JP2000186030A

JP2000186030A - 化粧用組成物と、抗エラスタ―ゼ活性を有する新規なセラミド類縁体と、その製造方法および使用

Info

Publication number: JP2000186030A
Application number: JP11225630A
Authority: JP
Inventors: Sophie Lagrange; ラグランジュソフィ; Laurent Fraisse; フレスロラン
Original assignee: Elf Atochem SA
Current assignee: Arkema France SA
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-07-05
Publication date: 2000-07-04
Also published as: CA2276902A1; EP0968998A1; FR2780727B1; FR2780727A1

Abstract

(57)【要約】【課題】低コストで容易に製造可能な、皮膚のバリヤ
ー特性を高める能力を有するセラミド類縁体のエラスタ
ーゼ抑制剤を含む新規な化粧組成物と、抗エラスターゼ
活性を有する新規なセラミド類縁体と、その製造方法お
よび使用。【解決方法】化学式（I）の化合物を添加した抗エラ
スターゼ特性が向上した化粧組成物：【化１】（Rは水素原子、C₁-C₄アルキル基またはC₁-C₄ヒドロキ
シアルキル基を表し、R₁とR₂は直鎖または分岐鎖を有
するC₄-C₄₀炭化水素鎖を表し、この炭化水素鎖はヒドロ
キシ基、不飽和基、エステル、エーテルまたはアミド基
を有していてもよく、互いに同一でも異なっていてもよ
い)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は化粧品の分野、特に
抗エラスターゼ特性を高めるためのセラミド（ceramid
e）類縁体を添加した化粧品、皮膚化粧品または医薬組
成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ヒトの皮膚に含まれるエラスチンすなわ
ち繊維状タンパクは糖タンパクと一緒になって弾性繊維
（人体組織の弾性はこれに起因する）を形成している。
エラスチンの生成は胎児段階から始まり、二十歳頃まで
続く。その後は組織の通常の老化が始まり、組織の弾性
が低下していく。こうしたエラスチン合成の減少および
減速と同時に、エラスチンを加水分解するエラスターゼ
の含有率が増加する。その結果、弾性繊維が粗鬆化し、
皮膚の粘着性が失われ、たるみができ、表面にしわが現
れる。太陽光に長時間曝すなどの外的要因は皮膚の老化
を促進する。特に紫外線は弾性繊維を太くて短かいもの
にする。その結果、皮膚構造でのその役目が失われ、エ
ラスターゼを活性化させる。

【０００３】皮膚の老化とともに現れるしわを減らすた
めの方法は種々提案されている。化粧品組成物にエラス
チンを混和して皮膚のエラスターゼのための基質を構成
することができる。この組成物を使用すると内因性エラ
スチンの分解を減速させる効果があるということが一般
に認められているが、それと同時に表皮上部（角質層）
でエラスチン断片の含有率が増加し、過剰なケラチン形
成が起こる。死細胞の剥離を促進するものを皮膚に塗布
してしわを減らすことが提案されている。しかし、この
方法によって得られる滑らかな外観は一時的なものであ
る。しわや細いすじに入り、乾燥後に滑らかですべすべ
した（きめの細かい）外観を皮膚に与えるる親水性ポリ
マージェルを主成分とした組成物も知られている。

【０００４】また、エラスターゼの作用をブロックする
ように皮膚の老化過程に作用する方法も提案されてい
る。エラスターゼは皮膚の線維芽細胞および白血球、特
に多核白血球によって合成される。この酵素はエラスチ
ンおよび皮膚の他の成分を分解する。この酵素はエラス
チン結合部位と切断部位とを含む。エラスターゼ抑制剤
はこの一方または他方の部位に結合することができる。
化粧品分野で知られているエラスターゼ抑制剤には天
然、主に植物からの抽出物〔例えば特開平10-045555
号、特開平10-036281号、フランス国特許第2,746,316
号、フランス国特許第2,727,313号、V.Bizot-Foulen達
のInternational Journal of Cosmetic Science第17
巻、255〜264頁、1995年参照〕や合成物（例えば米国特
許第5,614,489号、フランス国特許第2,746,316号参照）
がある。

