃腸管内でその蛋白質を加水分解 するための蛋白質分解酵素の形態のトリプトファンの配合物は以下のようにして 調製することができる。乾燥粉末の形態のホエーを粉末形態のパパイン及びココ アと、２００重量部の蛋白質、４重量部のパパイン、及び５０重量部のココアの 比率でブレンドする。この生成物をその後ゼラチンカプセル中に各々のカプセル が５００ｍｇのココア、２ｇのホエー、及び４０ｍｇのパパインを含むように分 けていれた。胃腸管内でのホエーの加水分解は約５０ｍｇのトリプトファンの１ 回分の投与量を提供する。カプセルは実施例８と同様に投与される。 実施例１８ 実施例１７と同様にして配合物を調製し投与するが、但し、配合物に３部のヒ スチジンを添加するので、１カプセルの投与当たり３０ｍｇのヒスチジンをさら に提供する。 以上の説明から分るように、本発明の協力配合物は、所望の効果を達成するた めに使用される個々の成分の１回分の投与量、特に神経伝達物質先駆体の１回分 の投与量の低減を可能にする。低減された１回分の投与量は、所望の効果を達成 するためにこれまで必要であった多量の投与によって引き起こされる副作用を減 少させる。本発明は、規制当局によって安全であると見なされている投与水準に おいて、達成されるべき食欲の抑制と炭水化物への要求の減少を可能にする。特 定の成分を別々に使用する以前の試みは無効であるか又は副作用を生じる１回分 の投与量を必要とした。 トリプトファンの１回分の投与量の減少は、例えば、ふらつきの感覚又は比較 的高い１回分の投与量に関連する安全性への懸念を生じること無く、炭水化物へ の要求を減少させることができる。チロシンの１回分の投与量の減少は、アンフ ェタミンによって引き起こされる動揺及び不安をともなうことなく食欲の抑制を 可能にする。ヒスチジンの１回分の投与量の減少はヒスタミンの潜在的な副作用 を減少させるか又は消滅させる。 本発明の配合物が天然産の物質の使用を可能にし、それによって認可が受けや すく市場でも受け入れられやすくなることが分る。 以上の説明は多くの特別の態様を含むが、これらは本発明の範囲を限定するも のと解釈されるべきではなく、本発明の現在好ましい態様の幾つかの例を提供す るに過ぎない。様々なその他の実施態様及び変更が本発明の範囲内で可能である 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ２３Ｇ 1/00 Ａ２３Ｇ 1/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ジャメル、マーク・イー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 90077、ロス・アンゼルス、アンジェロ・ ドライブ 2808

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、脳内におけるセロトニン の合成を増加させるのに有効な量であり、１００ｍｇ未満の１回分の投与量の トリプトファンと脳内におけるセロトニンの神経放出を増加させるのに有効な 量のキサンチンとを付随的に投与することを含む、方法。 ２．キサンチンがカフェインを含む、請求項１の方法。 ３．カフェインが１乃至２００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求項２の 方法。 ４．キサンチンがテオブロミンを含む、請求項１の方法。 ５．テオブロミンが１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求 項４の方法。 ６．キサンチンがココアの形態である、請求項１の方法。 ７．ココアが１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求項６の 方法。 ８．トリプトファンが酵素で加水分解された蛋白質の形態で投与される、請求項 １の方法。 ９．前記動物中のインスリンの製造を刺激するのに十分な１回当たりの投与量の 炭水化物を前記動物に付随的に投与することを含む、請求項８の方法。 10．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、脳内におけるドーパミン 及びノルエピネフリンの合成を増加させるのに有効な量のフェニルアラニン及 びチロシンから選択されるドーパミンとノルエピネフリンの先駆体、及び脳内 におけるドーパミンとエピネフリンの神経放出を増加させるのに有効な量のキ サンチンを付随的に投与することを含む、方法。 11．ドーパミンとノルエピネフリンの先駆体の投与時から２０分乃至２４時間の 間隔をおいて請求項１に従って動物にトリプトファンを投与することを含む、 請求項１０の方法。 12．ドーパミンとノルエピネフリンの先駆体が１０乃至７００ｍｇの１回分の投 与量で投与される、請求項１０の方法。 13．ドーパミンとノルエピネフリンの先駆体が６００ｍｇ未満の１回分の投与量 で投与される、請求項１２の方法。 14．キサンチンがカフェインを含む、請求項１０の方法。 15．カフェインが１乃至２００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求項１４ の方法。 16．キサンチンがテオブロミンを含む、請求項１０の方法。 17．テオブロミンが１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求 項１６の方法。 