JP2000514798A

JP2000514798A - 皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態を予防または処置するための特定のアザスピランの局所投与

Info

Publication number: JP2000514798A
Application number: JP10504321A
Authority: JP
Inventors: アール．バーンステイン，ローレンス
Original assignee: アール．バーンステイン，ローレンス
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-26
Publication date: 2000-11-07
Also published as: DE69732108T2; CA2257875A1; CA2257875C; US5843936A; EP0909173B1; EP0909173A1; DE69732108D1; ES2234021T3; WO1998000145A1; AU3411997A; ATE285778T1; US5916885A; AU734702B2

Abstract

(57)【要約】皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ループスなど）を予防または処置するための局所的に投与可能な局所薬学的組成物が提供される。本組成物は、局所キャリアおよびスピロゲルマニウムもしくは構造的に関連するアザスピランを含有する。この新規の組成物および組成物を投与するために皮膚に適用され得る積層パッチを使用する方法もまた、提供される。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態を予防または処置するための特定のアザスピランの局所投与技術分野本発明は、一般に、特定の型の皮膚障害の予防または処置に関する。より詳細には、本発明は、皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態の予防または処置に関し、そしてスピロゲルマニウムのようなアザスピラン化合物の局所投与を含む。発明の背景スピロゲルマニウムは、L.M.Riceらによって記載された。新規の降圧剤としての化合物を開示する、Riceの米国特許第3,825,546号、および化合物の生物学的特性がさらに詳細に調べらている、Riceら、「スピランXXII。4,4-ジアルキル-4 -ゲルマシクロヘキサノンおよび8,8-ジアルキル-8-ゲルマアザスピロ-[4,5]デカン」J.Heterocyclic Chem ．11:1041-1047(1947)を参照のこと。スピロゲルマニウムおよび関連化合物（シリコン置換アザスピランを含む）の合成もまた、Rice によって開示されており、そして明らかに新規のアザスピロジオン中間体であるものの使用を含む。スピロゲルマニウムのジメチル、ジエチル、ジプロピル、およびジブチル誘導体は、後に、高コレステロール症（Mulinosの米国特許第4,291,030号）、関節炎（Geschickterの米国特許第4,468,393号；Badgerら、「アザスピランの抗関節炎活性およびサプレッサー細胞誘導活性：新規のクラスの免疫調整剤の構造機能相関」J ．Med．Chem.33:2963-2970(1990)；DiMartinoら、「スピロゲルマニウムの抗関節炎活性および免疫調節活性」J ．Pharmacol．and Exper．Therapeutics 23 6 (1):103-110(1986)）、および多発性硬化症（Tenosoの米国特許第4,654,333号）の処置を含む、種々の症例において有用であることが示された。スピロゲルマニウム自身の抗ガン活性もまた、示唆されている；例えば、Mirabelliら、「スピロゲルマニウムおよび他の構造的に関連するアザスピランの薬理学的活性：腫瘍細胞およびマクロファージの機能への効果」Anti-Cancer Drug Design 3:231- 242(1989)、Slavikら「スピロゲルマニウム：新規の構造および骨髄毒性を欠く新しい治験薬」、Investigational New Drugs 1:225-234(1983)、およびBadger ら、「スピロゲルマニウム、新規の複素環抗ガン剤での処置による正常ラットにおけるサプレッサー細胞の生成」、Immunopharmacology 10:201-207(1985)を参照のこと。非特異的（NS）サプレッサー細胞誘導化合物（スピロゲルマニウムおよびそのアナログを含む）ならびに非NSサプレッサー細胞誘導免疫抑制化合物（例えば、シクロスポリンA（Badgerの公開PCT特許出願WO92/02229））と組み合わせて投与することによる哺乳動物における免疫抑制効果の誘導。