JP2000226383A - 新規タンパク質：プレニルトランスフェラ―ゼ阻害剤 - Google Patents
新規タンパク質：プレニルトランスフェラ―ゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 タンパク質：プレニルトランスフェラーゼを
阻害するために適する新規なペプチド類似体の提供。 【解決手段】 次の式： 【化１】 に従い、式中、Ｒ1は水素もしくはチオール保護基であ
り；Ｒ2およびＲ3は、独立して水素もしくはＣ1−Ｃ4ア
ルキルであり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アシルもしくはペプチジルであり；Ｒ5は、水素もし
くはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、水素、または場
合によっては置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａ
は、直接結合か、または場合によっては置換されるＣ1
−Ｃ4アルキレン鎖であり；Ｙは、オキソ基もしくは水
素原子２個を表し；Ｚは、酸素、硫黄、イミノ、または
Ｃ1−Ｃ8アルキル−、アリール−もしくはアシルイミノ
であり；ｍは０，１もしくは２であり；ｎは０もしくは
１である、ペプチド類似体。
阻害するために適する新規なペプチド類似体の提供。 【解決手段】 次の式： 【化１】 に従い、式中、Ｒ1は水素もしくはチオール保護基であ
り；Ｒ2およびＲ3は、独立して水素もしくはＣ1−Ｃ4ア
ルキルであり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アシルもしくはペプチジルであり；Ｒ5は、水素もし
くはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、水素、または場
合によっては置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａ
は、直接結合か、または場合によっては置換されるＣ1
−Ｃ4アルキレン鎖であり；Ｙは、オキソ基もしくは水
素原子２個を表し；Ｚは、酸素、硫黄、イミノ、または
Ｃ1−Ｃ8アルキル−、アリール−もしくはアシルイミノ
であり；ｍは０，１もしくは２であり；ｎは０もしくは
１である、ペプチド類似体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、タンパク質：プレ
ニルトランスフェラーゼを阻害するテトラペプチドの類
似体に関する。タンパク質：プレニルトランスフェラー
ゼは、タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼ、
タンパク質：ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよ
びタンパク質性基質にプレニル基を転移することができ
るすべての他の酵素を含むと理解される。
ニルトランスフェラーゼを阻害するテトラペプチドの類
似体に関する。タンパク質：プレニルトランスフェラー
ゼは、タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼ、
タンパク質：ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよ
びタンパク質性基質にプレニル基を転移することができ
るすべての他の酵素を含むと理解される。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類細胞タンパク質の翻訳後修飾は、
メバロン酸由来のイソプレニル基によるカルボキシル末
端システイン残基のチオエーテル誘導体化を伴う。数種
のこれらのプレニル化されたタンパク質は、関連タンパ
ク質：例えば、核ラミン、低分子量ＧＴＰ結合タンパク
質、例えばｒａｓがん遺伝子タンパク質およびヘテロ多
量体（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）Ｇタンパク質（Ｓｃｈ
ａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５
（１９８９）３７９−３８５）の群に属するものとして
同定された。タンパク質に結合されたプレニル基は、多
分、関与するタンパク質のＣ末端アミノ酸配列の認識に
応じて、ファルネシル（Ｃ15）もしくはゲラニルゲラニ
ル（Ｃ20）のいずれかとして同定された。ラミンおよび
ｐ２１rasタンパク質、Ｃ末端において共通なＣＡＡＸ
要素（Ｃ＝システイン、Ａ＝脂肪族側鎖をもつすべての
アミノ酸およびＸ＝メチオニン、セリン、グルタミンも
しくはアラニン）を担持するアミノ酸１８８もしくは１
８９個のタンパク質は、ファルネシル化されるが、一
方、Ｃ末端ＣＣ／ＣＸＣ要素をもつｒａｂタンパク質お
よびヘテロ多量体Ｇタンパク質γ−サブユニットのいく
つかのメンバーは、ゲラニルゲラニル化される。
メバロン酸由来のイソプレニル基によるカルボキシル末
端システイン残基のチオエーテル誘導体化を伴う。数種
のこれらのプレニル化されたタンパク質は、関連タンパ
ク質：例えば、核ラミン、低分子量ＧＴＰ結合タンパク
質、例えばｒａｓがん遺伝子タンパク質およびヘテロ多
量体（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）Ｇタンパク質（Ｓｃｈ
ａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５
（１９８９）３７９−３８５）の群に属するものとして
同定された。タンパク質に結合されたプレニル基は、多
分、関与するタンパク質のＣ末端アミノ酸配列の認識に
応じて、ファルネシル（Ｃ15）もしくはゲラニルゲラニ
ル（Ｃ20）のいずれかとして同定された。ラミンおよび