【０００５】皮膚の天然セラミド（ceramides）と構造
的に類似した抑制剤は特に重要である。皮膚がセラミド
を多く含む、特に表皮上層に多く含むことは良く知られ
ている。セラミドは脂肪酸によってアミド化されたスフ
ィンゴシン（sphingosine）またはその誘導体で構成さ
れる点に特徴のある特殊な脂質を形成する。この脂質は
角質層の粘着を維持し、水分の経上皮損失を調節する。
この脂質はさらに弾性繊維と親和性を有し、弾性繊維を
保護することによって、外部からの攻撃に対するバリヤ
ー作用を有することが知られている。天然セラミドと構
造が極めて類似したエラスターゼ抑制剤は真皮に速く浸
透することができ、従って、エラスターゼに有効に作用
できる。このようなセラミド類縁体のエラスターゼ抑制
剤は特許出願第WO 96/11956に記載されている。これは
コンドロイチン硫酸をセラミドにグラフトすることで得
られ、皮膚の光による老化を制御するのに適している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、低コ
ストで容易に製造可能な、皮膚のバリヤー特性を高める
能力を有するセラミド類縁体のエラスターゼ抑制剤を含
む新規な組成物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、少なくとも
１種の一般式（I）のセラミド類縁体を添加することに
よって化粧、皮膚化粧または医薬組成物の抗エラスター
ゼ特性が向上するということを見出した：

【０００８】

【化８】

【０００９】（ここで、Rは水素原子、C₁-C₄アルキル基
またはC₁-C₄ヒドロキシアルキル基を表し、R₁とR₂は直
鎖または分岐鎖を有するC₄-C₄₀炭化水素鎖を表し、この
炭化水素鎖はヒドロキシ基、不飽和基、エステル、エー
テルまたはアミド基を有していてもよく、互いに同一で
も異なっていてもよい)

【００１０】本発明組成物のR₁とR₂基は14〜30個の炭素
原子を有するのが好ましく、16〜24個の炭素原子を有す
るのがより好ましい。本発明では化学式（I）の化合物
を単独または混合して用いることができる。一般式
（I）の化合物は下記(a)および(b)の工程で製造するこ
とができる： (a) 化学式（II）のアミノグリコールと化学式（III）
のアシル化剤とを反応させて化学式(IV)の化合物を生成
する：

【００１１】

【化９】

【００１２】（ここで、Rは上記の意味を有する）

【００１３】

【化１０】

【００１４】〔ここで、R₁は上記の意味を有し、Xはハ
ロゲン、好ましくは塩素であるかOR₃基を表す（ここ
で、R₃は水素原子、直鎖または分岐鎖を有する飽和また
は不飽和のC₁-C₆脂肪族基またはC₂-C₄₁アシル基を表
す）〕

【００１５】

【化１１】

【００１６】（ここで、RとR₁は上記の意味を有する） (b) (a)段階で得られた反応生成物と化学式（V）のア
シル化剤とを反応させて化学式（I）の化合物を生成さ
せる：

【００１７】

【化１２】

【００１８】（ここで、R₂とXは上記の意味を有する）

【００１９】

【化１３】

【００２０】（ここで、R、R₁および R₂は上記の意味を
有する） R₁とR₂が同一である化学式（I）の化合物は、(a)段階の
みの条件下で行う上記方法の変形例で調製するのが有利
である。化学式（II）のアミノグリコールは2-アミノ-
1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパ
ンジオール、2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオール
および2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオ
ールからなる群の中から選択される。本発明方法の変形
例で使用可能な化学式（III）または（V）の化合物の非
限定的な例としては、塩化アシル、例えば塩化パルミト
イル、塩化ステアロイルおよび塩化オレオイル、カルボ
ン酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびオレイ
ン酸、カルボン酸エステル、例えば上記カルボン酸のメ
チルまたはエチルエステルおよび酸無水物、例えば無水
ステアリン酸および無水酢酸を挙げることができる。塩
化アシルおよびカルボン酸エステルを用いるのが好まし
い。