スピロゲルマニウムの種々の腫瘍細胞株への細胞傷害効果および生物学的活性はHillら（Cancer Res．42:2852-2856(1982)）に議論されており、中枢神経系毒性は、細胞傷害性が観察されるのと同様の濃度で生じることが見い出された。悪性メラノーマを伴う患者のスピロゲルマニウム処置の第２相研究もまた、報告されており（Eisenh auerら、Inv.New Drugs 3:303-305）；１つの完全な応答に関連した死亡例および１つの処置に関連した死亡例、ならびに処置による神経学的毒性が見られた。乾癬の処置のための置換アザスピランの使用はBadgerら（公開PCT特許出願WO94/ 04150）によって議論されている。う商標で入手可能である。スピロゲルマニウムHClは、水および95％エタノール中に自由に可溶性の白色粉末で、414の分子量および284℃〜288℃の範囲の融点を有する。スピロゲルマニウムは、静注または経口の両方により投与されている。今までのところ、スピロゲルマニウムまたは関連アザスピラン化合物の局所投与は未知である。本発明は、スピロゲルマニウムおよび関連アザスピランの局所投与が、皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する特定の皮膚状態への対処に極度に効果的であるという予期されていなかった知見を前提とする。特に、今回、スピロゲルマニウムおよび特定の構造的関連アザスピランが、乾癬ならびにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、および脂漏性皮膚炎を含む種々の型の皮膚炎を含む皮膚状態の宿主を予防または処置するために局所処方物で投与され得ることが見い出された。発明の開示従って、本発明の主な目的は、皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態を処置するための薬学的組成物、方法、および薬物送達システムを提供することにより当該分野における上記の需要に対処することである。本発明の別の目的は、局所的キャリアと共にスピロゲルマニウムまたは構造的に関連するアザスピランを含有する新規の局所的薬学的組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、個体の皮膚の患部にスピロゲルマニウムまたは構造的に関連するアザスピランを含有する組成物を局所的に投与することにより、皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態の傾向があるかまたは罹患している個体において、そのような状態を予防するかまたは処置する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、上記の方法を実施するための新規の薬物送達システム、特に皮膚への適用のための積層パッチの形態で薬物送達システムを提供することにある。発明を実施するための形態本発明の組成物、方法、および薬物送達システムが開示され、そして記載される前に、本発明が特定の処方物（すなわち、特定のキャリア物質など）、特定の投与療法、または特定の薬物送達システムに限定されず、それ自体変更され得ることが理解されるべきである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみで使用され、そして限定を意図するものではないことが理解されるべきである。明細書および添付の請求の範囲に使用される、単数形「a」「an」および「the 」は、文脈が明らかにそうでないと記載しない限り、複数の対象を含むことに留意されなければならない。従って、例えば、「アザスピラン」とは、このような化合物の混合物を含み、「キャリア」は、２つ以上のキャリアの混合物を含む、などである。用語「局所投与」は、従来の意味で用いられ、例えば、種々の皮膚障害の処置におけるような、皮膚または粘膜への局所薬物または薬学的活性因子の送達を意味する。本明細書中において使用される用語「薬物」または用語「薬学的活性因子」は、局所投与に適し、そして所望の効果を誘導する化学物質または化合物を意味する。用語、薬物の「有効」量は、妥当な利益／危険比率を伴う任意の医学的処置における所望の局所効果および性能を提供するために、非毒性であって充分量の化合物を意味する。本明細書中において使用される用語「局所ビヒクル」または「局所キャリア」は、薬物の局所適用に適したビヒクルをいい、そして当該分野で公知の任意の材料、例えば任意の液体キャリアまたは非液体キャリア、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、乳化剤、溶媒、液体希釈物、粉末などを含み、局所的薬学的処方物の全ての成分に関して安定である。