JP2000510845A

JP2000510845A - ヒト髄膜炎菌血症のためのｂｐｉタンパク質産物の治療用途

Info

Publication number: JP2000510845A
Application number: JP09541022A
Authority: JP
Inventors: ギロイア，ブレット，ピー．; スキャノン，パトリック，ジェイ．
Original assignee: ゾーマコーポレイション
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2000-08-22
Also published as: US20020103114A1; US6596691B2; PT914144E; AU735058B2; EP0914144A1; NZ505070A; NZ332720A; EP0914144B1; AU3004397A; DE69703689T2; CN1236320A; CA2253837A1; DE69703689D1; US6242418B1; WO1997042966A1; DK0914144T3; CA2253837C; ES2153665T3; GR3035440T3; ATE198050T1

Abstract

(57)【要約】治療上有効な量のBPIタンパク質産物が投与される工程を含む、ヒト髄膜炎菌血症の処置ための方法及び物質が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】ヒト髄膜炎菌血症のためのBPIタンパク質産物の治療用途発明の背景本発明は一般に、髄膜炎菌血症に罹患しているヒトを、殺菌性／透過性増強（ BPI）タンパク質産物の投与によって処置する方法及び物質に関する。髄膜炎菌血症は、ナイセリア・メニンギチジス（Neisseria meningitidis）（髄膜炎菌としても知られている）によって引き起こされる感染性疾患であり、この疾患では細菌及びその産物が体循環中に認められる。その臨床経過は、比較的穏やかなプロセスから、重篤且つ激症性の感染の突然の発症と極めて迅速な進行（最初に発熱してから死亡に至るまでがわずか１２時間程度の短時間である）のものまで、多岐にわたっている。後者の、激症型疾患は、ナイセリア・メニンギチジスに感染した患者の約１０％で発症している。患者は正常の精神状態ならびに発熱及び点状出血のみの症状を呈しうるが、速やかに血行動態の虚脱、気道の喪失、及び昏睡に、重篤な凝固障害、脈管内血栓症及び臓器不全を併発して見舞われることがある。あるいは、この疾患の後期の段階にあっては、患者は意識不明となり表象時にも無応答となることがある。急性髄膜炎菌性疾患に対する死亡率は、抗生物質及び集中治療施設における技術的進歩にも関わらずここ数十年にわたり有意に変化していない。一つの既往の研究によって、疾患の重篤さを調整した後でも、髄膜炎菌感染による死亡率は３０年にわたって変化していなかったことが確認された［Havensら、Pedi atr.Infect.Dis.J，８巻、８〜11頁(1989)］。1986年から1991年に至るまでの、髄膜炎菌感染についての別の予見的研究［Powarsら、Clin.Infect.Dis.，17巻、 254〜261頁(1993)］では、ナイセリア・メニンギチジスへの感染が細菌学的に立証された１１３名の患者の観察が行われ、このうち１５名（１３％）が死亡したことが報告された。かかる１３％の死亡率は、チリの流行病（Chilean epidemic ）において５０年前に報告されていた１６％の死亡率と明瞭には変化していなかった。「流行病」は、一集団にわたり伝播する単一細菌クローンに起因する疾患の発生率の増加として定義される。髄膜炎菌血症の流行病は、発展途上国において蔓延しているが、米国では、１９４０年代以来国家的な流行病は発生していない。しかしながら、髄膜炎菌血症の地方病的発生の有意な増加が、局地的な流行病と併せて１９９０年中期から起こっている。この疾患は常に季節性であり、発生率のピークは冬季終盤から春季の初旬に認められる。すべての症例の６０％から９０％までが小児に起こり、２歳以下の小児に発生のピークが認められる。ナイセリア・メニンギチジスは、被包性のグラム陰性球菌であり、典型的には対をなして存在し（双球菌）これは髄膜炎菌血症を含む重篤な疾患のスペクトルに対応するものである。髄膜炎菌は、それらの被包の多糖に基づいて９つの血清群（serogroup）に分けられ、血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、及びＷ135が臨床性疾患の主要なものの原因となる。これらの血清群はさらに、外膜タンパク質の発現に基づき抗原性の異なる血清型に細分されている。各血清群に属する特異的なクローンはさらに、タンパク質電気泳動のパターンによって線引きすることができる。髄膜炎菌の外膜はリポ多糖（LPS）の一つの型、すなわち「リポオリゴ糖（LOS）」も含み、これはグラム陰性細菌の外膜共通成分である。髄膜炎菌は、個体の５〜１５％の鼻咽頭にコロニー形成しているが、それらコロニー形成したもののうちのわずか小分画のみが侵襲性の疾患に関わるのである。コロニー形成から侵襲性疾患への移行には、多くの因子が関係しており、完全に理解されてはいない。ウイルスの上気道感染の存在は、これも冬季終盤から春季の間にピークを迎えるが、鼻咽頭の上皮を損傷し、変化を起こした障壁を通過する細菌の移動を許容することがある。２歳未満の小児では、髄膜炎菌の多糖被包に対して生産された抗体の発生が不充分であることが、この世代における高い侵襲率の原因となっていると考えられる。髄膜炎菌によって引き起こされる疾患のスペクトルには、髄膜炎、関節炎、心膜炎、心内膜炎、結膜炎、眼内炎、気管感染、腹部及び骨盤感染、尿道炎、及び慢性菌血症症候群が含まれる。小児科の集中治療室（PIUC）への入院を要する主な臨床的症候群は、髄膜炎及び髄膜炎菌血症（髄膜炎を併発するかまたは併発しない）である。臨床的表象は、感染及び炎症性の後遺症が主に局在している身体の区画に依存する。髄膜炎菌血症とは対照的に、髄膜炎は細菌が髄膜の区画に局在した疾患であり、髄膜の刺激状態（irritation）に一致した兆候を伴うものである。臨床的に、髄膜炎菌性の髄膜炎は髄膜炎菌血症と劇的に相違するが、他の髄膜炎の型と判別可能であり、培養または免疫学的アッセイによってのみ区別化されうる。全身性の血行動態的兆候、重篤な凝固障害及び脈管内血栓症は、顕著には現れない。適正に処置されれば、死に至ることは希であり、そして知覚神経性の聴力障害を含めた神経性の後遺症も一般的ではない。髄膜炎菌性の髄膜炎の診断及び処置へのアプローチは、細菌性髄膜炎の他の型のものと同様である。点状出血及び全身症状のみが顕在する場合に、疾患経過の初期の間に患者を調べると、例えば、エンテロ・ウイルス、ロータ・ウイルス、ＲＳ（respiratory syncytial）ウイルス，ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenza e）、もしくはストレプトコッカス・ニューモニエによる感染；連鎖球菌咽頭炎；ロッキー山斑点熱、ヘーノホ・シェーンライン紫斑病；または悪性腫瘍を含む、小児において発熱及び点状出血が表れる数多くの疾患によって、髄膜炎菌血症の診断は困難を極めることがある。しかしながら、髄膜炎菌性疾患の予後は迅速な診断と抗生物質の設定に負うところが大きいので、髄膜炎菌血症の疑いに際しては、積極的に追跡し、処置を設定する必要がある。これは、特にヘモフィルス・インフルエンザによる髄膜炎が、この細菌に対するワクチンの使用に起因して米国で激減していることによる。他のグラム陰性細菌感染と同様に、重篤な髄膜炎菌血症の病因は、細菌上の、細菌に会合した、または細菌から遊離される内毒素によって開始される。この細菌性内毒素は、プロ炎症性のサイトカインカスケードを活性化する。重篤な髄膜炎菌血症において、LALアッセイにより循環内に検出される細菌性内毒素のレベルは、他のグラム陰性細菌感染にて発表されているレベルよりも５０〜１００倍ほどの高さであることが発表されている。