ｐ２１rasタンパク質、Ｃ末端において共通なＣＡＡＸ
要素（Ｃ＝システイン、Ａ＝脂肪族側鎖をもつすべての
アミノ酸およびＸ＝メチオニン、セリン、グルタミンも
しくはアラニン）を担持するアミノ酸１８８もしくは１
８９個のタンパク質は、ファルネシル化されるが、一
方、Ｃ末端ＣＣ／ＣＸＣ要素をもつｒａｂタンパク質お
よびヘテロ多量体Ｇタンパク質γ−サブユニットのいく
つかのメンバーは、ゲラニルゲラニル化される。
【０００３】これらのタンパク質のプレニル化は、膜お
よび核膜とそれらの会合において役割を演じていると思
われ、ここで、それらは、さらなるプロセッシングをさ
れ、そして／またはそれらの機能を遂行する。このこと
は、例えば、ラミンＡ前駆体のタンパク質分解プロセッ
シングを妨げる（Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．１１０（１９９０）１４８９−１４９
９）か、または他の研究では、プレニル化されてないｐ
２１ras前駆体の蓄積とがん遺伝子ｒａｓタンパク質の
形質転換活性の消失をもたらすＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤によりメバロン酸合成を阻止することによっ
て示された。哺乳類細胞におけるイソプレノイドによる
タンパク質の翻訳後修飾の総説は、Ｍａｌｔｅｓｅ
Ｗ．Ａ．によってＦＡＳＥＢ Ｊ．４ ３３１９−３３
２９（１９９０）において記述されている。後者の観察
は、このタンパク質の過剰発現が、例えば結腸がん腫に
おけるような腫瘍の発達をもたらす細胞におけるその作
用を妨げるために、ｐ２１rasのファルネシル化の特異
的阻害剤を検索する引き金になった。
よび核膜とそれらの会合において役割を演じていると思
われ、ここで、それらは、さらなるプロセッシングをさ
れ、そして／またはそれらの機能を遂行する。このこと
は、例えば、ラミンＡ前駆体のタンパク質分解プロセッ
シングを妨げる（Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．１１０（１９９０）１４８９−１４９
９）か、または他の研究では、プレニル化されてないｐ
２１ras前駆体の蓄積とがん遺伝子ｒａｓタンパク質の
形質転換活性の消失をもたらすＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤によりメバロン酸合成を阻止することによっ
て示された。哺乳類細胞におけるイソプレノイドによる
タンパク質の翻訳後修飾の総説は、Ｍａｌｔｅｓｅ
Ｗ．Ａ．によってＦＡＳＥＢ Ｊ．４ ３３１９−３３
２９（１９９０）において記述されている。後者の観察
は、このタンパク質の過剰発現が、例えば結腸がん腫に
おけるような腫瘍の発達をもたらす細胞におけるその作
用を妨げるために、ｐ２１rasのファルネシル化の特異
的阻害剤を検索する引き金になった。
【０００４】Ｇタンパク質は、原形質膜上の受容体に媒
介されるシグナル（例えば成長調節シグナル）の伝達に
おいて役割を演じており、そしてまだ同定されていない
が他のプレニル化されたタンパク質は、細胞周期の進行
における機能をもっているかもしれない。ＧＴＰ結合タ
ンパク質が、細胞内タンパク質運搬および分泌の調節に
関与しているという十分ないくつかの証拠が存在する。
プレニル化されたタンパク質が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ、イソプレンおよび続くコレステロール合成の律
速酵素の翻訳制御における役割を演じているという若干
の示唆さえも存在する。
介されるシグナル（例えば成長調節シグナル）の伝達に
おいて役割を演じており、そしてまだ同定されていない
が他のプレニル化されたタンパク質は、細胞周期の進行
における機能をもっているかもしれない。ＧＴＰ結合タ
ンパク質が、細胞内タンパク質運搬および分泌の調節に
関与しているという十分ないくつかの証拠が存在する。
プレニル化されたタンパク質が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ、イソプレンおよび続くコレステロール合成の律
速酵素の翻訳制御における役割を演じているという若干
の示唆さえも存在する。
【０００５】タンパク質プレニル化プロセスに関与して
いる酵素、タンパク質：プレニルトランスフェラーゼ
は、タンパク質へファルネシル基を付加するための基質
として全トランス（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ）−ファルネシ
ルピロリン酸（ＦＰＰ）を用いると報告されている。Ｆ
ＰＰは、ゲラニルゲラニルピロリン酸の生産における基
質であり、続いて、このゲラニルゲラニルピロリン酸が
ゲラニルゲラニル化されたタンパク質の合成において使
用される。欧州特許出願公開第５４０７８２号は、プレ
ニルピロリン酸類似体に基づくタンパク質：ファルネシ
ルトランスフェラーゼの阻害剤を記述している。
いる酵素、タンパク質：プレニルトランスフェラーゼ
は、タンパク質へファルネシル基を付加するための基質
として全トランス（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ）−ファルネシ
ルピロリン酸（ＦＰＰ）を用いると報告されている。Ｆ
ＰＰは、ゲラニルゲラニルピロリン酸の生産における基
質であり、続いて、このゲラニルゲラニルピロリン酸が
ゲラニルゲラニル化されたタンパク質の合成において使
用される。欧州特許出願公開第５４０７８２号は、プレ
ニルピロリン酸類似体に基づくタンパク質：ファルネシ
ルトランスフェラーゼの阻害剤を記述している。
【０００６】Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼお
よびその阻害剤に基づく新しい治療法の総説が、Ｌｅｏ
ｎａｒｄによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（１９９
７）２９７１−２９９０に記述されている。可能性のあ
る阻害剤の第１群は、ｒａｓタンパク質のＣＡＡＸテト
ラペプチドモチーフ（ｍｏｔｉｆ）に基づいている。提
案された類似体は、ＣＶＦＭならびに還元アミド結合を
もつ構造およびさらなる純粋なテトラペプチド構造から
の誘導体を含む。Ｎｉｇａｍら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６８（１９９３）２０６９５−９８）は、Ｃｙｓ
−ＮＨ−ＣＨ2−ｍＣ6Ｈ4−ＣＯ−Ｍｅｔが、ヒト結腸
がん腫からのＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ
を、６０ｎＭのＩＣ50で阻害することを報告している。
よびその阻害剤に基づく新しい治療法の総説が、Ｌｅｏ
ｎａｒｄによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（１９９
７）２９７１−２９９０に記述されている。可能性のあ
る阻害剤の第１群は、ｒａｓタンパク質のＣＡＡＸテト
ラペプチドモチーフ（ｍｏｔｉｆ）に基づいている。提
案された類似体は、ＣＶＦＭならびに還元アミド結合を
もつ構造およびさらなる純粋なテトラペプチド構造から
の誘導体を含む。Ｎｉｇａｍら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６８（１９９３）２０６９５−９８）は、Ｃｙｓ
−ＮＨ−ＣＨ2−ｍＣ6Ｈ4−ＣＯ−Ｍｅｔが、ヒト結腸
がん腫からのＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ
を、６０ｎＭのＩＣ50で阻害することを報告している。
【０００７】
【発明の構成】タンパク質：プレニルトランスフェラー
ゼ、例えばタンパク質：ファルネシルトランスフェラー
ゼおよびタンパク質：ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼの効果的な阻害剤である本発明に従う新規なテトラ
ペプチド類似体が、見い出された。本類似体は、式１に
引用して後述する「本発明の特徴および態様」において
定義される。
ゼ、例えばタンパク質：ファルネシルトランスフェラー
ゼおよびタンパク質：ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼの効果的な阻害剤である本発明に従う新規なテトラ
ペプチド類似体が、見い出された。本類似体は、式１に
引用して後述する「本発明の特徴および態様」において
定義される。
【０００８】これらの阻害剤は、好ましくは、タンパク
質：プレニルトランスフェラーゼの基質ではない。新規
なテトラペプチド類似体は、酵素分解を受けにくい潜在
力をもつ構造的に限定されるジペプチド活性中心部分を
含有する。
質：プレニルトランスフェラーゼの基質ではない。新規
なテトラペプチド類似体は、酵素分解を受けにくい潜在
力をもつ構造的に限定されるジペプチド活性中心部分を
含有する。
【０００９】本発明のペプチド類似体の重要な特徴は、
ペプチド類似体の中心部分における複素環の存在であ
る。この複素環は、ペプチド類似体の柔軟性を低下し、
タンパク質：プレニルトランスフェラーゼ阻害剤として
適当であるために重要であることが見い出された。好ま
しくは、複素環は、シス−トランス異性が存在するよう
に、少なくとも架橋原子において飽和されている。より
好ましくは、複素環は完全に飽和されている。適当な複
素環の例は、酸素複素環化合物、例えばフラン、ピラン
およびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ誘導体、
１，３−および１，４−ジオキサン、オキシラン、Ｓ−
複素環化合物、例えばチオラン、チアン、Ｎ−複素環化
合物、例えばピロリジン（場合によってはＮ−置換され
ている）、ピリジン、ピペリジン、ピラゾリン、アゼピ
ン、ジアゼピン、ならびに混合複素環化合物、例えばモ
ルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジンおよび類する
化合物を含む。中心の環単位は、好ましくは、テトラヒ
ドロピラン環であり、これは、好ましくはヒドロキシも
しくはアルコキシ（例えばメトキシ、メチレンジオキ
シ、アリルオキシ、ベンジルオキシ）、アミノ、オキ
ソ、アルキルもしくはアルキリデン基により置換されて
いる。
ペプチド類似体の中心部分における複素環の存在であ
る。この複素環は、ペプチド類似体の柔軟性を低下し、
タンパク質：プレニルトランスフェラーゼ阻害剤として
適当であるために重要であることが見い出された。好ま
しくは、複素環は、シス−トランス異性が存在するよう
に、少なくとも架橋原子において飽和されている。より
好ましくは、複素環は完全に飽和されている。適当な複
素環の例は、酸素複素環化合物、例えばフラン、ピラン
およびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ誘導体、
１，３−および１，４−ジオキサン、オキシラン、Ｓ−
複素環化合物、例えばチオラン、チアン、Ｎ−複素環化
合物、例えばピロリジン（場合によってはＮ−置換され
ている）、ピリジン、ピペリジン、ピラゾリン、アゼピ
ン、ジアゼピン、ならびに混合複素環化合物、例えばモ
ルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジンおよび類する
化合物を含む。中心の環単位は、好ましくは、テトラヒ
ドロピラン環であり、これは、好ましくはヒドロキシも
しくはアルコキシ（例えばメトキシ、メチレンジオキ
シ、アリルオキシ、ベンジルオキシ）、アミノ、オキ
ソ、アルキルもしくはアルキリデン基により置換されて
いる。
【００１０】本発明によるテトラペプチド類似体におい