用語「アザスピラン」、「アザスピラン化合物」、および「アザスピラン誘導体」は、本明細書中で交換可能に用いられ、構造式(I)により包含される化合物をいうここで： R¹およびR²は同一であるかまたは異なり得、そして各々水素および低級アルキルからなる群から選択される；Ｘは、Ge、Si、ＣおよびSnからなる群から選択される； Y¹およびY²は同一であり、そしてCH₂またはC=0のいずれかである；ｍは０または１である；Ｚは、ｍが１の場合CH₂であり、そしてｍが０の場合C=0である； R³はアルキレンまたはアルケニレンである；ｎは、R³がアルキレンの場合両端を含む２〜６の範囲の整数であり、そしてR³ がアルケニレンである場合、両端を含む３〜６である；そして R⁴およびR⁵は、独立して、低級アルキルまたは低級アルケニルからなる群から選択され、あるいは互いに結合して、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、および低級アルキル置換ピペラジノ（ここで、低級アルキル基は最後の窒素原子に結合している）から選択される複素環基を形成する。本明細書中において化学構造の記載において使用される用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは１〜４の炭素原子を含むように意図される。次いで、本発明の１つの実施態様において、皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連する皮膚状態を予防または処置するための局所投与可能な局所薬学的組成物が提供される。これらの皮膚状態は、乾癬；アトピー性皮膚炎；接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；エリテマトーデス；および円形脱毛症によって例示されるが、これらに限定されない。Bochisらの米国特許第5,064,835号を参照のこと。本発明の局所薬学的処方物はまた、光線性角化症および皮膚ガンの処置において有用であり得る。本明細書中において特に興味のある皮膚状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、およびループスであり、最も特別には乾癬そのものである。理論に捕らわれることは所望しないが、本発明者は、本明細書中において、本発明が、炎症および他の症候を処置するというよりはむしろ根本をなす疾患進行を阻害することにより、このような状態および障害に対して有効であると考える。この点に関して、本発明は、根本をなす自己免疫応答の阻害および皮膚細胞の過剰増殖の直接阻害の両方に作用するようである。局所投与可能な局所薬学的組成物は、局所キャリアおよびスピロゲルマニウムまたは関連アザスピランのいずれか、すなわち式(I)の構造を有する化合物のいずれかを含むここで： R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Y¹、Y²、Ｚ、ｍおよびｎは上記に定義したとおりである。興味深い特定の化合物の例は、スピロゲルマニウムそのものにおけるような「Ｘ］がゲルマニウムであり、そして「Ｘ」が炭素またはケイ素である。本化合物は、遊離塩基として投与され得るかまたは酸付加塩の形態で存在し得る。酸付加塩は、従来の手段を用いて遊離塩基から調製され得、これは一般に、遊離塩基の適切な酸との反応を含む。代表的には、遊離塩基は、メタノールまたはエタノールのような極性有機溶媒中に溶解しており、そして酸が約０℃〜約10 ０℃の温度で、好ましくは室温で添加される。得られた塩は沈澱するか、またはより極性の少ない溶媒の添加により溶液から析出され得るかのいずれかである。酸付加塩の調製に適切な酸は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の両方を含む。上記のように、局所キャリアは、一般に局所薬物投与に適しており、そして当該分野で公知の任意のこのような物質を含む。局所キャリアは、所望の形態（例えば、液体、ローション、クリーム、ペースト、ゲル、粉末、または軟膏）で、組成物を提供するように選択され、そして天然起源または合成起源のいずれかの物質を含み得る。選択されたキャリアは活性因子または局所処方物の他の成分に悪影響を与えないことが、明らかに必須である。本明細書中での使用に適した局所キャリアの例は、水、アルコール、および他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、蝋などを含む。本発明の組成物はまた、シャンプーの形態で投与され得、この場合、このような処方物の従来の成分、例えば、界面活性剤、コンディショナー、粘性改変剤、湿潤剤などを含む。本明細書中において特に好ましい処方物は、無色無臭の軟膏、ローション、クリーム、およびゲルである。軟膏は、代表的には、ワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。