細菌ならびに、早期低血圧及び毛細血管漏出を媒介しうるアナフィラトキシンを生産している、体循環内のそれらの内毒素によって、補体のカスケードも活性化される。これまでの研究において、内毒素［Brandtzaegら、J．Infec.Dis．159巻、195 〜204頁(1989)］、TNF［Van Deurenら、J．Infect．Dis．172巻、433〜439頁(19 95)］、IL-6［Van Deurenら、前出］、及びフィブリノゲンの血漿レベルは、プロトロンビン時間（PTT）［McManusら、Critical Care Med．21巻、706〜711頁(1993)］と同様に、髄膜炎菌血症患者で疾患の重篤さ及び予後に関連するものであるが、その相関性は不明確である。内毒素、TNF、IL-1及びIL-6に対するランク付値をまとめて、患者の予後を正確に反映する評点が得られることが示唆されている［Bone 、Critical Care Med．22巻、S8〜S11(1994)］。重篤な凝固障害及び脈管内血栓症は、進行が速く、そして髄膜炎菌血症患者で四肢及び生命の維持に重要な器官の虚血障害を導く可能性がある。呼吸不全、腎不全、副腎不全及び昏睡が発生するかもしれない。点状出血及び紫斑が広範囲に生じて、集密となることがあり、この場合「電撃性紫斑病」なる語が適用されている。重篤な疾患に罹患した髄膜炎菌血症患者において、凝固阻害剤であるアンチトロンビンIII、活性型プロテインＣ、及びプロテインＳの有意な減少もまた、明らかにされている。これらの減少は、凝血促進剤に比較して抗凝固因子の相対的な不均衡をもたらしうるものであるが、あらゆるクラスの因子の一般的な消費ももたらすのかもしれない。また、量的な欠乏は、血液の希釈及び毛細血管の漏出ももたらすかもしれない。重篤な心機能障害が、しばしば入院時に認められるか、または２４時間以内に発症することがある。駆出率が２０％以下になることが多い。心機能障害は、１）剖検材料の大半に様々な程度で存在する心筋炎；２）心筋抑制物質；３）脈管内血栓症及びそれに続く心筋虚血；４）不整状態の心室を結果的に引き起こす心筋間質性浮腫；５）低酸素心筋障害；及び代謝異常を含む数多くの因子に追随するものであるのかもしれない。低血圧及び循環不全は、多因子性であり、脈管内容積の減損、毛細血管漏出、根深い血管拡張（アナフィラトキシン、酸化チッ素、ヒスタミン、及び他のメディエータに二次的なもの）、ならびに心筋の性能の減衰からの重大なる寄与を受けている。低血圧、脈管内血栓症、及び直接的な炎症性損傷、に二次的な臓器損傷が、表象次第明示されることがある。激症性疾患は、副腎の出血、副腎皮質の壊死、そして速やかなる死亡を伴うことがある（ウォーターハウス・フリーデリックセン（Waterhouse Friederickson ）症候群）。しかしながら、このような患者では正常またはむしろ上昇した全身のコルチゾルレベルを呈することが報告されているので、大規模な副腎出血でも、必ずしも副腎の機能不全が提示されるわけではない。迅速なる進行性疾患に罹患した少数の患者においては、副腎の出血は、（レベルの上昇が予測される状態にあって）正常または正常以下の血清コルチゾルレベルを伴う。代謝性アシドーシス、低血糖症、低カルシウム血症、及び低マグネシウム血症などの、他の代謝上の攪乱も、しばしば発生する。重篤な疾患に罹患した患者は、高い死亡の危険性にさらされている。かかる患者が生存した場合、創面切除及び／または切断とそれに続く皮膚移植法の施術を必要とする、広範囲にわたり組織及び骨破壊を含む重篤な病的状態に見舞われることが多い。ある研究［Powarsら、前出］では、電撃性紫斑病（重篤な髄膜炎菌血症の著病）の２８名の患者のうち、１４名（５０％）の患者が死亡した。生存した１４名の電撃性紫斑病患者のうち、１０名は変形自己切断を伴う軟組織壊疽に蝕まれていた。別の報告では［Genoffら、Plastic Reconstructive Surg．89 巻、878〜881頁(1992)］、髄膜炎菌血症とそれに続く電撃性紫斑病に罹患した６名の患者のうち、４名の患者が高度の切断を必要としていた（手首もしくは上腕、または足首もしくは下肢）。Genoffらは、生命を脅かす疾患の急性期を経た後でさえ、余病が継続し、そしてもっと高いレベルで切断及び複数移植の施術をやりなおす必要が生じていることを認めている。Sheridanら、Burns、22巻、5 3〜56頁(1996)は、電撃性紫斑病を伴う髄膜炎菌血症が５０％の死亡率を記録し、生存者に対して大切断術が高い割合で行われたことを確認している。生存患者らの経験によれば、皮膚、皮下組織ならびに下部の筋肉及び骨に関わる創傷の完全な肥厚が残ることが多く、生存患者の半分は、大切断術を必要とする。髄膜炎菌性の疾患に罹患した患者はまた、神経性の後遺症も発症し、これには脳波図（EEG）の異常、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンの異常、聴力障害及び神経心理学的検査における欠損が含まれる。ある研究では、急性の、細菌学的に確認された髄膜炎菌性疾患に罹患している９９名の続発性小児及び成人患者を追跡調査し、発病後１年間にわたり、神経性の後遺症について調べた。［Naes sら、Acta Neuro．Scand．89巻、139〜142頁(1994)。］低血圧及び／または斑状出血を伴うが髄膜炎の兆候は認められない髄膜炎菌血症に罹患した患者の範疇において、１２名の患者中、神経性の後遺症が５名に観察された。低血圧及び／または斑状出血を伴い、そして髄膜炎の兆候が認められる髄膜炎菌血症に罹患した患者の範疇において、１３名の患者中、神経性の後遺症が７名に観察された。臨床的予後は、髄膜炎菌血症患者の大きなコホート（cohort）で元来同定される危険因子の評点によって妥当な予測を下すことができる。1996年に、Stiehm及びDamrosh、J．Pediatrics、68巻、457〜467頁(1966)は、髄膜炎菌感染の６３例を精査し、そして劣悪な予後を伴う臨床的特徴を認めた。劣悪な予後の因子には、入院前１２時間以内の点状出血の発症、髄膜炎がないこと（脳脊髄液（CSF）W BC＜２０）、ショック（収縮期血圧＜７０）、正常値または低値の白血球数（WB C＜10,000）、及び正常値又は低値の赤血球沈降速度（１０mm／時間）が含まれる。これらの判定基準に３つ以上入ることが、劣悪な予後に結びついていた。Niklassonら、Scand．J ．Infect．Dis.、3巻、17〜25頁(1971)は、1971年にこれらの危険因子を立証し、そして劣悪な予後の因子のリストに４０℃以上の熱と血小板減少症とを付け加えた。Stiehm及びDamroshの判定基準とNiklassonの判定基準の特異的な予測能が、1993年にMcManus［McManusら、前出］によって連続的に調べられた。この調査によれば、初期の判定基準によって予測されるよりも死亡率は有意に低く、凝固障害の有無に、より関連しているようであった。最も広く使用されている髄膜炎菌敗血症の評点システムは、1987年にSinclair ら、Lancet、2巻、38頁(1987)によって発表され、グラスゴー髄膜炎菌敗血症予後スコア（Glasgow Meningococcal Septicemia Prognostic Score）として知られているものである。その有用性は、簡易臨床指標への依存に由来し、これは野外で、または搬送中の患者の仕分けを容易ならしめるものである。ポイント数は、以下の７つのパラメータに対する定格の尺度にて与えられる。すなわち、（１）年齢＜４歳で収縮期血圧＜７５mmHg、または、年齢＞４歳で収縮期血圧＜８５mmHg（３ポイント）；（２）皮膚／直腸温度差＞３℃（３ポイント）；（３）修正昏睡スケール＜８、または１時間で３ポイント以上の悪化（３ポイント）；（４）評点前時間での悪化（２ポイント）；（５）髄膜炎がないこと（２ポイント）；（６）紫斑の拡張または点状出血の蔓延（１ポイント）；及び（７）塩基欠乏（base deficit）＞８（１ポイント）。従って、グラスゴースコアの最高点は１５ポイントである。