て、Ｎ末端アミノ酸は、システインもしくはシステイン
誘導体、例えばシスチン、Ｓ−アルキルチオ−システイ
ンもしくはその他のジスルフィド化合物、例えば酸化さ
れた二量体である。Ｃ末端アミノ酸は、好ましくは、メ
チオニン、セリン、ホモセリン、グルタミンもしくはア
ラニン（特に、タンパク質：ファルネシルトランスフェ
ラーゼの阻害のために）、またはロイシンもしくはフェ
ニルアラニン（特に、タンパク質：ゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼの阻害のために）である。本発明によ
る好適なテトラペプチド類似体は、Ｃ末端アミノ酸の選
択によってファルネシル化もしくはゲラニルゲラニル化
プロセスの阻害に特異的であることが期待される類似体
である。
て、Ｎ末端アミノ酸は、システインもしくはシステイン
誘導体、例えばシスチン、Ｓ−アルキルチオ−システイ
ンもしくはその他のジスルフィド化合物、例えば酸化さ
れた二量体である。Ｃ末端アミノ酸は、好ましくは、メ
チオニン、セリン、ホモセリン、グルタミンもしくはア
ラニン（特に、タンパク質：ファルネシルトランスフェ
ラーゼの阻害のために）、またはロイシンもしくはフェ
ニルアラニン（特に、タンパク質：ゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼの阻害のために）である。本発明によ
る好適なテトラペプチド類似体は、Ｃ末端アミノ酸の選
択によってファルネシル化もしくはゲラニルゲラニル化
プロセスの阻害に特異的であることが期待される類似体
である。
【００１１】本発明によるテトラペプチド類似体は、そ
れ自体既知である方法において製造することができる。
例えば、それらは、式：
れ自体既知である方法において製造することができる。
例えば、それらは、式：
【００１２】
【化２】
【００１３】をもつ適当に保護された中心単位を用いて
出発し、そしてこの単位を末端アミノ酸Ｒ1Ｓ−ＣＲ2Ｒ
3−ＣＨ（ＮＨＲ4）−ＣＯＯＨおよびＲ6−ＣＲ2Ｒ3−
ＣＨ（ＣＯＯＲ5）−ＮＨ2に結合することによって製造
されてもよい。ＣＹがカルボニルよりもむしろＣＨ2で
ある化合物は、それ自体既知の方法において、還元もし
くは還元的アミノ化によって得ることができる。例え
ば、これらの類似体は、式：
出発し、そしてこの単位を末端アミノ酸Ｒ1Ｓ−ＣＲ2Ｒ
3−ＣＨ（ＮＨＲ4）−ＣＯＯＨおよびＲ6−ＣＲ2Ｒ3−
ＣＨ（ＣＯＯＲ5）−ＮＨ2に結合することによって製造
されてもよい。ＣＹがカルボニルよりもむしろＣＨ2で
ある化合物は、それ自体既知の方法において、還元もし
くは還元的アミノ化によって得ることができる。例え
ば、これらの類似体は、式：
【００１４】
【化３】
【００１５】をもつ適当に保護された中心単位を用いて
出発し、そしてこの単位を末端アミノ酸：Ｒ1Ｓ−ＣＲ2
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨＲ4）−ＣＨＯおよびＲ6−ＣＲ2Ｒ3−
ＣＨ（ＣＯＯＲ5）−ＮＨ2に、還元的条件下で反応させ
ることによって製造されてもよい。
出発し、そしてこの単位を末端アミノ酸：Ｒ1Ｓ−ＣＲ2
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨＲ4）−ＣＨＯおよびＲ6−ＣＲ2Ｒ3−
ＣＨ（ＣＯＯＲ5）−ＮＨ2に、還元的条件下で反応させ
ることによって製造されてもよい。
【００１６】本発明によるテトラペプチド類似体が、フ
ァルネシル化プロセスを阻害することができることが見
い出された。本発明の類似体の複素環式（糖−様の）中
心の構成単位は、構造的に自由に変えられ、これは、種
々の阻害剤が、組み合わせ化学を通して容易に生成でき
ることを意味する。これらの新規な阻害剤の生物学的利
用能、酵素分解に対する安定性および阻害活性は、従来
報告された化合物よりも良好であろう。
ァルネシル化プロセスを阻害することができることが見
い出された。本発明の類似体の複素環式（糖−様の）中
心の構成単位は、構造的に自由に変えられ、これは、種
々の阻害剤が、組み合わせ化学を通して容易に生成でき
ることを意味する。これらの新規な阻害剤の生物学的利
用能、酵素分解に対する安定性および阻害活性は、従来
報告された化合物よりも良好であろう。
【００１７】前記テトラペプチド類似体は、タンパク質
プレニル化を妨げることを意図した医薬組成物における
活性物質として有用である。それだけで、それらは、発
がんおよび例えばレステノーシス（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉ
ｓ）もしくはアテローム性動脈硬化症における他の望ま
しくない細胞増殖のようなプロセスにおける阻害剤とし
て、そしてさらにまた異常な高いシグナル導入の抑制剤
として有用である。
プレニル化を妨げることを意図した医薬組成物における
活性物質として有用である。それだけで、それらは、発
がんおよび例えばレステノーシス（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉ
ｓ）もしくはアテローム性動脈硬化症における他の望ま
しくない細胞増殖のようなプロセスにおける阻害剤とし
て、そしてさらにまた異常な高いシグナル導入の抑制剤
として有用である。
【００１８】本発明によるテトラペプチド類似体を含有
する医薬組成物は、常法において、例えばテトラペプチ
ド類似体を、適当な固形もしくは液体キャリヤーおよび
場合によっては補助剤もしくは他の有効成分と組み合わ
せることによって製剤化されてもよい。組成物は、経口
投与（カプセル剤、丸剤、錠剤、ゲル剤、散剤、サチェ
ット剤（ｓａｃｈｅｔ）、シロップ剤、液剤、分散剤な
ど）のために適当であるし、また注射用液剤もしくはそ
の他の投与形態であってもよい。組成物は、ヒトを含む
哺乳類に対して、特定の投与目的および熟練者に既知の