用いられる特定の軟膏基剤は、当業者に理解されるように、至適薬物送達を提供する基剤、および好ましくは、他の所望の特性もまた提供する基剤である（例えば、軟化薬など）。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性かつ非感作性であるべきである。Remington:The Scienc e and Practice of Pharmacy ，第19版、（Easton，PA.:Mack Publishing Co.，1 995）、1399〜1404頁に説明されるように、軟膏基剤は、４つの分類に分類され得る：疎水性基剤；乳化性基剤；乳液基剤；および水溶性基剤。疎水性軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得られる脂、および石油から得られた半固体炭水化物を包含する。乳化性基剤（吸収性軟膏基剤としても知られる）は、水をほとんどまたは全く含有せず、そして例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリン、および親水性ワセリンを包含する。乳液軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳液または水中油（Ｏ／Ｗ）乳液のいずれかであり、そして例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を包含する。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される。また、さらなる情報については、Remington:The Science and Practi ce of Pharmacy を参照されたい。ローションは、摩擦なしで皮膚表面に適用されるべき調製物であり、そして代表的には、固体粒子（活性因子を含む）が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体の調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、そして好ましくは、本発明の目的のために、水中油型の液体油性乳液を含む。ローションは、より液状の組成物を適用することが容易であるために、身体の大部分の処置について、本明細書中では好ましい処方物である。一般に、ローション中の不溶物は微細に分割されることが必要である。ローションは、代表的には、より良好な分散物を生じる懸濁剤、ならびに活性因子を局在化させて皮膚と接触して保持するのに有用な化合物（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）を含有する。本発明と併用して使用するための特に好ましいローション処方物は、Beiersdorf，Inc．(Norwalk、CT)からAquaphor 含有する。選択されたアザスピラン誘導体を含有するクリームは、当該分野で公知のように、水中油または油中水のいずれかの粘性の液体または半固体の乳液である。クリーム基剤は、水洗浄性であり、そして油相、乳化剤、および水相を含有する。油相（また時には「内部」相とも呼ばれる）は、一般に、ワセリンおよび脂肪酸アルコール（例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール）で構成される。水相は、通常（必ずしもではないが）、体積において油相を上回り、そして一般に、湿潤剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は、Remington（前出）に説明されるように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性イオン性の界面活性剤である。頭皮への適用のためには、ゲル処方物が好ましい。局所薬物処方物の分野における当業者により理解されるように、ゲルは、半固体の懸濁タイプシステムである。単相ゲルは、キャリア液を通じて実質的に均一に分布された有機高分子を含有する。これは、代表的には水性であるが、また、好ましくは、アルコールおよび必要に応じて油を含有する。乾癬ならびに過剰増殖および／または免疫媒介障害に関連した他の皮膚状態を処置するためのシャンプーは、選択されたアザスピラン誘導体および標準のシャンプー成分（すなわち、クレンジング剤、増粘剤、防腐剤など）と共に処方され得、クレンジング剤が主成分である（代表的には、アニオン性界面活性剤またはアニオン性界面活性剤および両性イオン性界面活性剤の混合物）。当業者に公知の種々の添加剤が、本発明の局所処方物中に含有され得る。例えば、溶媒は、特定の薬物物質を可溶化するために用いられ得る。