JP2000506832A

JP2000506832A - 選択的なｄ１ドーパミンレセプターアゴニスト及び部分的アゴニスト／アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2000506832A
Application number: JP9530301A
Authority: JP
Inventors: フロイモウィッツ，マーク; メルヴィンベロット，エミール; スティーヴンソン，ロバート
Original assignee: ファーム―エコラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2000-06-06
Also published as: WO1997030977A1; CA2247468A1; AU2131697A; EP0883609A1

Abstract

(57)【要約】Ｄ１ドーパミンレセプターのアゴニストである、化合物（１）および（２）ならびにそれらの誘導体および類似体が開示されている。これらの化合物はパーキンソン病の個体を治療するために用いることができる。また、部分的Ｄ１アゴニストまたはアンタゴニストである、化合物（１）および（２）のモノヒドロキシ類似体ならびにそれらの誘導体および類似体も開示されている。これらの化合物はコカインを乱用する個体を治療するために用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】選択的なＤ１ドーパミンレセプターアゴニスト及び部分的アゴニスト／アンタゴニスト背景パーキンソン病は、シナプス後部線条体(striatal)ニューロンを刺激する、黒質におけるシナプス前部ドーパミンニュ一ロンの進行性死、及び結果としての線条体ニューロンの減少、という特徴を有する（セダーバウムとシュライファー（ Cedarbaum and Schleifer）、“Drugs for Parkinson's disease，spasticity a nd acute muscle spasms”、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,．Ａ．Ｇ．グッドマン、Ｔ．Ｗ．ロール、Ａ．Ｓ．ニース及びＰ．テイラー（A.G．Goodman，T.W．Rall，A.S．Nies and P.Taylor）編、第８版、マックグローヒル（McGraw Hill）、第４６３〜４８４頁、（１９９２））。パーキンソン病の主な治療方法としては、線条体（striatum）におけるドーパミンの減少を埋め合わせるということが挙げられる。パーキンソン病の治療に最も広く投与されている薬剤はレボドパであり、これは中枢神経系においてドーパミンに変換される。しかし、レボドパは悪心、嘔吐、不整脈及び低血圧といった激しい副作用を引き起こすことがある。長期間のレボドパの使用により、異常な非自発的な動作及び精神病を引き起こすことがある。結論として、パーキンソン病の新しい治療法が求められている。ドーパミン作用性レセプターはコカインの乱用にも関連性がある。即ち、コカインは、ドーパミンのドーパミン放出ニューロンへの再摂取をブロックすると考えられており、その結果、コカインの常習的存在下でドーパミンのレベルは正常値に戻り、コカインの不在下では減少され得る。それに続く、シナプスのドーパミンレベルの低下は、その乱用に関連するコカインの要求を引き起こすと考えられる（ダッキスとゴールド（Dackis and Gold）、J．Substance Abuse Treatmen t、第２巻、第１３９頁（１９８５）、及びクレーバーとガーウィン（Kleber a nd Gawin）、Am.J.Drug AlcoholAbuse、第１２巻、第２３５頁（１９８６））。実験動物で誘導されたパーキンソン病の治療に、Ｄ１ドーパミンレセプターサブタイプのアゴニストが有効であることが示されている（ケバビアン（Kebabian ）ら、Eur．J．Pharm.、第２２９巻、第２０３頁（１９９２）、テイラー（Tayl or）ら、Eur．J．Pharm.、第１９９巻、第３８９頁（１９９１）、及びミカエリデス（Michaelides）ら、J．Med．Chem．、第３８巻、第３４４５頁（１９９５））。同様に、最近の研究において、Ｄ１ドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニスト及び部分的なアゴニストが、コカイン乱用の治療に有効となり得ることが示されている（カインとコーブ（Caine and Koob）、J．Pharm．Exp．The r.、第２７０巻、第２０９頁（１９９４）、及びバーグマンとローゼンツバイクーリプソン（Bergman and Rosenzweig-Lipson）、Problems of Drug Dependence 、１９９１ NIDA Research Monograph 119、第１８５頁（１９９２））。このことから、Ｄ１ドーパミンレセプターについての選択的な活性を有する、新しい構造クラスの新規化合物が求められている。発明の要旨今や、化合物１及び２が、三次元空間領域において、Ｄ１ドーパミンレセプターへ選択的に結合するために必要な薬理体（pharmacophores）を有することが明らかとなった（実施例１）。このことから、これらの化合物が選択的なＤ１レセプターアゴニストとなり、これらのモノヒドロキシ類似体が部分的なＤ１レセプターアゴニストとなることが期待される。