他の条件に依存する用量において投与されてもよい。適
当な用量は、例えば１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１
０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、単回投与も
しくは１日数回投与において投与することができる。
する医薬組成物は、常法において、例えばテトラペプチ
ド類似体を、適当な固形もしくは液体キャリヤーおよび
場合によっては補助剤もしくは他の有効成分と組み合わ
せることによって製剤化されてもよい。組成物は、経口
投与（カプセル剤、丸剤、錠剤、ゲル剤、散剤、サチェ
ット剤（ｓａｃｈｅｔ）、シロップ剤、液剤、分散剤な
ど）のために適当であるし、また注射用液剤もしくはそ
の他の投与形態であってもよい。組成物は、ヒトを含む
哺乳類に対して、特定の投与目的および熟練者に既知の
他の条件に依存する用量において投与されてもよい。適
当な用量は、例えば１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１
０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、単回投与も
しくは１日数回投与において投与することができる。
【００１９】
【実施例】例１：タンパク質：ファルネシルトランスフ
ェラーゼ阻害剤の合成
ェラーゼ阻害剤の合成
【００２０】
【化４】
【００２１】
【化５】
【００２２】トリ−アセチル−Ｄ−グルカル（ｇｌｕｃ
ａｌ）（Ａｃｒｏｓｓ）を、三フッ化ホウ素エチルエー
テラート（ＢＦ3．ＯＥｔ2）の影響下でシアン化トリメ
チルシリル（ＴＭＳＣＮ）と処理して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより分離された化合物１および
２を、それぞれ収率５０％と３０％において得た（スキ
ーム１）。続いて、化合物１を水素雰囲気下で炭素に担
持される１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を用いて水素化
し、そしてナトリウムメタノラート（ＮａＯＭｅ）で脱
アセチル化して全収率７８％において化合物３を得た。
化合物３を、フタルイミド、トリフェニルホスフィン
（ＰＰｈ3）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）の作用下で、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー後に９５％において化合物４に変換した。化合
物４をヒドラジン処理後、塩化９−フルオレニル−メト
キシカルボニル（ＦｍｏｃＣｌ）と反応させて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー後に収率８５％において
化合物５を生成した。酸触媒の加水分解により、収率８
０％で「トランス」糖アミノ酸６を得た。同様の方法で
進行させて、「シス」糖アミノ酸９を化合物２から製造
した（スキーム１参照）。Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ｗａｎｇ
樹脂１０（０．６ｍｍｏｌ／ｇ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅ
ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中２０％ピペリ
ジンにより処理し続いて、標準固相ペプチド合成プロト
コール（Ａｔｈｅｒｔｈｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｏｌｉｄ
Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆ
ｏｒｄ，１９８９）、すなわちＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）中ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）、ジイソプロピルエチルアミン
（ＤｉＰＥＡ）下で、「トランス」化合物６（５当量）
と結合させた（スキーム２）。得られる化合物１１を、
続いて、ＤＭＦ中２０％ピペリジンと処理し、前記と同
じ試薬を用いてＦｍｏｃＣｙｓ（Ｓ−ｔＢｕ）−ＯＨ
（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）と結合させ、そしてトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオール／トリイソプ
ロピルシラン／フェノール／Ｈ2Ｏ ９６．４／０．８
／１，２／０．８／０．８ｖ／ｖ％により固形支持体か
ら切り離した。得られる化合物１２ａを、調製用ＨＰＬ
Ｃ（末端キャップされたＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ１０
０ＲＰ１８（５μ），１０ｘ２５０ｍｍ，溶出：８０％
アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡの直線勾配）を用
いて精製し、そして分光技術により完全に同定した。化
合物１４ａを、「シス」糖アミノ酸構成単位９を用いて
同じプロトコールによって得た。対応する化合物１２ｂ
と１４ｂを、例２において記載されるＩＣ50値の測定下
の、それぞれ１２ａと１４ａとジチオトレイトールとの
反応からイン・サイチュウーで得た。
ａｌ）（Ａｃｒｏｓｓ）を、三フッ化ホウ素エチルエー
テラート（ＢＦ3．ＯＥｔ2）の影響下でシアン化トリメ
チルシリル（ＴＭＳＣＮ）と処理して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより分離された化合物１および
２を、それぞれ収率５０％と３０％において得た（スキ