髄膜炎菌血症は、迅速且つ激症性の悪化によって特徴づけられることが多いので、用心深く監視することが命じられる。大半の患者は直接集中治療室へ入院すべきであり、ここでは観血的監視を設定し支持療法を提供することができる。監視及び実験室での評価に特に加えられるものとして、CSF、血液培養、皮膚病変部及び咽頭スワブ由来試料の取得を挙げることができる。しかしながら、CSFは、患者の臨床的状態がその手技に耐えるに足るほど安定している場合に限ってしか、取得すべきではない。血液培養も行うべきではあるが、未処置患者のわずか５０％でしか陽性とならない。グラム染色及び吸引された（バイオプシーで取られた）出血皮膚病変部によって、症例の７０％までにおいて細菌を検出することもできる。皮膚病変部の試験は、培養血を得るに先駆けて抗生物質が投与された場合について特に重要である。咽頭スワブも、注意深く採取して迅速に塗抹された場合に髄膜炎菌をもたらし、髄膜炎菌血症の推定診断を支持することができる。あるいは、CSFが髄膜炎菌抗原の検出のために採取される場合がある。生物体が採取されれば、それを血清型分別し、そしてさらに亜分類するために参考検査室に送るとよい。免疫付与による流行病の制御は、疾患の原因たる特定の生物が同定された場合に限り実施することができる。培養血が得られない特異な環境下には、やはり抗生物質を遅滞なく投与すべきであり、微生物学的検査は、代替となる方法によって後から完遂することができる。髄膜炎菌血症の小児の管理は、集中的、積極的監視及び治療が頼みにされる。特に、初期の気道保護、積極的な容積補充、及び適切な血管作用薬（例えば、エピネフリン、ドーパミン及びドブタミン）の設定が、組織の潅流及び酸素の輸送を回復させるために重要である。抗生物質、ステロイド、新鮮凍結血漿（FFP）交換、ヘパリン、及び種々の新規薬剤を用いた処置を含む、髄膜炎菌血症の処置における特別な問題点のいくつかを以下に簡単に示す。診断で疑いがあれば直ちに、または安定期に入った後のいずれに、抗生物質を投与すべきかに関して、懸案の論議は継続している。無作為化した試験によって解決されたものではないが、証拠の優越性によれば、他の支持療法が設定される間に、直ちに抗生物質を投与すべきである。髄膜炎菌血症における細菌内毒素の、抗生物質投与後の放出に関する推測は、ヒトのデータによっては立証されていない。髄膜炎菌血症のヒトからの血漿試料中の細菌内毒素レベルの連続的な定量では、血漿内毒素レベルの抗生物質投与後の急増を実証することはできていない。疑わしい症例の初期治療としては、現在のところ、ショックを伴う重篤な感染性紫斑の他の原因（ヘモフィルス・インフルエンゼ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、他のグラム陰性細菌）が除外されるまで、第３世代のセファロスポリン（例えば、セフトリアキソン）が典型的に推奨される。治療は、ペニシリンまたはアンピシリンの経口投与に切り替えることができる。今日まで、髄膜炎菌血症の患者へのコルチコステロイドの日常的使用を支持するような、無作為化され、偽薬により制御された実験下でのデータはない。しかしながら、重篤な疾患及び副腎の出血を伴う患者の少数で、（レベルの上昇が予期される期間中の状態において）正常または正常以下の血漿コルチゾルレベルを呈することがデータによって実証されている。データがないために肯定的または否定的な推奨を行うことが妨げられるものの、流体及び筋収縮（inotrope）に無応答である、迅速に進行しているショックの臨床状態では、医師は副腎補充ステロイドの投与（ヒドロコルチゾン、１〜２ｍｇ/ｋｇ静脈内）を考慮すべきである。また、生化学的凝固障害をFFPで処置すべきかどうか、あるいはどの程度まで生化学的凝固障害をFFPで処置すべきかを判定する、無作為化され、偽薬により制御された実験も、今日まで存在していない。生化学的異常の是正は論理的であると考えられるかもしれないが、FFPの投与は多くに、凝固障害の「火に油を注ぐ」ものとして受け止められている。ノルウェーでの３３６名の患者についての患者‐対照試験では、血漿または血液産物での処置（アルブミンまたは血漿交換に対立するものとして）は、独立して、より劣悪な予後を伴っていた。髄膜炎菌血症のための処置の際に、C6欠損のヒトで、FFPの投与に続く血漿内毒素の急増も立証された。これらのデータは、FFPの投与が、ある状況においては有害でありうることを示すものであり、従って、やむをえない臨床的兆候がある場合に限り、注意深く実施するべきである。若干の既往の報告では、電撃性紫斑病に対する処置としてヘパリンの使用が提唱されているが、データの優越性（少しの無作為化試験と大掛かりな患者‐対照研究）は、ヘパリン療法の有益な効果を示唆するものでない。現在のところ、髄膜炎菌血症の処置におけるヘパリンの日常的使用を支持する証拠はない。髄膜炎菌血症での、モノクローナル抗リピドＡ抗体（HA-lA）の、大規模な二重盲検、偽薬制御によるフェーズIII試験が、欧州で行われている。今日まで結果は公開されていない。加えて、他の数多くの生物学的物質が、重篤な凝固障害及び脈管内血栓症の処置に対する候補である。これらの物質には、アンチトロンビンIII、プロテインＣ、及び組織因子経路阻害剤が含まれる。プロテインＣ及びアンチトロンビンII Iを用いた場合の事例経験が、確定試験の結果が出るまでにすでに公開されている。他の臨床的介入が報告されているが、体系的に研究されてはいない。これには、血漿及び全血交換、白血球除去血漿輸血、下肢の虚血を軽減するための連続的仙骨ブロック、及び末梢血管床を血管拡張するためのニトログリセリンの局所投与が含まれる。 BPIは、侵入してくる微生物に対する防御において必須の血液細胞である、哺乳動物の多形核白血球（PMNまたは好中球）の顆粒から単離されたタンパク質である。ヒトBPIタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィー［Elsbachら、J.Bi ol.Chem.、254巻、11000頁(1979)］または大腸菌アフィニティークロマトグラフィー［Weissら、Blood、69巻、652頁(1987)］のいずれかと、酸抽出とを併用してPMNから単離されている。このようにして得られたBPIを、本明細書中では天然型BPIと称するが、これは広範囲にわたるグラム陰性細菌に対して強力な殺菌活性を有することが示されている。ヒトBPIの分子量はおよそ55,000ダルトン（55k D）である。ヒトBPIタンパク質全体のアミノ酸配列、及びかかるタンパク質をコードするDNAの核酸配列は、Glayら、J.Biol.Chem.、264巻、9505頁(1989)の図１にて報告されており、かかる文献を引用することにより、本明細書に組み入れることとする。Grayらのアミノ酸配列を、本明細書中では配列番号：１で示す。米国特許第5,198,541号には、BPIホロタンパク質及びBPIの断片を含むBPIタンパク質をコードする組換え遺伝子と、その発現のための方法を開示している。 BPIは、強い陽イオン性のタンパク質である。BPIのＮ−末端半分は、高い正の実効電荷を担い、この分子のＣ−末端半分は、-3の実効電荷を有している［Elsb ach及びWeiss(1981)、前出］。約25kDの分子量を有するBPIのタンパク質分解Ｎ −末端断片は、天然に由来する55kDのヒトBPIホロタンパク質の抗菌効力を本質的にすべて保有している。[Ooiら、J.Biol.Chem.、262巻、14891〜14894頁(1987)］。Ｎ末端部分とは対照的に、単離されたヒトBPIタンパク質のＣ末端領域は、グラム陰性生物に対して、ほんのわずかに検出可能な抗細菌活性を呈するに過ぎない。［Ooi ら、J.Exp.Med.、174巻、649頁(1991)］。「rBPI₂₃」と称される、およそ23kDのＮ−末端BPI断片が、組換え法によって製造されており、これもグラム陰性生物に対する抗細菌活性を保有している。Gazzano-Santoroら、Infect.Immun.、60巻、4754〜4761頁(1992)。 