他の任意添加剤は、皮膚透過増強剤、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤などを包含する。他の薬剤（例えば、抗微生物剤、抗真菌剤、抗生物質および抗炎症剤（例えば、ステロイド））もまた添加され得る。本発明の好ましい局所処方物において、活性アザスピラン因子は、一般には総組成物の10重量％未満、好ましくは約１重量％未満、そして最も好ましくは約0. 1重量％未満の量で存在する。本発明の局所組成物はまた、従来の「経皮」タイプパッチを用いて皮膚に送達され得る。ここで薬物組成物は、皮膚に貼布される薬物送達デバイスとして供される積層構造体内に含有される。このような構造体において、薬物組成物は、上部裏打ち層の下の層、すなわち「リザーバー」中に含有される。積層構造体は、単一のリザーバーを含有し得るか、または複数のリザーバーを含有し得る。１つの実施態様では、リザーバーは、薬物送達の間システムを皮膚に貼布するように供される薬学的に受容可能な接着性材料のポリマーマトリックスを含有する。適切な接着性材料の例は、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどを包含するが、これらに限定されない。選択される接着剤は、特定の薬物、ビヒクルなどに依存し、すなわち、接着剤は、薬物含有組成物の全成分と適合性でなければならない。代替の実施態様では、薬物含有リザーバーおよび皮膚接触接着剤は、個々の別個の層として存在するか（リザーバーの下に位置する接着剤は、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであり得る）、またはそれは、液体またはヒドロゲルのリザーバーであり得るか、あるいはいくつかの他の形態をとり得る。これらの積層体における裏打ち層は、デバイスの上部表面として供される。裏打ち材料について選択される材料は、薬物および薬物含有組成物の任意の他の成分に対して実質的に不透過性でなければならない。従って、デバイスの上部表面からのいかなる成分の損失もが防がれる。裏打ち層は、薬物送達の間皮膚が水分補給されることが所望されるか否かに依存して、遮断性または非遮断性のいずれかであり得る。裏打ちは、好ましくは、可撓性エラストマー材料（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなど）で製造される。貯蔵の間および使用前は、積層構造体は剥離ライナーを含む。使用直前に、この層をデバイスから除去し、システムを皮膚に貼布させる。剥離ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性材料で製造されなければならない。このようなデバイスは、当該分野で公知の従来技術を用いて、例えば、接着剤、薬物、およびビヒクルの液体混合物を裏打ち層上にキャストし、次いで剥離ライナーを積層することにより、作製され得る。同様に、接着混合物が剥離ライナー上にキャストされ、その後裏打ち層に積層され得る。あるいは、薬物リザーバーは、薬物または賦形剤の不在下で調製され、次いで薬物／ビヒクル混合物中に浸漬することによりロードされ得る。本発明の局所処方物と同様に、これらの積層システムの薬物リザーバー内に含有される薬物組成物は、多数の成分を含有し得る。いくつかの場合において、薬物は、「混じりけなく(neat)」、すなわち、さらなる液体の不在下で、送達され得る。しかし、ほとんどの場合において、薬物は、適切な薬学的に受容可能なビヒクル、代表的には、溶媒またはゲル中に溶解、分散または懸濁される。存在し得る他の成分は、防腐剤、安定剤、界面活性剤などを包含する。局所処方物および積層薬物送達システムの両方は、さらに皮膚透過増強剤を含有し得る。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有の透過性があまりにも低く、その薬物を治療レベルで、破壊されていない皮膚の妥当な面積を通過させることができないので、このような薬物と共に皮膚透過増強剤を同時投与することが必要である。適切な増強剤は、当該分野で周知であり、そして例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、デシルメチルスルホキシド（C₁₀MSO）、C₂-C₆アルカンジオール、および1-置換アザシクロヘプタン-2-オン（特に、1-n-ドデシルシクロアザシクロヘプタン-2-オン（Whitby Research Incorporated，Richmond，VAからAzo 本発明の局所組成物および薬物送達システムは、上記で同定された皮膚状態の予防または処置において用いられ得る。予防的方法において用いられる場合、罹患皮膚は、特定の個体においてこのような病変に罹患していることが知られる領域に目に見える病変が生じる前に、処置される。