ーム１）。続いて、化合物１を水素雰囲気下で炭素に担
持される１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を用いて水素化
し、そしてナトリウムメタノラート（ＮａＯＭｅ）で脱
アセチル化して全収率７８％において化合物３を得た。
化合物３を、フタルイミド、トリフェニルホスフィン
（ＰＰｈ3）およびジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）の作用下で、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー後に９５％において化合物４に変換した。化合
物４をヒドラジン処理後、塩化９−フルオレニル−メト
キシカルボニル（ＦｍｏｃＣｌ）と反応させて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー後に収率８５％において
化合物５を生成した。酸触媒の加水分解により、収率８
０％で「トランス」糖アミノ酸６を得た。同様の方法で
進行させて、「シス」糖アミノ酸９を化合物２から製造
した（スキーム１参照）。Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ｗａｎｇ
樹脂１０（０．６ｍｍｏｌ／ｇ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅ
ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中２０％ピペリ
ジンにより処理し続いて、標準固相ペプチド合成プロト
コール（Ａｔｈｅｒｔｈｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｏｌｉｄ
Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆ
ｏｒｄ，１９８９）、すなわちＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）中ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）、ジイソプロピルエチルアミン
（ＤｉＰＥＡ）下で、「トランス」化合物６（５当量）
と結合させた（スキーム２）。得られる化合物１１を、
続いて、ＤＭＦ中２０％ピペリジンと処理し、前記と同
じ試薬を用いてＦｍｏｃＣｙｓ（Ｓ−ｔＢｕ）−ＯＨ
（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）と結合させ、そしてトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオール／トリイソプ
ロピルシラン／フェノール／Ｈ2Ｏ ９６．４／０．８
／１，２／０．８／０．８ｖ／ｖ％により固形支持体か
ら切り離した。得られる化合物１２ａを、調製用ＨＰＬ
Ｃ（末端キャップされたＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ１０
０ＲＰ１８（５μ），１０ｘ２５０ｍｍ，溶出：８０％
アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡの直線勾配）を用
いて精製し、そして分光技術により完全に同定した。化
合物１４ａを、「シス」糖アミノ酸構成単位９を用いて
同じプロトコールによって得た。対応する化合物１２ｂ
と１４ｂを、例２において記載されるＩＣ50値の測定下
の、それぞれ１２ａと１４ａとジチオトレイトールとの
反応からイン・サイチュウーで得た。
【００２３】例２：タンパク質：ファルネシルトランス
フェラーゼのアッセイ ＰＦＴ活性を、前述のように基質としてセファローズ・
ビーズに結合されたｐｒｅ−ｐ２１N-rasのＣ末端ペプ
チド（ｐｅｐ−Ａｓｅｐ）を用いて測定した（Ｃｏｈｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４９（１９９５）８３９−８４５）。実験条件（反
応混合液２５μｌ）は次のとおり：セファローズ結合ペ
プチド８０ｐｍｏｌ／２５μｌ，［３Ｈ］−ＦＰＰ（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；非放射能１５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
０．７μＭおよびラット脳酵素標品１３μｌであった。
インキュベーションを３７℃で１５分間行った。ＦＰＰ
類似体のＩＣ50値の測定では、アッセイを種々の濃度の
２並列における化合物１２ａと１４ａの存在下で３回実
施した。
フェラーゼのアッセイ ＰＦＴ活性を、前述のように基質としてセファローズ・
ビーズに結合されたｐｒｅ−ｐ２１N-rasのＣ末端ペプ
チド（ｐｅｐ−Ａｓｅｐ）を用いて測定した（Ｃｏｈｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４９（１９９５）８３９−８４５）。実験条件（反
応混合液２５μｌ）は次のとおり：セファローズ結合ペ
プチド８０ｐｍｏｌ／２５μｌ，［３Ｈ］−ＦＰＰ（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；非放射能１５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
０．７μＭおよびラット脳酵素標品１３μｌであった。
インキュベーションを３７℃で１５分間行った。ＦＰＰ
類似体のＩＣ50値の測定では、アッセイを種々の濃度の
２並列における化合物１２ａと１４ａの存在下で３回実
施した。
【００２４】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【００２５】１． 式１：
【００２６】
【化６】