BPIの殺菌効果は、例えばElsbach及びWeiss、Inflammation：Basic Principle s and Clinical Correlates、Gaｌlinら編、30章、Raven Press，Ltd.(1992)におけるごとく、グラム陰性の種に特異性が高いとの報告がなされている。BPIがグラム陰性細菌を殺傷する際の正確な機構はいまだ完全には解明されていないが、まず、陽イオン性BPIタンパク質とLPS上の陰性に荷電した部位との間の静電気的相互作用及び疎水性相互作用を通して、細菌の表面にBPIが結合しなければならないと考えられている。感受性のグラム陰性細菌において、BPIの結合はLPS構造を崩壊させ、リン脂質及びペプチドグリカンを分解する細菌酵素の活性化を惹起し、細胞外膜の透過性を変化せしめ、そして、最終的には細胞死へと導く事象を開始させると考えられる。［Elsbach及びWeiss(1992)、前出］。LPSは、それが刺激する強い炎症応答（すなわち、回復不能の内毒性ショックを最終的には引き起こしうる宿主炎症細胞によるメディエータの放出）のゆえに、「内毒素」と称されている。BPIはリピドＡに結合するのであるが、これはLPSの最も毒性が強く且つ最も生物学的活性を有する成分であると報告されている。 BPIはこれまでに、髄膜炎菌血症に罹患した被験者を含め、ナイセリア・メニンギチジスに感染した患者の処置のために用いられたことはなかった。共有で係属中の、1995年１月24日に出願せる米国特許出願第08/378,228号、1994年８月16 日に出願せる第08/291,112号、及び1994年１月24日に出願せる第08/188,221号（引用することにより本明細書に組み入れる）には、循環中に内毒素を有するヒトへのBPIタンパク質産物の投与が記載されている。［von der Mohlenら、J．Infe ct．Dis．172巻、144〜151頁(1995)；von der Mohlenら、Blood 85巻、3437〜34 43頁(1995)；de Winterら、J．Inflam．45巻、193〜206頁(1995)も参照されたい］。Thorntonら、FASEB J.、8巻４号、A137頁(1994)；及びグラム陰性髄膜炎を含む内毒素関連障害の処置方法に関する、1994年11月10日に公開された国際出願公開第WO 94/25476号パンフレットの報告は、BPIが、２つのナイセリア種である、ナイセリア・メニンギチジス及びナイセリア・ゴノロエエ（Neisseria gonorr hea）に由来するLOSに応答した、ヒト炎症細胞によるTNFの遊離をインビトロで阻害したことを報告している。抗生物質及び到達水準技術による医療集中治療での療法を用いた処置にも関わらず、ヒト髄膜炎菌血症に伴う死亡及び病的状態は重大なる問題のままであり、現行の療法によっては解決に至っていない。悪影響を減じることができ、そして、例えば、死亡率、切断、移植法、長期神経障害を減じること及び小児予後スコアを向上させることを含む、ヒト髄膜炎菌血症の臨床的予後を改善することができる新しい治療法が希求される。発明の要約本発明は、髄膜炎菌血症に罹患したヒトの処置のための新規な方法を提供するものであり、この方法によって、かかるヒト疾患の悪影響や、これに伴う合併症（死亡及び病的状態を含める）を臨床的に立証可能なまでに軽減することができる。本発明によれば、死亡を防ぎ、ならびに／または、切断、移植法及び／もしくは長期神経障害を含む（これらに限定されることはない）数多くの病的状態の重篤さを減じるのに充分な量にて、rBPI₂₁などのBPIタンパク質産物が、髄膜炎菌血症に罹患しているヒトに投与される。さらに企図されるのは、ヒトの髄膜炎菌血症の処置用の医薬調製におけるBPIタンパク質産物の使用である。現在のところ好ましい実施態様を記載した、以下の発明の詳細な説明を当業者が考慮すれば、本発明の数多くのさらなる特徴及び利点が明らかになるであろう。図面の簡単な説明図１、３及び５は、BPI試験に参入した最初の１０名の患者について、時間に対する内毒素、TNF及びIL-6のそれぞれの血漿レベルを示す図である。図２、４及び６は、図１、３及び５に示される、内毒素、TNF及びIL-6のそれぞれの血漿レベルの、抗生物質処置の開始とBPIタンパク質産物療法の開始との間の時間による、各患者に対する補正値を示す図である。発明の詳細な説明ヒト髄膜炎菌血症は、漸増的に蔓延し、生命を脅かす消耗性疾患であり、これに対する旧来の抗生物質及び集中治療は有効とはいえない。特に、到達水準技術の医療集中治療にも関わらず、有意な死亡及び重篤なる病的状態が現存している。予期せざるべきことに、髄膜炎菌血症に罹患したヒトにBPIタンパク質産物を投与すると、効率的に死亡率を低下させ、そして切断、広範囲に及ぶ移植法後の死滅組織の切除、及び／または神経機能の重大且つ長期にわたる障害を引き起こす長期神経障害（例えば、脳血管性偶発症状、脳萎縮、または投薬を要する発作）を含む罹患数及びその重篤さを減じることが見出された。髄膜炎菌血症に伴う及びこれに起因する、死亡及び病的状態に対するこれらの予期していなかった効果は、かかるヒト疾患において劣悪な予後に導いている、あまり理解されていない数多くの病理・生理学的プロセスをBPIタンパク質産物が有効に干渉または阻止することを立証するものである。 BPIタンパク質産物は、低血圧または心不整脈もしくは心停止の症状の減少、補助換気及び筋収縮（血管作用性）療法の期間の短縮、併発する凝固障害の期間及び重篤さの低減、ICUでの滞在期間の短縮、ならびに呼吸不全、腎不全、昏睡、副腎壊死、心膜炎、心内膜炎、心筋症、眼内炎、及び関節炎などの合併症の発生の減少などの、他の有益な効果を髄膜炎菌血症患者に提供することが期待される。 BPIタンパク質産物は、髄膜炎菌血症を引き起こすグラム陰性細菌の血清群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＷ135、ナイセリア・メニンギチジスに対して、インビトロで殺菌効果を有することが示されている。BPIタンパク質産物は、直接的な殺菌作用によって、または米国特許第5,523,288号（引用することにより明細書に組み入れる）に記載のごとき抗生物質療法の有効性を増強することによって、ヒト髄膜炎菌血症においてそれらの効果を奏しうるのである。BPIタンパク質産物は、細菌または細菌断片から遊離した、またはそれらに会合したままのLOS内毒素を中和することによって、ヒト髄膜炎菌血症におけるそれらの効果を奏しうる。循環中に内毒素を保有するヒトにおけるBPIタンパク質産物の効果は、TNF、IL-6及び内毒素に対する効果も含めて、共有で係属中の、1995年１月24日に出願せる米国特許出願第08/378,228号（この出願は1994年８月16日に出願せる米国特許出願第 08/291,112号の一部継続出願であり、そしてこの出願は1994年１月24日に出願せる第08/188,221号の一部継続出願であり、引用することによりこれらすべてを本明細書に組み入れる）に記載されている。BPIタンパク質産物は本出願と同時に出願された共有で係属中の米国特許出願第08/644,290号（引用することにより本明細書に組み入れる）に記載のとおりに抗凝血及び線溶効果の双方を呈する。BP Iタンパク質産物は、例えば凝固障害を含む、髄膜炎菌血症に伴う他の病理プロセスに対して作用しうる。 BPIタンパク質産物を含む治療用組成物は、全身に、あるいは局所に投与することができる。全身投与の経路には、経口、静脈内、筋肉もしくは皮下注射（長時間放出用のデポ剤に含有せしめられる）、眼内及び眼球後部、鞘内、腹膜組織内（例えば腹腔組織内灌流による）、エアゾル化もしくは霧状にした薬物を用いた経肺、または経皮経路が包含される。好ましい経路は静脈内投与である。非経口的に投与される場合、BPIタンパク質産物組成物は一般に、１日当たり１μg/k gから100mg/kgの範囲の量で、好ましくは１日当たり0.1mg/kgから20mg/kgの範囲の量で、さらに好ましくは1から20mg/kg／日の範囲の量で、そして最も好ましくは2から10mg/kg／日の範囲の量で注射される。