皮膚細胞の過剰増殖および／または免疫媒介障害と関連した皮膚状態の処置において、式（Ｉ）の化合物の個々の投与の至適量および間隔は、処置される状態の性質および程度、投与の剤形、経路および部位、ならびに処置を受ける特定の個体により決定されること、そしてこのような至適は従来技術により決定され得ることが当業者に認識される。至適投与用法（すなわち、式（Ｉ）の一般構造に包含されるスピロゲルマニウムまたはそのアナログの用量の数）が、処置決定試験の従来過程を用いて確認され得ることもまた、当業者に理解される。一般に、投与用法は、選択された局所処方物を日に少なくとも１回、そして好ましくは日に１〜４回、乾癬または他の症候が鎮静するまで投与することを包含する。本発明の実施は、他に示されなければ、薬物処方（特に局所薬物処方）の従来技術（これらは当業者の範囲内である）を使用する。このような技術は、文献において十分に説明されている。Remington:The Science and Practice of Pharma cy 、前出、ならびにGoodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Thera peutics ，第９版（New York:McGraw-Hill，1996）を参照のこと。以下の実施例は、当業者に本発明の化合物をどのようにして作製および使用するかの完全な開示および記載を提供するために記載されるのであって、本発明者らが本発明の化合物であるとみなす範囲を限定することは意図されない。数（例えば、量、温度など）に関して正確にする試みがなされているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。他に示されなければ、部は重量部であり、温度は℃であり、そして圧は大気圧または大気圧付近である。全ての溶剤は、HPLC用で購入し、そして適切であれば、溶剤および試薬は、一般の技術を用いて純度について分析した。全ての反応は、他に示されなければ、アルゴン不活性ガス下で慣例的に実施した。実施例１乾癬処置のためのスピロゲルマニウムの評価：表皮ケラチノサイトの有糸分裂活性表皮ケラチノサイトの有糸分裂活性は、乾癬病変の最も明らかな組織学的特徴の１つである。この疾患を処置するために用いられる多くの細胞傷害性薬物は、ケラチノサイト複製の直接阻害により機能すると考えられる。スピロゲルマニウム（「SG」）は、腫瘍細胞におけるその実証された効果を考慮すると、表皮代謝のこの局面に影響を及ぼす。ヒト包皮ケラチノサイトをKGMにおいて培養した。皿の約50％が細胞に覆われたとき、SGを、最終濃度が５×10^-5〜５×10^-9Ｍになるように添加した。３日後、細胞を４時間、³H-TdRでパルスし、そしてDNAへの取り込みを従来の手段によってアッセイした。２つの実験における取り込みの阻害は以下のようであった： SG 濃度取り込み（コントロールの％として）５×10^-5Ｍ(2.0μｇ/ml) 0,0 ５×10^-6Ｍ(0.2μｇ/ml) 0,0 ５×10^-7Ｍ(0.02μｇ/ml) 30,29 ５×10^-8Ｍ(0.002μｇ/ml) 44,50 ５×10^-9Ｍ(0.0002μｇ/ml) 100 このように、SGは、DNA合成を10^-8Ｍほどの低い濃度で阻害した。この結果は、スピロゲルマニウムが、ケラチノサイトにおけるDNA合成の非常に効力のあるインヒビターであり、従ってケラチノサイト増殖の非常に効力のあるインヒビターであることを示している。これにより、スピロゲルマニウムが乾癬および他のこのような皮膚障害における非常に有効な薬剤であることが示唆される。実施例２スピロゲルマニウムの評価：内皮細胞における効果乾癬における皮膚内皮細胞が、炎症応答の開始に密接に関与する。Ｔリンパ球の結合および内皮細胞の過剰増殖の両方に影響を及ぼす薬剤が、皮膚病変の制御において主な効果を有すると期待される。この研究において、ヒト皮膚微細血管内皮細胞を割礼時に除去された包皮および美顔美容矯正後に得られた皮膚から単離した。内皮細胞を改変Iscove培地で増殖させ、そして増殖期の間、種々の濃度のスピロゲルマニウムの効果を内皮細胞培養物の形態および増殖の両方に対して研究した。増殖培地におけるスピロゲルマニウムの最終濃度は、1,000、500、100、50、10、1.0および0.125μｇ/mlであった。 SG 濃度（μｇ/ml）コンフルエンスの程度コントロール４＋(５×10⁴細胞／皿) 1000 ０ 5000 ０ 100 ０ 50 ０ 10 ０ 1.0 ３＋(３×10⁴細胞／皿) 0.125 ４＋(５×10⁴細胞／皿) これらの研究は、1.0μｇ/mlを上回る全ての濃度でスピロゲルマニウムの顕著な細胞変性効果を示した。最も高い濃度では、内皮細胞はすぐに丸くなり、皿表面から脱着した。10μｇ/mlでは、空胞形成が落屑および最終的な細胞死の前に観察された。0.125μｇ/mlの濃度では、細胞死が１週間後に観察された。