【００２１】本発明の化学式（I）の化合物は化学式（I
I）、（III）および（V）の各成分を溶融するか、溶媒
の存在下で製造することができる。本発明方法では、各
成分と反応しなければ任意の溶媒を用いることができ
る。溶媒の例としては、脂肪族炭化水素、例えばヘキサ
ンまたはヘプタン、脂環式炭化水素、例えばシクロヘキ
サン、芳香族炭化水素、例えばトルエン、酸素化された
複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランまたは窒素
を含む複素環式化合物、例えばピリジンおよび第三アミ
ン、例えばトリエチルアミンを挙げることができる。水
は(a)段階でのみ使用できる。溶媒は無水であるのが好
ましい。

【００２２】化学式（III）および／または（V）の化合
物がカルボン酸またはカルボン酸エステルの場合、本発
明方法は化学的触媒または酵素触媒の存在下で行われ
る。化学触媒の例としては、酸、例えば硫酸、メタンス
ルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸および塩基、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナトリ
ウムメトキシドを挙げることができる。酵素触媒の例と
しては、加水分解酵素、例えばエステラーゼ、特にリパ
ーゼ、例えばMucor miehei、Candida rugosa、Candida
antarcticaまたはRhizopus arrhizusによって生成され
るリパーゼおよびプロテアーゼを挙げることができる。
これら触媒は遊離酵素の形にするか、無機または有機固
体担体に固定化することができる。これら触媒はカラム
型またはバッチ式の反応器で使用することができる。

【００２３】本発明の実施例では、化学式（II）の化合
物と化学式（III）または（V）の化合物とのモル比は一
般に10：1〜1：10の間、好ましくは2：1〜1：2の間であ
る。反応は一般に10〜150℃、好ましくは40〜80℃の温
度で攪拌しながら行う。本発明方法は0.5〜 100kPa、好
ましくは2〜 100kPaの圧力下で、不活性ガス、例えば窒
素またはアルゴン流下で行うことができる。反応時間は
広範囲に変えることができるが、通常は2〜30時間、好
ましくは4〜24時間である。

【００２４】反応後、反応物を必要に応じて洗浄および
／または精製することができる。洗浄は水または希酸溶
液、例えば約5％溶液を用いて行うことができる。精製
法の例としては再結晶、好ましくは適当な溶媒、例えば
アルコール、例えばエタノールまたは2-メチル-2-プロ
パノール、塩素化溶媒、例えばクロロホルムまたはジク
ロロメタンおよびクロロホルム／ヘキサン混合液での熱
再結晶またはシリカ充填カラムでのクロマトグラフ分離
し、塩素化溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメ
タン、これら溶媒の一方とメタノールとの二成分混合物
および酢酸エチルとヘキサンまたはシクロヘキサンとの
混合物で溶離する方法を挙げることができる。本発明の
化学式（I）の化合物の中では、RがC₂-C₄アルキル基ま
たはC₁-C₄ヒドロキシアルキル基のもの、特にRがエチル
またはヒドロキシメチル基である化合物が好ましい。

【００２５】所望の抗エラスターゼ効力を得るために化
粧、皮膚化粧または医薬組成物に添加する化学式（I）
のセラミド類縁体の量は組成物の重量の0.001〜20％、
好ましくは0.1〜10％である。化粧、皮膚化粧または医
薬組成物はローション、乳液、クリーム、ジェル、香
油、シャンプー、コンディショナー、頭皮または爪のト
リートメント製品または化粧用品にすることができる。
本発明組成物は油、乳剤、水性または非水分散系、糊状
剤または粉末の形にすることができる。

【００２６】本発明組成物はセラミド類縁体が皮膚に浸
透するのを助けるための少なくとも1つの媒体を含む。
この媒体の例としては下記(1)〜(5)を挙げることができ
る： (1) 皮膚軟化剤、例えば脂肪酸、脂肪アルコールおよ
び油、(2) 溶媒、例えばエタノール、イソプロパノー
ル、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよび
ポリエチレングリコール-400、(3) 湿潤剤、例えばグ
リセロール、ゼラチンおよびソルビトール、(4) 吸着
剤、例えば超微粉セルロース、ベントナイト、ケイ酸
塩、チョーク、タルク、デンプン、ガム、ポリアクリレ
ートおよびポリアミド、特にエルフアトケム（Elf Atoc
hem）社から市販のOrasol（登録商標）、および（5）
可溶化剤、例えばポリグリセリルエステル。これらの媒
体は一般に組成物の全重量の80〜99.9％、好ましくは90
〜99.5％にする。