処置は、継続的注入または間欠的注射もしくは注入によって継続されるとよく、同時に、例えば１〜３日の間に、１日当たりの用量を減少または増加してもよく、そしてさらに、処置担当の医師が決定するとおりにするとよい。BPIタンパク質産物は、好ましくは、最初に丸薬により、次いで継続的な注入によって静脈内に投与される。好ましい投薬計画は、BPIタンパク質産物の静脈内用丸薬で1〜20mg/kg、次いで1〜20mg/kg／日にて、静脈内注入を１週間まで継続する。最も好ましい投薬計画は、最初の丸薬が2〜10mg/kgで、次に2〜10mg/kgの静脈内注入を７２時間まで継続することである。局所経路には、軟膏、眼用滴剤、耳用滴剤、潅注液（例えば創傷潅注用）または医療用シャンプーの剤形での投与が包含される。例えば、滴剤の剤形での局所投与については、約10〜200μＬのBPIタンパク質産物組成物が、処置担当の医師によって決定されるとおりに、１日当たり１回以上適用されるとよい。当業者であれば、良好な医療実務及び個々の患者の臨床状態によって判定されるとおり、BPIタンパク質産物を含む治療用組成物に対する有効投与量及び投薬計画を難なく至適化できるはずである。本明細書において用いられる「BPIタンパク質産物」なる語には、天然に、及び組換えにより製造されるBPIタンパク質；天然、合成、及び組換えの、BPIタンパク質の生物学的活性を有するポリペプチド断片；ハイブリッド融合タンパク質及びダイマーを含む、BPIタンパク質の生物学的活性を有するポリペプチド変異体またはその断片；システインで置換された類似体を含む、BPIタンパク質の生物学的活性を有するポリペプチド類似体またはその断片または変異体；ならびに BPI由来ペプチドが包含される。本発明に従って投与されるBPIタンパク質産物は、当該技術分野において知られているいかなる手段によって生産及び／または単離してもよい。引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである、米国特許第5,198,541号に、rBPI₅₀（またはrBPI）と称される組換えBPIホロタンパク質及びBPIの組換え断片を含むBPIタンパク質をコードする組換え遺伝子、及びその発現のための方法が開示されている。共有であり係属中の米国特許出願第07/885,5旧号及びその一部継続出願である1993年5月19日出願の米国特許出願第08/072,063号及び1993年５月19日出願の対応国際出願第93/04752号（すべて引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである）は、培養において遺伝的に形質転換した哺乳動物宿主細胞で発現され、そして当該細胞から分泌される組換えBPIタンパク質産物の新規精製方法を開示しており、また、安定で均質な医薬製剤に配合するのに好適な、大量の組換えBPI産物をどのように製造するかを開示している。 BPIの生物学的活性を有する断片（BPI断片）には、その断片分子が、ホロタンパク質のアミノ末端アミノ酸、内部アミノ酸、及び／またはカルボキシ末端アミノ酸を欠くことを除いては、天然のヒトBPIホロタンパク質と同じまたは類似のアミノ酸配列を有する、生物学的活性を有する分子が包含される。このような断片の例に、Ooiら、J.Exp.Med.、174巻、649頁(1991)に記載されるおよそ25kDの天然ヒトBPIのＮ-末端断片、及びGazzano-Santoroら、Infect.Immun．60巻、475 4〜4761頁(1992)に記載され、rBPI₂₃と称されている天然ヒトBPIの第１位よりおよそ第193または199位までのＮ-末端アミノ酸をコードするDNAの組換え発現産物が包含されるが、これらに限定されるものではない。かかる出版物において、Gr ayら、前出の図１に示されるごとき、31残基のシグナル配列及び成熟ヒトBPIのＮ-末端の最初の199アミノ酸を有する組換え発現産物（rBPI₂₃）をコードするDN A（第151位のバリンがＧＴＣでなくＧＴＧで特定され、第185位の残基がリジン（ＡＡＧで特定される）でなくグルタミン酸（ＧＡＧで特定される）であるという例外を含む）の供給源として、発現ベクターが用いられた。Grayら、前出の図１に示される配列（配列番号：１及び２）（rBPI₂₃について注解した例外、及び第417位の残基がバリン（ＧＴＴで特定される）でなくアラニン（ＧＣＴで特定される）であるという例外を含む）を有する組換えホロタンパク質（rBPI₅₀）も製造されている。他の例には、共有であり係属中の1994年３月11日出願の来国特許出願第08/212,132号及び対応国際出願第PCT/US95/03125号（引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである）に記載されるごとき、BPI断片の二量体型が包含される。好ましい二量体産物には、その単量体がBPIホロタンパク質の約1〜175位から、約1〜199位までのＮ−末端残基を有するアミノ末端BP I断片である、二量体BPIタンパク質産物が包含される。特に好ましい二量体産物は、rBPI₄₂二量体と命名された、第1位から193位までのＮ−末端残基を有する、 BPI断片の二量体型である。 BPIの生物学的活性を有する変異体（BPI変異体）には、BPIホロタンパク質またはその生物学的活性を有する断片、及び他のポリペプチドの少なくとも一部を含む組換えハイブリッド融合タンパク質、ならびにBPI変異体の二量体型が包含されるが、これらに限定されない。このようなハイブリッド融合タンパク質及び二量体型の例は、共有であり係属中の米国特許出願第07/885,911号（Theofanらによる）及びその一部継続出願である1993年５月19日出願の米国特許出願第08/0 64,693号と1993年５月19日出願の対応国際出願第US93/04754号（引用することによりそれらのすべてが本明細書に含まれるものである）に記載されており、アミノ末端端部でBPIタンパク質またはその生物学的活性を有する断片、及びカルボキシ末端端部で少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖の定常ドメインまたはその対立変異体を含む、ハイブリッド融合タンパク質が包含される。リポ多糖結合タンパク質（LBP）の一部またはすべてを含み、同様に構成されたハイブリッド融合タンパク質もまた、本発明における使用が企図されるものである。 BPIの生物学的活性を有する類似体（BPI類似体）には、１以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸に置換されているBPIタンパク質産物が包含されるが、これらに限定されない。例えば、共有で係属中の1993年２月２日に出願された米国特許出願第08/013,801号及び1994年２月２日に出願された対応国際出願第US94/01235 号（引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである）に、システイン残基が異なるアミノ酸で置換されたBPI及びBPI断片のポリペプチド類似体が開示されている。この出願に記載された好ましいBPIタンパク質産物は、BPIホロタンパク質のＮ-末端アミノ酸の第1位からおよそ第193または199位までのアミノ酸をコードするDNAの発現産物（但し、第132番目のシステイン残基がアラニンで置換されており、rBPI₂₁ΔcysまたはrBPI₂₁と名付けられている）である。他の例としては、BPI類似体の二量体型、例えば、1994年３月11日に出願された、共有であり係属中の米国特許出願第08/212,132号及び対応国際出願第US95/03125号（引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである）が挙げられる。