18．キサンチンがココアの形態である、請求項１０の方法。 19．ココアが１ｍｇ乃至２０ｇの１回分の投与量で投与される、請求項１８の方 法。 20．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、脳内におけるヒスタミン の合成を増加させるのに有効な量のヒスチジン及び脳内におけるヒスタミンの 神経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンを付随的に投与することを含 む、方法。 21．ヒスチジンが１ｍｇ乃至５００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求項 ２０の方法。 22．キサンチンがカフェインを含む、請求項２０の方法。 23．カフェインが１乃至２００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求項２２ の方法。 24．キサンチンがテオブロミンを含む、請求項２０の方法。 25．テオブロミンが１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量で投与される、請求 項２４の方法。 26．キサンチンがココアの形態である、請求項２０の方法。 27．ココアが１ｍｇ乃至２０ｇの１回分の投与量で投与される、請求項２６の方 法。 28．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、脳内におけるヒスタミン の合成を増加させるのに有効な量のヒスタミン先駆体であるヒスチジン、及び トリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシンから選択される第２の神経 伝達物質先駆体を前記第２の先駆体から合成される神経伝達物質の脳内におけ る合成を増加させるのに有効な量で付随的に投与することを含む、方法。 29．投与されるヒスチジンの１回分の投与量が１乃至５００ｍｇである、請求項 ２８の方法。 30．投与される第２の先駆体が、１乃至６００ｍｇの１回分の投与量のチロシン を含む、請求項２８の方法。 31．投与される第２の先駆体が、１乃至１００ｍｇ未満の１回分の投与量のトリ プトファンを含む、請求項２８の方法。 32．第２の先駆体がトリプトファンであり、トリプトファンが酵素で加水分解さ れた蛋白質の形態で投与される、請求項２８の方法。 33．前記動物中のインスリンの製造を刺激するのに十分な１回当たりの投与量の 炭水化物を前記動物に付随的に投与することを含む、請求項３２の方法。 34．ヒスタミン及び第２の先駆体から合成される神経伝達物質の脳内での神経放 出を増加させるのに有効な量のキサンチンを動物に付随的に投与することを含 む、請求項２８の方法。 35．キサンチンがカフェインを含み、１乃至２００ｍｇの１回分の投与量で投与 される、請求項３４の方法。 36．キサンチンがテオブロミンを含み、１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量 で投与される、請求項３４の方法。 37．キサンチンがココアの形態であり、１ｍｇ乃至２０ｇの１回分の投与量で投 与される、請求項３４の方法。 38．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、酵素による加水分解時に 脳内におけるセロトニンの合成を増加させるのに有効な十分なトリプトファン を含む量の蛋白質、胃腸管内において蛋白質を加水分解してトリプトファンを 遊離させる量の蛋白質分解酵素、及び脳内におけるセロトニンの神経放出を増 加させるのに有効な量のキサンチンを付随的に投与することを含む、方法。 39．キサンチンがテオブロミンを含み、１乃至２,０００ｍｇの１回分の投与量 で投与される、請求項３８の方法。 40．キサンチンがココアの形態である、請求項３８の方法。 41．動物の食欲を抑制する方法であって、前記動物に、酵素による加水分解時に 脳内におけるセロトニンの合成を増加させるのに有効な十分なトリプトファン を含む量の蛋白質、胃腸管内において蛋白質を加水分解してトリプトファンを 遊離させる量の蛋白質分解酵素、及び脳内におけるヒスタミンの合成を増加さ せるのに有効な量のヒスタミンの先駆体であるヒスチジンを付随的に投与する ことを含む方法。 42．ヒスタミン及びセロトニンの脳内での神経放出を増加させるのに有効な量の キサンチンを動物に付随的に投与することを含む、請求項４１の方法。 43．単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、投与１回 当たり１ｍｇ乃至１００ｍｇの量のトリプトファン、及び動物の脳内における セロトニンの神経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンを含む、組成物 。 44．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２,０００ｍｇの量のテオブロミンを 含む、請求項４３の組成物。 45．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２００ｍｇの量のカフェインを含む、 請求項４３の組成物。 