【００２７】本発明組成物は皮膚と相互作用して、セラ
ミド類縁体の浸透を促進する化合物を含むことができ
る。このような化合物の剤としては皮膚の自然抵抗力を
低下させる化合物、例えば溶媒、剥離剤（例えば、α-
ヒドロキシ酸）および中性界面活性剤（例えば、エトキ
シ化脂肪酸またはアルコール）または陰イオン界面活性
剤（例えば、石鹸、N-アシルアミノ酸、タウリン酸アシ
ル、カルボン酸アルキルエーテル、リン酸アルキル、リ
ン酸アルキルエーテルおよび乳酸アルキル）を挙げるこ
とができる。これらの化合物は上記類縁体の浸透媒体、
例えばマイクロカプセルまたはナノカプセル（例えばリ
ポソームおよびニオソームまたはラメラ相の構成を促進
する化合物）にすることもできる。

【００２８】本発明組成物は生物活性な化合物、例えば
モイスチャライザー（例えば、ヒアルロン酸またはデキ
ストラン硫酸）を含んでいてもよい。本発明のセラミド
類縁体は既存の化粧、皮膚化粧または医薬組成物中で抗
エラスターゼ活性を有するセラミドまたはセラミド類縁
体の代わりとして用いることができ、これら組成物に追
加として添加してもよい。本発明のセラミド類縁体は水
分の経上皮損失の調節作用も有している。以下、本発明
の実施例を説明する。

【００２９】

【実施例】実施例では下記分析法を用いた：赤外線分光（IR）スペクトルはPerkin Elmer 1760 FTIRを用い、KBr中に
１％分散して得た。値は1cm当たりの波長数で表記。

【００３０】核磁気共鳴(NMR) スペクトルはBruker DRX 500試験機を用い、DMSO-d₆中
で 500 MHz (¹H)および125 MHz(¹³C)で得た。この試験
機はDMSOを用いてキャリブレーションした。ケミカルシ
フトはppmで表記。シグナル形状は単一線（s）、二重線
（d）、三重線(t)、四重線(q)、多重線（m）、五重線（
^*5）およびABカップリング（AB）で表記。

【００３１】抗エラスターゼ活性の測定抗エラスターゼ活性はヒト白血球エラスターゼ（対照例
SE 563、エラスチン製品社、Owensville、MO、USA）
と、N-スクシニル-(Ala)₃-p-ニトロアニリド（対照例S4
760、シグマ）とを反応させて、放出されるp-ニトロア
ニリンを測定する方法で測定した。テトラヒドロフラン
で調製したN-スクシニル-(Ala)₃-p-ニトロアニリド溶液
と、グリセロールと酢酸ナトリウム緩衝液(50/50、v/v)
のpH5の混合液で調製した100mg/ml濃度のエラスターゼ
溶液とを用いる。

【００３２】酵素活性は0.01％のトリトンX-100(容量／
容量)と0.02％のアジ化ナトリウム（重量／容量）とを
含むpH8、100mM トリスHCl緩衝液中で、37℃で測定し
た。テトラヒドロフラン（THF濃度＝0.5％容量）に溶解
した被検セラミドを酵素（0.05mg／ml）の存在下で緩衝
液中に37℃で5分間前保温する。N-スクシニル-(Ala)₃-p
-ニトロアニリドを添加し（最終濃度：250μm）、p-ニ
トロアニリンの放出を分光光度法によって410nmで石英
キュベットで測定する。セラミドの抑制能は〔数１〕で
表される関係式に従って抑制率(％I)で表記される：