本発明の方法に有用な他のBPIタンパク質産物は、1995年７月20日出願の、共有且つ係属中の米国特許出願第08/504,841号及び1994年９月15日出願の米国特許出願第08/306,473号に対応する、1994年９月15日に出願された共有で係属中の国際出願第US94/10427号、及び1994年３月11日に出願された米国特許出願第08/209 ,762号に対応する、1994年３月11日出願の国際出願第US94/02465号、これは1994 年１月14日出願の米国特許出願第08/183,222号の一部継続出願であり、さらにこれは1993年７月15日出願の米国特許出願第08/093,202号の一部継続出願であって、これに対応するのが、1994年３月11日に出願された国際出願第US94/02401号で、これは1993年３月12日出願の米国特許出願第08/030,644号の一部継続出願である（これらはすべて、引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである）に記載されたものなどの、組換えもしくは合成手段によって生産されたBPI に由来するか、またはかかるBPIに基づくペプチド（BPI由来ペプチド）である。現在のところ好ましいBPIタンパク質産物には、組換えによって製造されるBPI のＮ-末端断片、特にrBPI₂₃もしくはrBPI₂₁などの、およそ21から25kDのあいだの分子量を有するもの、または、これらＮ-末端断片の二量体型（例えば、rBPI₄ ₂ 二量体）が包含される。加うるに、好ましいBPIタンパク質産物には、rBPI₅₀及びBPI由来ペプチドが包含される。 BPIタンパク質産物の投与は、好ましくは、BPIタンパク質産物と、医薬上容認されうる賦形剤、佐剤、または担体とを含む医薬組成物を用いて成し遂げられる。BPIタンパク質産物は、既知の界面活性剤、他の化学療法剤もしくはさらなる既知の抗微生物剤と組み合わせて、またはそれらと組み合わせることなく投与されるとよい。BPIタンパク質産物（例えば、rBPI₅₀、rBPI₂₃）を含有する医薬組成物の一つは、0.1重量％のポロキサマー188（Pluronic F-68、BASF Wyandotte 、Parsippany、ニュージャージー州）及び0.002重量％ポリソルベート80（Tween 80、ICI Americans Inc.、Wilmington、デラウェア州）を含むクエン酸緩衝性生理食塩水（5または20mMクエン酸塩、150mM NaCl、pH5.0）中に、１mg/mlの濃度でBPIタンパク質産物を含むものである。BPIタンパク質産物（例えばrBPI₂₁）を含有する他の医薬組成物は、５mMクエン酸塩、150mM NaCl、0.2％ポロキサマー188及び0.002％ポリソルベート80中に２mg/mlの濃度でBPIタンパク質産物を含むものである。このような組合せが、1994年２月２日出願の米国特許出願第08/1 90,869号及び1993年２月２日出願の米国特許出願第08/012,360号に対応する、共有で係属中の、1994年２月２日出願の国際出願第US94/01239号に記載されており、これらはすべて引用することによりその開示が本明細書に含まれるものである。本発明の他の特徴及び利点は、以下の実施例を考慮することで明らかになるであろう。実施例１では、髄膜炎菌血症に伴う死亡率に対するBPIタンパク質産物投与の効果を示す。実施例２には、髄膜炎菌血症に伴う病的状態に対するBPIタンパク質産物投与の効果を示す。実施例３に及び４には、２名の特定の患者における髄膜炎菌血症の経過に対するBPIタンパク質産物投与の効果を記載する。実施例１臨床試験のプロトコル− 死亡率に対するBPIタンパク質産物の効果重篤な全身性髄膜炎菌性疾患に罹患している小児患者における臨床的予後に対する、BPIタンパク質産物の１例としてのrBPI₂₁の効果を調べるために、ヒト臨床試験を設計した。臨床的予後（死亡、切断、移植、長期神経障害）は、第２８日または退院の日の、いずれか早い方の日までにわたって評価した。加えて、BP Iタンパク質産物の安全性、薬物動態的及び血行動態的効果を評価した。かくして、標準的な治療を受けている、重篤な髄膜炎菌血症の小児患者に対するBPIタンパク質産物の効果についての、オープン・ラベルの、複数医療[研究] センターにまたがったフェーズＩ試験を履行した。親または法定後見人へのインフォームド・コンセントの後に、適格基準に適合した患者に参入してもらった。適格基準は、参入患者が、死亡、発作、切断、または皮膚移植などとして定義される重篤な不良予後の予測率９０％を有していたことであった。すべての患者は、通常の治療基準に合致する総合小児集中治療を受け、且つBPIタンパク質産物投与開始に先駆けた、最初の抗生物質の投薬を８時間以上は受けていなかった。第一の４名の患者は、３０分にわたる0.5mg/kg rBPI₂₁の注入と、その直後より引き続き、２４時間にわたり、0.5mg/kg/日の割合でrBPI₂₁。,の継続的注入を受けた。次の６名の患者は、３０分にわたる1.0mg/kg rBPI₂₁の注入と、その直後より引き続き、２４時間にわたり、1.0mg/kg/日の割合でrBPI₂₁の継続的注入を受けた。残りの患者は、３０分にわたる2.0mg/kg rBPI₂₁の注入と、その直後より引き続き、２４時間にわたり、2.0mg/kg/日の割合でrBPI₂₁の継続的注入を受けた。すべての試験センターで、同時に高投与量へレベルを増大した。 BPIタンパク質産物の薬物動態及び循環中の内毒素レベルを、リムルス・アメーバ様細胞溶解物（LAL）アッセイによって、ｒBPI₂₁及び内毒素につき血漿を連続的にモニターすることで評価した。rBPI₂₁の投与に伴う急性の血行動態的効果はすべて、標準的な血行動態パラメータ（心拍数、観血的全身系動脈血圧、心電図、酸素飽和度、及び肺動脈カテーテルより得られた観血的血行動態測定を含む）を記録することによって追跡した。試験を目的として新たに設置された侵入的器具はなく、医療器具の設置は、担当の医師及びそのスタッフに一任される自由裁量によるもので、それは通常の治療基準に見合う、患者の監視を目的としたものに限られていた。安全性は、生命兆候及び血行動態の継続的な測定、身体検査ならびに処置前及び処置後の安全性の実験室評価によつて監視した。患者は死亡、退院または２８日の試験期間のいずれか最も早い時期に至るまで、安全性について追認された。重篤な髄膜炎菌血症に罹患した患者を、その患者が以下の包含及び除外基準に見合うか否かで、試験への参入について選択した。包含基準は、（１）１歳から１８歳までの年齢を包含；（２）以下の項目のいずれかまたはすべてに基づく髄膜炎菌血症の推定診断：（ａ）点状出血もしくは紫斑、発熱、及び、髄膜炎菌血症の診断に符合した臨床状況における血行動態的不安定性、（ｂ）髄膜炎菌血症の診断に符合した臨床状況における、血液、脳脊髄液、もしくは皮膚病変部でのグラム陰性双球菌の立証、ならびに／または（ｃ）髄膜炎菌血症の診断に一致した臨床状況における、免疫学的判定による髄膜炎菌抗原の立証；（３）８以上のグラスゴー髄膜炎菌敗血症予後スコア［Sinclairら、前出］；（４）BPIタンパク質産物投与開始に先駆けて、最初の抗生物質の投薬を８時間以上は受けていない既往歴；（５）思春期または思春期後の女性については妊娠テストが陰性であること；（６）親または法定代理人から得られたインフォームド・コンセント書面があること；ならびに（７）信頼のおける患者の追従情報を収集できることであった。除外基準は、（１）通常のICUでの治療を損なうことなくBPIタンパク質産物を投与するための血管進入路が不充分であること；（２）試験に入る前３０日以内の間に治験薬に曝されたこと；ならびに（３）死亡が急迫していることを含め、試験への関与が患者にとって適切でないと担当医師が判定するような、あらゆる状況であった。試験に取りかかる前の２４時間以内に、以下の項目を実施した。（１）病歴；（２）完全な身体検査；（３）胸部Ｘ線撮影；（４）実験室評価：（血液学的検査：鑑別を伴うCBC（全血球細胞）血液像；凝血：PT、PTT、フィブリノゲン、D-ダイマー；微生物学的検査：培養、グラム染色、示唆のされる血清学的検査；化学的検査：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース、BUN、クレアチニン、イオン化カルシウム、リン、マグネシウム、ビリルビン、AST、ALT,．