【００２７】式中、Ｒ1は水素もしくはチオール保護基
であり；各Ｒ2およびＲ3は、独立して水素もしくはＣ1
−Ｃ4アルキルであり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アシルもしくはペプチジルであり；Ｒ
5は、水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、水
素、または場合によってはヒドロキシ、フェニル、ヒド
ロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、メルカプ
ト、メチルチオ、アミノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、ウレイド、アミジノもしくはグアニジノによって置
換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａは、直接結合か、
または場合によっては酸素、硫黄もしくは窒素原子１個
以上により中断され、場合によってはヒドロキシ、オキ
ソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−
Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル（リド）エンジオ
キシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ 4アルキルアミノもしくはＣ1−
Ｃ4ヒドロキシアルキルによって置換される、飽和もし
くは不飽和Ｃ1−Ｃ4アルキレン鎖であり；（Ｈ）は、も
しＡが飽和されていれば水素原子を表し、そしてもしＡ
が不飽和であれば不在であってもよく；Ｙは、オキソ基
もしくは水素原子２個を表し；Ｚは、酸素、硫黄、イミ
ノ、またはＣ1−Ｃ8アルキル−、アリール−もしくはア
シルイミノであり；ｍは０，１もしくは２であり；ｎは
０もしくは１である、に従うタンパク質：プレニルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤として適するペプチド類似体。
であり；各Ｒ2およびＲ3は、独立して水素もしくはＣ1
−Ｃ4アルキルであり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アシルもしくはペプチジルであり；Ｒ
5は、水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、水
素、または場合によってはヒドロキシ、フェニル、ヒド
ロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、メルカプ
ト、メチルチオ、アミノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、ウレイド、アミジノもしくはグアニジノによって置
換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａは、直接結合か、
または場合によっては酸素、硫黄もしくは窒素原子１個
以上により中断され、場合によってはヒドロキシ、オキ
ソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−
Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル（リド）エンジオ
キシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ 4アルキルアミノもしくはＣ1−
Ｃ4ヒドロキシアルキルによって置換される、飽和もし
くは不飽和Ｃ1−Ｃ4アルキレン鎖であり；（Ｈ）は、も
しＡが飽和されていれば水素原子を表し、そしてもしＡ
が不飽和であれば不在であってもよく；Ｙは、オキソ基
もしくは水素原子２個を表し；Ｚは、酸素、硫黄、イミ
ノ、またはＣ1−Ｃ8アルキル−、アリール−もしくはア
シルイミノであり；ｍは０，１もしくは２であり；ｎは
０もしくは１である、に従うタンパク質：プレニルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤として適するペプチド類似体。
【００２８】２． １つ以上の次の定義：Ｒ2およびＲ3
の少なくとも１つが水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5
が水素であり；Ｒ6がメチルチオメチル、イソプロピ
ル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであり；Ａが、
場合によってはヒドロキシ基１個以上によって置換され
る飽和のトリメチレン鎖であり；Ｙがオキソであり；Ｚ
が酸素であり；ｍが１であり；そしてｎが０である、が
適用する、上記１に記載のペプチド類似体。
の少なくとも１つが水素であり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5
が水素であり；Ｒ6がメチルチオメチル、イソプロピ
ル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであり；Ａが、
場合によってはヒドロキシ基１個以上によって置換され
る飽和のトリメチレン鎖であり；Ｙがオキソであり；Ｚ
が酸素であり；ｍが１であり；そしてｎが０である、が
適用する、上記１に記載のペプチド類似体。
【００２９】３． ２種の置換基：
【００３０】
【化７】
【００３１】が、−ＨＣ−Ｚ−ＣＨ−を含有する環系に
シス位において結合されている、上記１もしくは２に記
載のペプチド類似体。
シス位において結合されている、上記１もしくは２に記
載のペプチド類似体。
【００３２】４． 該チオール保護基Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ8