１つの態様において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物である：Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＯＲ⁴からなる群より選ばれる（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基及びフェノール保護基からなる群より選ばれる）。Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵及びハロゲンからなる群より選ばれる（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基及び、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）。Ｒ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基及びアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる。１つの側面において、Ｒ³は−Ｈ及び低級アルキル基からなる群より選ばれる。他の態様において、本発明の化合物は構造式II：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁵は構造式Ｉにおいて前記のように定義されている）で表される。他の態様において、本発明の化合物は構造式III：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁵は構造式Ｉにより前記のように定義されている）で表される。他の態様において、本発明の化合物は構造式IV：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁵は構造式Ｉにおいて前記のように定義されている）で表される。さらに、本発明の他の態様は、個体におけるＤ１ドーパミンレセプターを刺激する方法である。該方法は、構造式Ｉ、II、III又はIVで表される化合物の刺激量を個体に投与することを含む。化合物１及び２は、パーキンソン病患者の治療に用いることができる。化合物１及び２のモノヒドロキシ類似体は、コカイン乱用の患者の治療に用いることができる。加えて、これらの化合物は、Ｄ１レセプターへの結合に必要な、アミンとヒドロキシー置換フェニル環の空間的配向をさらに明確にするための分子のモデリングに有用である。Ｄ１レセプターへの結合能を有する化合物のスクリーニングのためや、体内におけるこれらの種類の化合物の効果のキャラクタライズのための、インビトロ結合アッセイにおける標準としての使用も可能である。図面の説明図１Ａ及び１Ｂは、Ｄ１選択性の完全アゴニストのジヒドレキシジン（暗い線）の、エネルギーが最小化された構造の上にある、エネルギーが最小化された化合物１及び２のヒドロキシル化フェニル環の重ね合わせの立体像を示す（明るい線）。発明の詳細な説明本発明の特徴及び他の詳細について、付随する実施例の引用によりさらに詳しく既述し、請求の範囲において指摘する。本発明の特別な態様は図面によって示され、本発明の限定としてではないことは、理解されるであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範晴から離れることなく種々の態様において使用することができる。Ｄ１ドーパミンレセプター（ここでは「Ｄ１レセプター」と略記する）の「刺激」とは、分子を、Ｄ１レセプターへ結合、複合化又は相互作用させることにより、Ｄ１レセプターにより影響を受けるか又は制御される細胞内活性を増加又は減少させることをいう。例えばＤ１アゴニスト及びアンタゴニストはそれぞれ、細胞内メッセンジャーであるサイクリックアデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）を産生する酵素アデニレートシクラーゼを刺激及び阻害する（クレメントーコームラー（Clement-Cormrer）ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、第７１巻、第１１１３頁（１９７４）、ストーフ及びケバビアン（Stoof and Kebabian）、Na ture、第２９４巻、第３６６頁（１９８１））。Ｄ１レセプターを刺激する化合物はアゴニスト（即ちＤ１レセプターによって影響を受けるか又は制御される細胞内活性を増加させる化合物）、又はアンタゴニスト（即ちＤ１レセプターによって影響を受けるか又は制御される細胞内活性を減少させる化合物）であっても良い。また、Ｄ１レセプターを刺激する化合物は、部分的アゴニスト（混合されたアゴニスト／アンタゴニスト、即ち組織のタイプによってアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして作用することができる化合物）であっても良い。ここで、化合物の「刺激量」とは、個体に投与した場合に、Ｄ１レセプターによって影響を受けるか又は制御される細胞内活性の増加又は減少が認められる化合物の量である。通常、刺激量の化合物を投与した場合、Ｄ１レセプターの制御下に細胞内活性の増加又は減少が生じるという生理学的な応答が観察できる程度に引き起こされる（例えば、テイラーら、Eur．