CPK（イソ酵素を含む）、LDH；動脈血液ガス検査；尿検査；化学的及び顕微鏡検査；ならびに（５）インフォームド・コンセント書面及び信頼のおける追従情報の収集の調達。 rBPI₂₁は、清澄、無色、滅菌済みの、発熱物質を含まない溶液として、10mLの使い捨てガラス製バイアルの中に、0.2％ポロキサマー188及び0.002％ポリソルベート80を含み、防腐剤を含有しない５mMクエン酸ナトリウム／0.15M塩化ナトリウム緩衝液、pH5.0中に２mg/mlの濃度で供給された。投与前には常時、保存のためにrBPI₂₁のバイアルは２〜８℃に冷却された。この産物は、注入前に室温に戻し、そして中心静脈または他の好適な静脈から投与した。静脈からの進入の好適性は、進入部位から血液が簡単に引き出せること、さらに、浸潤することなく静注液を容易に注入できることによって判定した。注入プロトコル実施中に選択口に投与された唯一の薬剤がrBPI₂₁であった。静脈進入口はヘパリン処理されなかったが、必要に応じて生理食塩水を流した。 BPIタンパク質産物の注入開始後に、悪影響の発生の可能性について患者を観察した。rBPI₂₁レベルの定量用の血漿試料を、注入開始直前（０時）と、注入開始後の以下の時間（３０分、９０分、２４０分、７２０分、２４時間３０分の注入終了直前、２４時間３７分、２４時間４５分、２５時間、２５時間３０分、２６時間３０分、２７時間３０分、及び４８時間）に収集した。内毒素レベルの定量用の血漿試料は、注入開始直前（０時）と、注入開始後の以下の時間（３０分、９０分、２４０分、７２０分、及び４８時間）に採取した。血清イオン化カルシウム濃度は、注入開始直前（０時）と、注入開始後の以下の時間（３０分、２時間、６時間、１２時間及び２４時間）に定量した。イオン化カルシウム濃度の監視は髄膜炎菌血症における通常の治療基準となっており、普通は４時間おきに行われる。すべての試料は、BPIタンパク質産物を注入するのに使用されていないラインを介して得られた。以下の生命兆候は、注入開始前の３０分間は５分おきに、投与負荷中の３０分間も５分おきに、そしてその後２４時間は３０分おきに記録した：（ａ）心拍数；（ｂ）全身系動脈血圧：収縮期、弛緩期、及び平均；ならびに（ｃ）呼吸数（患者が自発呼吸をしている場合）。以上に概説した手動での収集によるデータに加えて、ICU滞在中にはベッドサイド・モニタに、データが毎分デジタル記録及び保存された。患者がICUを離れた後は、退院まで毎日、生命兆候のデータを記録した。以下の観血的血行動態パラメータは、注入開始前の３０分間は１０分おきに、投与負荷中の３０分間も１０分おきに、そしてその後２４時間は２時間おきに記録した：（ａ）混合静脈血酸素飽和度（酸素測定用カテーテルのみ）；（ｂ）肺動脈楔入圧；（ｃ）肺動脈圧：収縮期、弛緩期、及び平均；（ｄ）心指数（CI）；（ｅ）全身系血管耐性指数（SVRI）；（ｆ）肺血管耐性指数（PVRI）；ならびに（ｇ）1回拍出指数（SVI）。薬物療法及び血管作動注入の完全なプロファイルを、退院までずっと記録した。以下の項目は、重篤な髄膜炎菌性疾患の標準的な対処に合わせて、主たる担当医師によって定められた頻度で記録された：（ａ）動脈血液ガス、（ｂ）静脈血液ガス、（ｃ）酸素運搬（DO₂）、（ｄ）酸素消費（VO₂）、（ｅ）血液学的数値、（ｆ）凝血、及び（ｇ）血液化学的数値。PRISMスコア（小児死亡リスクのスコア）も、入院初日の終わりに算定及び記録した。以下の表１に、PRISMスコア（Polla ckら、「小児死亡リスク（PRISM）のスコア」Clitical Care Medicine 16巻、11 10頁、1988）を算定するために使用したポイントの対応数と共に、各因子を示す。試験の終了時（すなわち、試験第２８日または退院時点のいずれか早い方）に、生命兆候、及びなんらかの悪影響の精査を含めた身体検査を実施した。以下の臨床的予後も評価した：（ａ）死亡；（ｂ）切断；（ｃ）移植法；（ｄ）長期神経障害（脳血管性偶発症状、脳萎縮、及び神経機能障害として顕示される投薬を要する発作を含むがこれらに限定されない）；ならびに（ｅ）小児予後スコア（Fiserの「小児集中治療の予後の評価」J．Pediatrics 121巻1号、68〜74頁(1992)に記載の、小児脳機能カテゴリースケール（Pediatric Cerebral Performance Category Scale）及び／または小児全機能カテゴリースケール（Pediatric Overall Performance Cate gory Scale）に基づく）。 BPI試験の開始直前の２年間、臨床センターの試験センター（Study Center）１に関係するところに入院していた患者の医療記録の精査を行った。これらの記録から、１４名の小児を、前記包含基準の最初の３点すなわち、年齢、髄膜炎菌血症の推定診断及びグラスゴースコアに適合しているという理由で比較分析用に選択した。これら１４名の「来歴が制御された」小児のうち、６名が死亡した。かかる高死亡率は、包含基準に８以上のグラスゴースコアを要していたことを考慮すれば予期されたことである。８以上のグラスゴースコアは常に、重篤な疾患を示唆しているのである。これとはまったく対照的に、試験センター１でBPI試験を行った１０名の患者で死亡したものはいなかった。かように、BPIタンパク質産物の投与は、試験センター１で重篤な小児髄膜炎菌血症の死亡率を４３％から０％へと劇的に減少させた。関係臨床センターからのすべての結果を含めると、これまでにBPI試験に参入した総数１４名の患者のうち、１名の患者のみが死亡し、死亡率はわずか７％であった。この低死亡率は、患者が試験に入る際に１４名のうち１２名が１０以上のグラスゴースコアを有していたことを考慮すると特に注目に値するものである。様々な試験において疾患の重篤性及び予後と関連することが示されている指標（内毒素、TNF、IL-6及びフィブリノゲンのレベル、ならびにPTT）［Brandzaegら、前出、Van Deuranら、前出、McManusら、前出、及びBone、前出］に基づいて、B PI試験の１４名の患者に対する予想死亡率を算定した複数分析では、この集団について、約２０％から約５０％の範囲に及ぶ死亡率が予測された。BPI試験を行った最初の１０名の患者についての内毒素、TNF及びIL-6レベルを図１〜６に示す。実施例２病的状態に対するBPIタンパク質産物の効果前記の実施例１に述べたBPIタンパク質産物試験のプロトコルに従って、処置した患者の臨床的予後を以下の表２にまとめ、そしてこの試験の開始直前の２年間に試験の包含基準に適合すると考えられる試験センター１の１４名の「来歴制御」小児の臨床的予後と比較する。髄膜炎菌血症の臨床経過の自然なままでの病歴は概ね類似しているはずであり、それまでは健康であった小児が１２〜２４時間インフルエンザ様の前駆症を呈し、紫斑を現し、次いで４〜６時間以内に死亡または瀕死状態に陥る。典型的には、かかる髄膜炎菌血症患者は少なくとも最初の１２時間でPICUにてさらに重病になり続け、そして不可逆的な進行性のショックに屈することになることが多い。BPIタンパク質産物の投与を除いて、試験センター１の１４名のこれまで「来歴制御」された患者に比べてBPI試験に参入した患者に提供された標準的治療に差異はなかった。 ^*１名の患者は、重篤な切断及び長期神経障害の双方に見舞われた。表２にまとめた結果により、BPIタンパク質産物の投与は試験センター１における死亡率を大幅に低減させたのみならず、試験センター１における重篤な病的状態の発生率も５０％から１０％に減じたことが示される。すべての参加臨床センターからの結果を含めても、全体としての死亡率は低値のままで、８％であった。この試験から得られた病的状態にかかるデータの解釈は、BPIタンパク質産物処置がこの疾患に伴う死亡数を低減するうえで有意な効果を有しており、つまり、この処置を施さなければ死に追いやられてしまったであろう重篤な病気に罹った多くの患者が救済されたという事実により、ある程度複雑なものとなっている。死亡の可能性があって死に至らなかった患者の病的状態を予測する分析は実施されなかった。この病的状態の予後分析について、手首もしくはそれより上部、または足首もしくはそれより上部での切断を、重篤な切断と考えた。