46．キサンチンがココアの形態である、請求項４３の組成物。 47．トリプトファンが、酵素で加水分解された蛋白質の形態で組成物中に存在す る、請求項４３の組成物。 48．動物のインスリンの製造を刺激するのに十分な投与１回当たりの量の炭水化 物をさらに含む、請求項４７の組成物。 49．単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、脳内にお けるドーパミンとノルエピネフリンの合成を増加させるのに有効な量のドーパ ミンとノルエピネフリンの先駆休、及び脳内におけるドーパミンとノルエピネ フリンの神経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンを含む、組成物。 50．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２,０００ｍｇの量のテオブロミンを 含む、請求項４９の組成物。 51．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２００ｍｇの量のカフェインを含む、 請求項４９の組成物。 52．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２,０００ｍｇの量のココアの形態で あ る、請求項４９の組成物。 53．先駆体がチロシンであり、投与１回当たりの量が１乃至６００ｍｇである、 請求項４９の組成物。 54．投与１回当たりのチロシンの量が５００ｍｇ未満である、請求項５３の組成 物。 55．単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、脳内にお けるヒスタミンの合成を増加させるのに有効な量のヒスチジン、及び脳内にお けるヒスタミンの神経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンを含む、組 成物。 56．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２,０００ｍｇの量のテオブロミンを 含む、請求項５５の組成物。 57．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２００ｍｇの量のカフェインを含む、 請求項５５の組成物。 58．キサンチンが、投与１回当たり１ｍｇ乃至２０ｇの量のココアの形態である 、請求項５５の組成物。 59．投与１回当たりのヒスチジンの量が１乃至６００ｍｇである、請求項５５の 組成物。 60．単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、脳内にお けるヒスタミンの合成を増加させるのに有効な量のヒスタミンの先駆体である ヒスチジン、及びトリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシンから選択 される第２の神経伝達物質先駆体の前記第２の先駆体から合成される神経伝達 物質の脳内における合成を増加させるのに有効な量を含む、組成物。 61．投与１回当たりのヒスチジンの量が１乃至６００ｍｇである、請求項６０の 組成物。 62．投与される第２の先駆体が、１乃至６００ｍｇの１回分の投与量のチロシン を含む、請求項６０の組成物。 63．投与される第２の先駆体が、１乃至１００ｍｇの１回分の投与量のトリプト ファンを含む、請求項６０の組成物。 64．第２の先駆体が、酵素で加水分解された蛋白質の形態のトリプトファンであ る、請求項６０の組成物。 65．動物のインスリンの製造を刺激するのに十分な投与１回当たりの量の炭水化 物をさらに含む、請求項６４の組成物。 66．ヒスタミン及び第２の先駆体から合成される神経伝達物質の脳内における神 経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンをさらに含む、請求項６０の組 成物。 67．キサンチンが、投与１回当たり１乃至２,０００ｍｇの量のテオブロミンを 含む、請求項６６の組成物。 69．乾燥単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、酵素 による加水分解時に脳内におけるセロトニンの合成を増加させるのに有効な十 分なトリプトファンを含む量の粉末化蛋白質、胃腸管内において蛋白質を加水 分解してトリプトファンを遊離させる量の蛋白質分解酵素、及び脳内における セロトニンの神経放出を増加させるのに有効な量のキサンチンを含む、組成物 。 70．蛋白質が投与１回当たり約０.５乃至３０ｇの量であり、酵素が蛋白質１ｇ 当たり３０乃至５０ｍｇの量である、請求項６９の組成物。 71．酵素がパパインである、請求項７０の組成物。 72．乾燥単位剤形の形態の、動物の食欲を抑制するための組成物であって、酵素 による加水分解時に脳内におけるセロトニンの合成を増加させるのに有効な十 分なトリプトファンを含む量の粉末化蛋白質、胃腸管内において蛋白質を加水 分解してトリプトファンを遊離させる量の蛋白質分解酵素、及び脳内における ヒスタミンの合成を増加させるのに有効な量のヒスタミンの先駆体であるヒス チジンを含む、組成物。 73．ヒスタミンとセロトニンの脳内における神経放出を増加させるのに有効な量 のキサンチンをさらに含む、請求項７２の組成物。