J．Pharm.、第１９９巻、第３８９頁（１９９１）、及びケバビアンら、Eur．J．Pharm.、第２２９巻、第２０３頁（１９９５）を参照）。例えば、Ｄ１アゴニストはウシ上皮小体を刺激して副甲状腺ホルモンの放出量を高めることができる（ブラウン（Brown）ら、Proc.Na tl．Acad．Sci．USA、第７４巻、第４２１０頁（１９７７）、ブラウンら、Mol ．Pharm．、第１８巻、第３３５頁（１９８０））。「刺激量」は、Ｄ１レセプターが関与する病気や、Ｄ１レセプターを刺激するドーパミン等の分子が関与する病気、例えば、パーキンソン病又はコカイン乱用、の症状を低減する又は緩和する化合物の量でもある。通常、化合物の「刺激量」は約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲である。Ｄ１レセプターのアゴニストとして作用する本発明の化合物は、パーキンソン病に悩まされている個体の治療方法に用いることができる。この方法は、治療有効量のＤ１レセプターアゴニストを、パーキンソン病に悩まされている個体に投与することを含む。Ｄ１レセプターアゴニストである本発明の化合物は、構造式Ｉ〜IVで表わされる化合物であり、式中、Ｒ²は−ＯＨ及び−ＯＲ⁵からなる群より選ばれ、Ｒ⁵ は上記に定義されている。パーキンソン病の治療に用いることのできる化合物の例としては、構造式II及びIVで表わされる化合物が挙げられ、式中、Ｒ¹及びＲ² はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ³は−Ｈである。他の例としては、構造式Ｉ及びIII で表わされる化合物が挙げられ、ここで、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ³は−Ｈ又は−ＣＨ₃である。Ｄ１レセプター部分的アゴニストとして作用する本発明の化合物は、コカイン乱用の個体の治療方法に用いることができる。この態様においては、本発明の方法は、治療有効量のＤ１レセプター部分的アゴニストを、コカイン乱用の個体に投与することを含む。Ｄ１レセプター部分的アゴニストとして作用する本発明の化合物は、構造式Ｉ〜IVで表わされる化合物であり、式中、Ｒ²は−Ｈ又はハロゲンである。コカイン乱用の治療に用いることのできる化合物の例としては、構造式II及びIVで表わされる化合物が挙げられ、式中、Ｒ¹は−ＯＨであり、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ− Ｈである。他の例としては、構造式Ｉ及びIIIで表わされる化合物が挙げられ、式中、Ｒ¹は−ＯＨであり、Ｒ²は−Ｈであり、Ｒ³は−Ｈ又は−ＣＨ₃である。化合物の「治療有効」量とは、その化合物で治療されている個体において、パーキンソン病又はコカイン乱用等の病気に関連性のある症状の重症度を低減又は緩和する化合物の量をいう。コカイン乱用の治療においては、化合物の「治療有効」量とは、中毒患者のコカインの渇望度を低減させることができる化合物の量をいう。通常、化合物の「治療有効量」は約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲である。本明細書で用いられるように、「低級アルキル」基は置換又は非置換のＣ１− Ｃ１２アルキル基であり、直鎖、分岐鎖又は環状であってもよい。また、低級アルキル基は１つ以上の不飽和部を含んでいてもよい。本明細書で用いられるように、「アリール基」は、例えば、フェニル基、置換フェニル基、ヘテロアリール基（例えば、チエニル、フラニル、ピリジニル及びベンゾチエニル）又は置換ヘテロアリール基を含む。アリール基又はヘテロアリール基の好適な置換基の例には、−ＣＮ、−ＮＯ₂、ハロゲン、低級アルキル、 −ＯＲ、−ＮＨＲ、及び−ＳＲが含まれる。ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基又はアルコール、アミンもしくはチオール基のための保護基である。好適なハロゲンの例には、塩素、臭素及びフッ素が含まれる。アルキレン基は、２つのオルトフェノール性酸素（例えば、構造Ｉ−IVにおけるＲ⁴及びＲ⁵）の間にブリッジを形成するために用いられ、全体としてアルキレン基を形成していてもよい。好適な「アルキレン基」の例には、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、 −（ＣＨＸ）−、−（ＣＸＹ）−、−（ＣＨＸ−ＣＨ₂）−及び−（ＣＨＸ−ＣＨＹ）−が含まれる。ここで、ＸとＹはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、独立して選ばれる。好ましいアルキレン基はメチレンである。「保護基」は、用語として一般に与えられている定義を有する。すなわち、分子内で官能基に結合し、適切な化学試薬又は酵素にさらされたときに遊離官能基を再生する、除去可能な化学的部分である。好適なフェノール及びアルコール保護基の例には、ｔ−ブチル、メトキシメチ（アリール）、シリルエステル類、（例えば、トリイソプロピルシリル及びｔ− ブチルジメチルシリル）、トリフルオロアセテート、２−メトキシエトキシーメチル、シロキシメチル(siloxymethyl)、ベンジルオキシカルボニル（ＢＯＣ）及びカルボキシカルボニル（ＣＢＺ）が含まれる。