運動、認知または感覚機能の有意且つ長期的な障害を引き起こす神経異常を、長期神経障害と考えた。さらに４名のBPI試験患者（すべて試験センター１にいる者）は、つま先または指の軽度の切断（そして１名は部分足切断）を受けた。試験センター１のさらに４名の「来歴制御」患者は、脳血管性偶発症状、発作、CTスキャンまたはEEGの異常、及び脳神経麻痺に見舞われた。１名のBPI試験患者（試験センター１にいる者）が、神経障害に見舞われた（実施例４を参照されたい）。実施例３ BPI試験における１名の個体の臨床経過本患者（BPI試験の第２号）は、それ以前には健常だった７歳の白人男性であった。小児集中治療施設（PICU）に入院する前の夜に、患者は発熱、嘔吐、及び頭痛の症状で緊急治療室に入った。患者の白血球数（WBC）は17,500であったが、検査の結果重大な疾患を示すものはなかったので帰宅させられた。患者は翌朝、再度来院し、このときには広汎性溢血発疹が認められた。患者のWBCは6,300に下がり、発熱と頭痛はもっとひどくなっていた。髄膜炎菌血症が疑われ、最初の輸液と抗生物質投与の後、患者は試験センター１の小児集中治療施設（PICU）に入院した。患者は挿管及び機械的換気を受け、流体蘇生され、そしてエピネフリン注入による筋収縮支持が開始された。患者は抗生物質のセフトリアキサゾンで処置された。BPI試験への参入前に、患者のグラスゴースコアは１４／１５であり、PRISMスコアは１７で、身体検査の結果によると体温は３８．８℃ 、心拍数は１４５、換気装置での呼吸数は１６、そして血圧は１０７／４６であることが判った。患者のPTT値は２５．２で、フィブリノゲンのレベルは４８０であった。血液培養によりナイセリア・メニンギチジスの血清型Ｃが明らかにされた。肺動脈カテーテルが監視用に設置され、そして前記実施例１に述べたBPI プロトコルに対するインフォームド・コンセント書面が得られた。 PICUに入った日（第１日）の１４時３５分に、rBPI₂₁の注入が開始された。患者には、３０分にわたって0.5mg/kgの用量のrBPI₂₁が投与され、次いで２４時間にわたり0.5mg/kgのrBPI₂₁が注入された。患者の注入処理に対する耐性は良好であり、血行動態上の変化または他の合併症を認めることはなかった。患者のPICU での経過は比較的平穏なものであり、第４日目の夜には筋収縮支持が中断され、その後速やかに換気装置が脱離（wean）されていった。第５日中に患者から換気装置が外されたが、何の問題もなかった。患者は、第６日目の午後に一般小児病棟へ移され、何の合併症もなく第９日に病院を退院した。実施例４ BPI試験における別の個体の臨床経過本患者（BPI試験の第６号）は、それ以前にはすこぶる健常だった１８歳の白人男性であった。入院の前、患者は２日間、咽頭炎及び嗜眠の来歴に見舞われていた。入院の日の夕方、患者の同室者が寮の部屋の片隅で、意識を失い紫色溢血発疹で覆われた状態でいるのを見つけた。患者は救急車で病院に移送され、このときには彼の体温は１０１Ｆで、激症性のショック状態にあった。患者は流体蘇生、セフトリアキソン抗生物質、及び循環系改善のためドーパミン注入にて処置された。患者は試験センター１にヘリコプターで移送された。到着して、患者には挿管及び換気が施された。BPI試験への参入前には、患者のグラスゴースコアは１２／１５であり、PRISMスコアは１６であった。患者は死に瀕していた。患者の身体検査で重大であったのは、速やかに拡張している瞳孔、８秒以上の毛細管レフィル、及び検出最下限の脈拍であった。患者の足は青色で冷たく、脈はなくこれは１０指も同様であった。患者の体温は３７℃で、心拍数１５０、換気装置での呼吸数２０、そして血圧は１３３／６６であった。実験室での患者の試験結果で重大であったのは、7,500のWBCで、７３％のセグ（se gs）及び１４％のバンド（bands）の特異形態を伴っていた。患者のPTは２６であり、PTTは１１４を上回り、フィブリノゲンのレベルは１２１であって、さらにD-ダイマーは８を越えていた。脳脊髄液の培養により、ナイセリア・メニンギチジス血清型Ｃの存在が明らかになった。患者には、到着時に多臓器系不全の生化学的兆候が認められた。流体蘇生を継続し、そしてエピネフリンの注入を開始した。インフォームド・コンセントが得られ、前記実施例１に従うBPI試験に患者を参入させた。 PICUに入った日（第１日）の７時１５分に、３０分にわたって１mg/kgの用量でrBPI₂₁の注入が開始され、次いで２４時間にわたり１mg/kgの投与量で行われた。血行動態上の副作用もなく、rBPI₂₁の注入は耐えられるものであった。患者は、ドーパミン、ドブタミン及びエピネフリンを筋収縮のために注入（inotropi c infusuion）することによる血行動態上の支持を必要としていた。患者は、第３日目の朝にエピネフリン及びドーパミン投与から脱離させ、そしてその後直ちにドブタミン投与を止めるようにした。Swan-G anzカテーテルを用いた患者の血行力学的状態の観血的評価によれば、治療第２日目に、かような重篤な病状の小児に典型的と考えられるような活力低下状態への移行はなされていないことが明らかになった。患者の凝固障害は初めは重篤であり、新鮮凍結血漿、パック細胞（沈層赤血球）、及び血小板を何度も輸液する必要があったが、入院後第３日目には凝固障害は速やかに消散した。やはり第３日目に、患者の冷たく潅流していない足が、正常な血色に戻り、温もりと循環が回復したことが顕著になった。バンコマイシン及びトブラマイシンを用いたさらなる抗生物質療法が開始された。第４日目には、患者の換気装置を脱離することができるまでに臨床状態が改善した。換気装置を１日かけて脱離していったが、これは第５日目に一過性の肺水腫のために阻まれた。この肺水腫は、第３空隙流体（third spaced fluid）の吸収及び血管漏出の治癒に起因するものと考えられた。患者の換気装置の脱離は第５日目の終盤に続けられた。患者の下肢の循環は、第８日目にPICUから出るときには、組織の損傷が左の踵（ここは創面切除されていた）と左の第２足指（second toe、最終的には切断された）のみに明示されるというまでに、顕著に改善されていた。病院での経過において、一過性の高血圧症状の後、患者はCTスキャンを受け、これによってPICUに入った日がおよその日付と思われる右側頭／頭頂の脳血管性偶発症状（CVA）が顕示された。CVAは神経学的には無症状であり、運動、認知または感覚機能が損なわれることはまったくなかった。PICUの後、小児病棟での患者の滞在に際して、主に理学療法、作業療法、及び栄養強化が行われた。患者は第１４日目に、さらに補強の努力を続け、そして一般的なリハビリテーションを行うためにリハビリテーション施設へと退院していった。当業者であれば、如上の本発明の多くの修正及び変更が想起されると考えられる。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲における記載のみによってしか限定を受けるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．髄膜炎菌血症の処置方法であって、治療上有効な量の殺菌性／透過性増強（BPI）タンパク質産物を、髄膜炎菌血症に罹患しているヒトに投与する工程を含む方法。２．前記BPIタンパク質産物が、約２１ｋＤから２５ｋＤの分子量を有するBPI タンパク質のアミノ末端断片である、請求の範囲第１項記載の方法。３．前記BPIタンパク質産物が、rBPI₂₃またはそのダイマーフォームである、請求の範囲第１項記載の方法。４．前記BPIタンパク質産物が、rBPI₂₁である、請求の範囲第１項記載の方法。５．前記BPIタンパク質産物が、他の療法剤と同時に投与される請求の範囲第１項記載の方法。６．ヒトでの髄膜炎菌血症の処置用の医薬の調製における、BPIタンパク質産物の用途。７．前記BPIタンパク質産物が、約２１ｋＤから２５ｋＤの分子量を有するBPI タンパク質のアミノ末端断片、rBPI₂₃またはそのダイマーフォーム、及びrBPI₂₁ よりなる群から選択される請求の範囲第６項記載の用途。