これらの結果は、スピロゲルマニウムが乾癬および同様の皮膚障害の処置において高度に有効であることを示している。実施例３構造式（Ｉ）により包含される化合物を、乾癬の処置におけるそれらの効力についてインビボで評価する。以下の参考文献の方法を評価において用いる:Berar descaら、「Non-invasive Evaluation of Top1cal Calcipotrlol versus Clobet asol in the Treatment of Psoriasis」、Acta Derm Venereol(Stokh) 74:302-3 04(1994)；Eliasら、「A Controlled Trial of Toplcal Propylthiouracil in t he Treatment of Patients with Psoriasis」、J ．Amer．Acad．Dermatol. 31(3 ):455-458(1994)；およびHightonら、「Calcipotriene 0intment 0.005％ for P soriasis:A Safety and Efficacy Study」、J ．Amer．Acad．Dermatol. 32(1):6 7-72(1995)。文書の手順に従って実施した実験作業は、式（Ｉ）のスピロゲルマニウムおよび他の化合物が中程度から重篤な乾癬を処置するために有効であることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 // Ｃ０７Ｆ 7/30 Ｃ０７Ｆ 7/30 Ｆ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．局所投与に適したキャリア、ならびにケラチノサイトの過剰増殖および／または免疫媒介過剰増殖性皮膚障害に関連する皮膚状態の予防または処置に有効な量の活性因子を含む局所的に投与可能な局所薬学的組成物であって、該活性因子が以下の式(I)の構造を有するアザスピラン化合物もしくは薬学的に受容可能なそれらの酸付加塩を含む、薬学的組成物：ここで： R¹およびR²は同一であるかまたは異なり得、そして各々水素および１〜６の炭素原子を有する低級アルキルからなる群から選択される；Ｘは、Ge、SiおよびSnからなる群から選択される； Y¹およびY²は同一であり、そしてCH₂またはC=0のいずれかである；ｍは０または１である；Ｚは、ｍが１の場合CH₂であり、そしてｍが0の場合CH₂またはC=0である； R³はアルキレンまたはアルケニレンである；ｎは、R³がアルキレンである場合、両端を含む２〜６の範囲の整数であり、そしてR³がアルケニレンである場合、両端を含む３〜６である；そして R⁴およびR⁵は、独立して、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルまたは１〜６の炭素原子を有する低級アルケニルからなる群から選択され、あるいは互いに結合して、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、および低級アルキル置換ピペラジノ（ここで、該低級アルキル基は１〜６の炭素原子を有し、そして最後の窒素原子に結合している）から選択される複素環基を形成し、ここで、該活性因子の有効量が該組成物の約1.0重量％未満を表し、そしてさらに該組成物が、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、またはシャンプーの形態である。２．前記式(I)の化合物中のＸがゲルマニウムである、請求項１に記載の薬学的組成物。３．前記式(I)の化合物がスピロゲルマニウムである、請求項２に記載の薬学的組成物。４．軟膏の形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。５．シャンプーの形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。６．ローションの形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。７．クリームの形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。８．ゲルの形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。９．前記活性因子が、前記組成物の約0.001重量％〜約1.0重量％を表す、請求項１に記載の薬学的組成物。１０．前記活性因子が、前記組成物の約0.1重量％未満を表す、請求項１に記載の薬学的組成物。１１．前記活性因子が、前記組成物の約0.001重量％〜約0.1重量％を表す、請求項１０に記載の薬学的組成物。１２．