好適なアミン保護基には、t− ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）、べンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、９ −フルオレニルメトキシカルボニル（ｆ−ＭＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ハロエトキシ−カルボニル、ベンゾイル、フタルイミジル、ジフェニルホスフィニル及びベンゼンスルホニルが含まれる。他の好適なフェノール、アルコール、アミン及びチオール保護基は、グリーン(Greene)，”Pr otecting Groups in Organic Synthesis,”Johon Wiley及びSons，第二版，(199 1)に与えられており、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、プロドラッグの形態で個体に投与することができる。すなわち、投与される化合物は、イン・ビボで活性剤に変換される。しばしば、プロドラッグは化合物のある望ましい特性を高めるために用いられる。例えば、プロドラッグは親ドラッグよりも際立った親油性を有し得る。それ故、血液脳関門を横切る際立った能力を有する。プロドラッグはまた、例えば、酸化などによる薬理学的活性物質の代謝を防止することにより、薬理学的活性物質を安定化させることができる。本発明の化合物は、イン・ビボでの除去が可能な基を用いて、フェノール及び／又はアミンの官能性を保護することにより、プロドラッグに変換することができる。例えば、フェノール性エステル類、カーボネート類及びカルバメート類は、細胞性酵素により分解されて、フェノールを生成する(ディタート（Dittert）ら，J．Pharm．Sci．57:783(1968)，ディタート(Dittert)ら，J．Pharm．Sci.57 :828(1968)，ディタート(Dittert)ら，J．Pharm．Sci．58:557(1969)及びラティエ(Ratie)ら，J．Pharm．Sci．59:1739(1970))。イン・ビボで除去され、遊離フェノールを再生することができる好適なフェノール保護基には、（Ｃ１基の形態で保護される時も含まれる。加えて、アミンを保護するために用いられる各種カルバメート基は、溶液中、動力学的に有利な割合で自然開裂を受けることが知られており（サーリ(Saari)ら，J．Med．Chem.，33:97(1990)）、このようにしてイン・ビボで分解されるものと予測される。カルバメート類もまた酵素的に(キング（King）ら，Biochemistry，26:2294(1987))、特に血液中で（チュネック(Tunek)ら，Biochemical Pharmacology，37:3867(1988))、分解されて、非保護アミンを与える。イン・ビボで除去可能な好適なアミン保護基には、フェ本発明の化合物は種々の公知の方法、例えば、経口的に、直腸から、又は非経口的な経路で（例えば、筋肉内へ、静脈内へ、皮下へ、鼻へ、又は局所へ）投与することができる。投与される化合物の形態は、投与経路に応じて決めれば良い。かかる形態としては、（経口的な投与及び直腸からの投与のための）カプセル製剤及びタブレット製剤（経口的な投与、静脈内への投与、筋肉内への投与、又は皮下への投与のための）液状の製剤、並びに（直腸からの投与、筋肉内への投与、又は静脈内への投与のための）徐放性マイクロ担体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。製剤には、生理学的に許容され得るビーイクル、任意のアジュバント、調味料、着色料及び保存料が含まれていても良い。生理学的に許容され得るビーイクルとして好適なものは、塩水、滅菌水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。有効成分の特異的な投与レベルは、例えば、個々の製剤の生物活性、年齢、体重、性別及び治療される個体の全般的な健康状態といった数多くのファクターに依存する。パーキンソン病の個体の治療に用いられる本発明の化合物は、パーキンソン病の治療に使用される他の薬理学的に活性を有する薬剤と共に投与しても良い。コカイン乱用の個体の治療に用いられる本発明の化合物は、コカイン乱用の個体の治療に使用される他の治療法と組み合わせても良い。そのような治療法としては、コカイン乱用の治療に用いられる薬理学的に活性を有する他の薬剤と共に投与すること又は心理療法が挙げられる。本発明の化合物を、薬理学的に活性を有する他の薬剤と組み合わせて用いる場合、その特定の組み合わせは、例えば、薬剤活性、それらの副作用、及び治療される個体の体重、年齢、性別、全般的な健康状態といった数多くのファクターに依存して変わり得る。本発明の化合物の調製方法は、スキーム１及び２に示されており、実施例２及び３により完全に述べられている。本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、いずれにしても限定を意図するものではない。実施例１−化合物１及び２におけるエネルギー最小化の研究エネルギー最小化の研究を化合物１及び２について行った。１及び２のエネルギー最小構造は、図１Ａ及び１Ｂに示されるように、ジヒドレキシジン(dihydrexidine)の活性鏡像異性体のエネルギー最小配座に重ね合わされてきた（クノーザー(Knoerzer)ら，J．