アルキルチオもしくはアラルキルチオ基か、または式１
マイナスＲ1をもつ基である、上記のいずれか１つに記
載のペプチド類似体。
アルキルチオもしくはアラルキルチオ基か、または式１
マイナスＲ1をもつ基である、上記のいずれか１つに記
載のペプチド類似体。
【００３３】５． タンパク質：プレニルトランスフェ
ラーゼを阻害するために適当な医薬を製造するための、
上記のいずれか１つに記載のペプチド類似体の使用。
ラーゼを阻害するために適当な医薬を製造するための、
上記のいずれか１つに記載のペプチド類似体の使用。
【００３４】６． 上記１〜４のいずれか１つに記載の
ペプチド類似体を、製薬的に許容しうるキャリヤーと一
緒に含有する医薬組成物。
ペプチド類似体を、製薬的に許容しうるキャリヤーと一
緒に含有する医薬組成物。
【００３５】７． 生物サンプルにおいてタンパク質：
プレニルトランスフェラーゼ活性をアッセイするため
の、上記１〜４のいずれか１つに記載のペプチド類似体
の使用。
プレニルトランスフェラーゼ活性をアッセイするため
の、上記１〜４のいずれか１つに記載のペプチド類似体
の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルマン・ステフエン・オベルクレーフト アメリカ合衆国マサチユセツツ州02138ケ ンブリツジ・アパートメント２・ラングド ンストリート３ (72)発明者 ステフエン・ヘンドリク・レオナルド・ベ ルヘルスト オランダ・エヌエル−3135ジーピー ブラ ールデインゲン・ケテルベーク208 (72)発明者 ニコラース・ヨハネス・メーウエノールト オランダ・エヌエル−2253エツクスデイ ボールシヨーテン・ヤンエベルトセンラー ン315 (72)発明者 エルスベト・ヤンテイン・ピーテルマン オランダ・エヌエル−2312ケイエム ライ デン・ホーイグラフト１ (72)発明者 ルイス・ハルトーク・コーエン オランダ・エヌエル−3621エイチアール ブロイケレン・ボールトビーク10 (72)発明者 マルク・オベルハンド オランダ・エヌエル−2317シーエム ライ デン・バルケンホルスト32 (72)発明者 ギイスベルト・アリー・バン・デル・マレ ル オランダ・エヌエル−2312エスゼツト ラ イデン・ブロンフオレル13 (72)発明者 ヤコブス・フベルトウス・バン・ボーム オランダ・エヌエル−2343シーアール エ グストゲースト・ピーデホーグラーン14
Claims (2)
- 【請求項１】 式１： 【化１】 式中、Ｒ1は水素もしくはチオール保護基であり；各Ｒ2
およびＲ3は、独立して水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル
であり；Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
シルもしくはペプチジルであり；Ｒ5は、水素もしくは
Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、水素、または場合に
よってはヒドロキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、
インドリル、イミダゾリル、メルカプト、メチルチオ、
アミノ、カルボキシル、カルバモイル、ウレイド、アミ
ジノもしくはグアニジノによって置換されるＣ1−Ｃ6ア
ルキルであり；Ａは、直接結合か、または場合によって
は酸素、硫黄もしくは窒素原子１個以上により中断さ
れ、場合によってはヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ア
リルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ8アシルオキシ、
Ｃ1−Ｃ3アルキル（リド）エンジオキシ、アミノ、Ｃ1
−Ｃ 4アルキルアミノもしくはＣ1−Ｃ4ヒドロキシアル
キルによって置換される、飽和もしくは不飽和Ｃ1−Ｃ4
アルキレン鎖であり；（Ｈ）は、もしＡが飽和されてい
れば水素原子を表し、そしてもしＡが不飽和であれば不
在であってもよく；Ｙは、オキソ基もしくは水素原子２
個を表し；Ｚは、酸素、硫黄、イミノ、またはＣ1−Ｃ8
アルキル−、アリール−もしくはアシルイミノであり；
ｍは０，１もしくは２であり；ｎは０もしくは１であ
る、に従うタンパク質：プレニルトランスフェラーゼ阻
害剤として適するペプチド類似体。 - 【請求項２】 請求項１記載のペプチド類似体を、製薬
的に許容しうるキャリヤーと一緒に含有する医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99200316.0 | 1999-02-03 | ||
| EP99200316 | 1999-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| DK (1) | DK1028117T3 (ja) |
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| US7056947B2 (en) * | 2002-07-05 | 2006-06-06 | Georgia Tech Research Corp. | Aza-peptide epoxides |
| US7482379B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Propenoyl hydrazides |
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|---|---|---|---|---|
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2000
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