局所投与に適したキャリアおよび以下の式(I)の構造を有するアザスピラン化合物もしくは薬学的に受容可能なそれらの酸付加塩を含む活性因子を含有する、局所的に投与可能な局所薬学的組成物を含有する組成物を、個体の皮膚の患部に投与する工程を包含する、ケラチノサイトの過剰増殖に関連する皮膚状態の傾向があるかまたは罹患している個体において、そのような状態を予防するかまたは処置するための方法：ここで： R¹およびR²は同一であるかまたは異なり得、そして各々水素および１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルからなる群から選択される；Ｘは、Ge、SiおよびSnからなる群から選択される； Y¹およびY²は同一であり、そしてCH₂またはC=0のいずれかである；ｍは０または１である；Ｚは、ｍが１の場合CH₂であり、そしてｍが０の場合CH₂またはC=0である； R³はアルキレンまたはアルケニレンである；ｎは、R³がアルキレンである場合、両端を含む２〜６の範囲の整数であり、そしてR³がアルケニレンである場合、両端を含む３〜６である；そして R⁴およびR⁵は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルからなる群から選択され、あるいは互いに結合して、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、および低級アルキル置換ピペラジノ（ここで、該低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、そして最後の窒素原子に結合している）から選択される複素環基を形成し、ここで、該状熊は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、または光線性角化症である。１３．前記状態が、乾癬である、請求項１２に記載の方法。１４．前記式(I)の化合物中のＸがゲルマニウムである、請求項１２に記載の方法。１５．前記式(I)の化合物がスピロゲルマニウムである、請求項１４に記載の方法。１６．前記薬学的組成物が、軟膏の形態である、請求項１２に記載の方法。１７．前記薬学的組成物が、シャンプーの形態である、請求項１２に記載の方法。１８．前記薬学的組成物が、皮膚に貼付されるのに適した積層パッチ内に含まれる薬物リザーバー中に存在する、請求項１２に記載の方法。１９．前記状態がアトピー性皮膚炎である、請求項１２に記載の方法。２０．前記状態が接触皮膚炎である、請求項１２に記載の方法。２１．前記状態が脂漏性皮膚炎である、請求項１２に記載の方法。２２．前記状態が光線性角化症である、請求項１２に記載の方法。２３．前記薬学的組成物がローションの形態である、請求項１２に記載の方法。２４．前記薬学的組成物がクリームの形態である、請求項１２に記載の方法。２５．前記薬学的組成物がゲルの形態である、請求項１２に記載の方法。２６．前記活性因子が、前記組成物の約1.0重量％未満を表す、請求項１２に記載の方法。２７．前記活性因子が、前記組成物の約0.001重量％〜約1.0重量％を表す、請求項２６に記載の方法。２８．前記活性因子が、前記組成物の約0.1重量％未満を表す、請求項１２に記載の方法。２９．前記活性因子が、前記組成物の約0.001重量％〜約0.1重量％を表す、請求項２８に記載の方法。３０．ケラチノサイトの過剰増殖および／または免疫媒介過剰増殖性皮膚障害に関連する皮膚状態を処置するための医薬品の製造のための、以下の構造式(I)の化合物もしくは薬学的に受容可能なそれらの酸付加塩の使用：ここで： R¹およびR²は同一であるかまたは異なり得、そして各々水素および１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルからなる群から選択される；Ｘは、Ge、SiおよびSnからなる群から選択される； Y¹およびY²は同一であり、そしてCH₂またはC=0のいずれかである；ｍは０または１である；Ｚは、ｍが１の場合CH₂であり、そしてｍが０の場合CH₂またはC=0である； R³はアルキレンまたはアルケニレンである；ｎは、R³がアルキレンである場合、両端を含む２〜６の範囲の整数であり、そしてR³がアルケニレンである場合、両端を含む３〜６である；そして R⁴およびR⁵は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルからなる群から選択され、あるいは互いに結合して、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、および低級アルキル置換ピペラジノ（ここで、該低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、そして最後の窒素原子に結合している）から選択される複素環基を形成し、ここで、該有効量の活性因子が該組成物の約1.0重量％未満を表す。