Med．Chem．37:2453(1994)）。ジヒドレキシジンは公知のＤ１選択的アゴニストである。化合物１及び２は、ジヒドレキシジン及び他のＤ１選択的化合物のように、三次元空間の同様の領域に配置されたアミン基及びフェニル環を有する、同様の非平面薬理体を呈する(フロイモウィッツとベロット(Froimowitz and Bellott),J ．Mol．Model．1:36(1995))。１及び２の配座屈曲性の計算を行ない、ジヒドレキシジンと比較した。これらの研究は、ジヒドレキシジンにおいて、フェニル環同士の近接により、１つのフェニル環が他の平面の上方又は下方のいずれかになり得ることを示している（フロイモウィッツ(Fromowitz)及びベロット(Bellott)，J．Mol．Model．1:36（1 995)）。図１Ａ及び１Ｂに示される配座は１．５ｋｃａ１／モルまでが好ましいという結果より、両方の配座（conformers）はエネルギー的に最小化された。これはまた、ジヒドレキシジン類似体の結晶状態にみられる配座でもある（クノーザー（Knoerzer）ら，1994）。これらの結果はまた、化合物１及び２はフェニル環の間の二炭素環に、２種の配座をとり得る可能性があり、これら２つの配座の間にはかなりのエネルギー差がある（２では、３．４ｋｃａｌ／モル）ことも示している。他の非平面三環式構造のもののように、化合物１は三環式構造が反転し得るという付加的な屈曲性を有し（フロイモウィッツとラムズビー(Froimowitz and Ramsby)，J．Med．Che m．34:1707(1991)）、好ましいフォールディングは、側鎖が疑似エクアトリアル（pseudoequatorial）であるものであるだろう。加えて、アミン含有側鎖は配座的にいずれかのフェニル環にトランスであり、分子内の近対称（near symmetry) によりこれらの可能性の間にエネルギー差はほとんどない。化合物２は１の屈曲性の低い類似体であり、アンモニウム水素はジヒドレキシジンにおけるそれらと同様に配置されている。Ｄ１レセプターアゴニストであるジヒドレキシジンのモノヒドロキシ類似体は、部分的Ｄ１アゴニストである(セイラー（Seiler）ら，J．Med．Chem．36:977( 1993))。加えて、カテコール含有部分的アゴニストであるアポモルヒネへの同じ修飾により、Ｄ１アンタゴニストが生成する(シャウス（Schaus）ら，J．Med．C hem．33:600(1990) 。したがって、１及び２のモノヒドロキシ類似体は、Ｄ１部分的アゴニスト又はアンタゴニストとなることが予測される。この研究における化合物のエネルギー最小化は、ＭＭ２−８７プログラムと、アリンガーとユール(Allinger and Yur)，Quantum Chem．Program Exch．12:プログラム395（1980）のパラメーターセットを用いて、すべての内部座標に関して行った。すべての計算は、プロトン化分子について行った。分子の最初のデカルト座標は、ＰＣＭＯＤＥＬプログラム（Serena Software，Box 3076，Bloomin gton，IN 47402-3076)又はＭＭ２−８７プログラムのドライバーオプションで生成した。比誘電率は８０にセットし、アンモニウム基を含む水素結合項をゼロにセットして水溶液に近似させ、明らかな水分子の非存在下で、分子内静電気力が計算を左右するのを防止した（フロイモウィッツ(Froimowitz)，J．Comput．Che m．14:934(1993)及びフロイモウィッツ(Froimowitz)ら，J．Med．Chem．36:2219 (1993)）。計算の完全な収束を確実にするために、収束基準をその誤差（defaul t)の１／８に設定した。実施例２−化合物１の合成ジメトキシベンザルフタリド８の調製は、酢酸ナトリウムの存在下での２，３ −ジメトキシフェニル酢酸４と無水フタル酸６との反応により行うことができる（ヴァイス(Weiss)，Organic synthesis，Collective Volume II，61ページ）。ジメトキシベンザルフタリド８の触媒的還元（ラネーニッケル／水素）により、フェネチル安息香酸１０が生成する。ポリリン酸によるフェネチル安息香酸１０の環化によりシクロヘプタジエノン（cycloheptadienone）１２が生成する（ウィンスロップ（Winthrop）ら，J．0rg．Chem．27:230(1962)）。ニトロメタンによるシクロヘプタジエノン１２の縮合により、ニトロアルカン１４が生成し、これが触媒的に水素添加されて化合物１６を製造する。ラセミ化合物のキラル分割は、ＣＨＩＲＡＣＥＬＯＤ（J.T．Baker）などのキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより行う（フロイモウィッツ（Froimowitz）ら，Drug Des ign and Discovery 13:73(1995)）。ＢＢｒ₃又はＨＢｒによるそれぞれの鏡像異性体の脱メチル化により、最終光学純生成物１を提供する。アルキル基は、還元的アルキル化によりアミンに導入される(Gribbleら，J.Am ．Chem．Soc.，96:7812(1974))。実施例３−化合物２の合成活性ベンゾ環の環化を防止するために、シクロヘプタジエノン１２の活性ベンゾ環のアリール水素を、Ｂｒ₂による求電子ジブロモ化によって保護し、シクロヘプタジエノン１８を得る。シクロヘプタジエノン１８のカルボニル基を、ＮａＢＨ₄による逐次還元、アルコールトシル化、シアニド置換及び還元によりメチルアミノ基に変換して、化合物２０を製造する。その後、ベンゾシクローヘプタトリエン(heptatriene)−イソキノリン環系を文献の方法に従って製造し（ハンバー（Humber）ら，J．Heterocyclic Chem．3:247(1966)）、ラクタム２２を得る。リチウムアルミニウム水素化物によるラクタム２２の還元はラクタムの官能性の還元及び保護ハロゲンの還元的脱ブロモ化に影響して、化合物２４を製造する。キラル分割は、実施例１に記載したようにして行うことができる。その後、ＢＢｒ₃又はＨＢｒにより脱メチル化を行って、２を得る。実施例４−Ｄ１レセプターの結合アッセイＤ１レセプターの結合アッセイには、ラット線条体膜のホモジナイズ調製物を使用する。データ解析のためのＬＩＧＡＮＤプログラム（ムンソンとロドバード（Munson and Rodbard）、Anal．Biochem.、第１０７巻、第２２０頁（１９８０））を用いて、二組の１０の被検化合物の濃度（１０^-10〜１０^-5Ｍ）からＩＣ₅ ₀ 曲線を得る。インキュベートされたものを、予めポリエチレンイミンで浸漬しておいたワットマンＧＦ／Ｂろ紙でろ過し、そしてシンチレーションを計測することにより、結合性を調べる（ビルラード（Billard）ら Life Sci、第３５巻、第１８８５頁（１９８４））。放射活性を示すリガンドは、０．３ｎＭの濃度の³ ＨＳＣＨ−２３３９０であり、緩衝液は５０ｍＭのトリス一塩酸（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ₂、及び１ｍＭのＭｇＣｌ₂を含んでいる（ビルラードら、Life Sci．、第３５巻、第１８８５頁（１９８４））。インキュベーション時間は３７℃で１５分間である。非特異的な結合は、１μＭの（＋）−ブタクラモールで明らかにされる。均等物当業者であれば、単なる日常的な実験手法により、本明細書に記載された発明の具体的態様についての多くの均等物を認識し、又は確認できるであろう。これら及び他の全ての均等物は、下記請求の範囲に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 221/18 Ｃ０７Ｄ 221/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者スティーヴンソン，ロバートアメリカ合衆国マサチューセッツ 02173 レキシントン，ウィンチェスタードライブ 24

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物。２．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。３．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ｂ）Ｒ²が−Ｈであり；およびｃ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。４．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；Ｒ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物。５．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈである、請求項４記載の化合物。６．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ−Ｈである、請求項４記載の化合物。７．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈおよびハロゲンからなる群より選ばれ；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を投与することを含む、コカインを乱用する個体の治療方法。８．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ−Ｈである、請求項７記載の方法。９．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈおよびハロゲンからなる群より選ばれ；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を投与することを含む、コカインを乱用する個体の治療方法。１０．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ−Ｈである、請求項９記載の方法。１１．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−ＯＨおよび−ＯＲ⁵からなる群より選ばれ（ここでＲ⁵は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；Ｒ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を個体に投与することを含む、パーキンソン病の個体の治療方法。１２．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈである、請求項１１記載の方法。１３．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−ＯＨおよび−ＯＲ⁵からなる群より選ばれ（ここでＲ⁵は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；Ｒ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を個体に投与することを含む、パーキンソン病の個体の治療方法。１４．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項１３記載の方法。１５．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の刺激量を個体に投与することを含む、個体におけるＤ１ドーパミンレセプターを刺激する方法。１６．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の刺激量を個体に投与することを含む、個体におけるＤ１ドーパミンレセプターを刺激する方法。１７．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物。１８．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項１７記載の化合物。１９．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ｂ）Ｒ²が−Ｈであり；およびｃ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項１７記載の化合物。２０．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物。２１．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈである、請求項２０記載の化合物。２２．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ−Ｈである、請求項２０記載の化合物。２３．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈおよびハロゲンからなる群より選ばれ；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を投与することを含む、コカインを乱用する個体の治療方法。２４．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ²およびＲ³がそれぞれ−Ｈである、請求項２３記載の方法。２５．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈおよびハロゲンからなる群より選ばれ；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を投与することを含む、コカインを乱用する個体の治療方法。２６．ａ）Ｒ¹が−ＯＨであり；ｂ）Ｒ²が−Ｈであり；およびｃ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項２５記載の化合物。２７．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−ＯＨおよび−ＯＲ⁵からなる群より選ばれ（ここでＲ⁵は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を個体に投与することを含む、パーキンソン病の個体の治療方法。２８．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈである、請求項２７記載の方法。２９．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−０Ｈおよび−ＯＲ⁵からなる群より選ばれ（ここでＲ⁵は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の治療有効量を個体に投与することを含む、パーキンソン病の個体の治療方法。３０．ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−ＯＨであり；ならびにｂ）Ｒ³が−Ｈまたは−ＣＨ₃である、請求項２９記載の方法。３１．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の刺激量を個体に投与することを含む、個体におけるＤ１ドーパミンレセプターを刺激する方法。３２．下記構造式：〔式中、Ｒ¹は−ＯＨおよび−ＯＲ⁴からなる群より選ばれ（ここでＲ⁴は低級アルキル基、アルキレン基およびフェノール保護基からなる群より選ばれる）；Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ⁵およびハロゲンからなる群より選ばれ（ここでＲ⁵ は低級アルキル基、フェノール保護基および、Ｒ⁴がアルキレン基であるときは、Ｒ⁴からなる群より選ばれる）；ならびにＲ³は−Ｈ、アミン保護基、低級アルキル基、およびアリール基で置換された低級アルキル基からなる群より選ばれる〕で表される化合物の刺激量を個体に投与することを含む、個体におけるＤ１ドーパミンレセプターを刺激する方法。