【００３３】

【数１】

【００３４】（ここで、ViとVoはそれぞれ抑制剤の存在
下および非存在下でのp-ニトロアニリンの発生速度であ
る）

【００３５】皮膚バリヤー強化度の測定 (a) 微小水分消失（IWL）量の測定 IWLの測定によって、角質層に受動的に拡散するごく少
量の水分を定量化することができる。このパラメータは
角質層のバリヤー機能の極めて良い指標になる。この方
法は化粧用処方剤の効力の制御に用いられる。化粧用処
方剤が特定の型の脂質を含むときにIWLは減少し、従っ
て、角質層の脱水を防ぐことができる。平衡位置に達す
るようにプローブを皮膚と約2分間接触させておく。下
記のIWL値はg／m²／時で表され、それからΔIWL＝IWL
（処置した皮膚）−IWL（対照皮膚）が計算できる

【００３６】

【数２】

【００３７】使用する装置はServomedのEPI蒸発計であ
る。測定は乾燥肌の15人の健康な志願者からなる２つの
グループに対して両方の前腕の内側表面に製品を塗布す
る前（ｔ＝0）と、塗布した後（ｔ＝0.5時間、1時間、3
時間および6時間）に行った。本発明セラミド類縁体ま
たは対照セラミドは下記組成(重量％)を有するクリーム
と混和した：

【００３８】エトキシ化飽和脂肪アルコール（Cremophor A6、BASF） 3.25 エトキシ化飽和脂肪アルコール（Cremophor A25、BASF） 1.75 カプリル／カプリントリグリセリド（Miglyol 812N、Huls） 3.00 ステアリン蜜蝋（エステルBW 67、Koster） 1.00 ポリグリセリル-10 五ステアリン酸（Decaglyn 5-S、Nikko） 5.00 セチルアルコール（Nacol 16/98、Condea） 4.00 直留アボガド油(Bertin) 2.00 ステアリン酸オクチル（Cetiol 868、Henkel） 2.00 ジオクチルシクロヘキサン（Cetiol S、Henkel） 3.00 パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル（フェニル／メチル／ブチル／エチル／プロピル）（Phenonip、SIPCA） 0.50 脱イオン水 qs100

【００３９】クリーム中のセラミド類縁体の含有率は0.
5％（実施例７）、1％（実施例４および８）および5％
（実施例６）であり、対照セラミド（a)および（b)の含
有率は0.5％である。IWL値の減少は皮膚バリヤーの質の
向上を示し、これは角質の水分保持が向上し、従って水
和が向上したことを示している。 (b) 皮膚の水和皮膚は電気を伝えることができる電気双極子とみなすこ
とができる。所定の電界での電気運搬量は角質層に存在
する水分量に比例する。皮膚の含水率が高ければ高い
程、電流は両電極間を速く流れる。従って、角質層の水
和と電気的性質の変化との間には関連がある。

【００４０】電気容量の測定値と皮膚の比誘電率と組合
せたものをCourage+Khazaka CM 200Corneometerで測定
する。49mm²の面積で皮膚と接触するプローブを用い
る。このプローブは測定する皮膚表面に定圧で押圧さ
れ、表面含水率と正比例する水和指数が即時に示され
る。測定領域（前腕、(a）を参照）上の互いに近接した
三角形で3つの測定値を取り、その平均を自動計算し、
各人の水和指数（HI）を示した。各人の水和指数を被試
験者全員に対して平均化した。

【００４１】実施例１ 0.9 g (10mmol）の2-アミノ-1,3-プロパンジオール（対
照例35789-8：アルドリッチ）を5.6ml（40mmol）のトリ
エチルアミンを含む20 mlのクロロホルムに溶解させた
ものを50℃、窒素流下に維持した丸底フラスコ中に導入
した。得られた溶液に6.8ml (22mmol）の塩化パルミト
イル（対照例P7-8：アルドリッチ）を含む20 mlのクロ
ロホルム溶液を1.5時間かけて一適ずつ添加した。50℃
で2時間後、反応媒体を1時間還流した。この媒体を5重
量％の塩酸と水との水溶液で洗浄した。有機相を回収
し、蒸発乾固させる。得られた残留物をクロロホルム／
ヘキサン混合液（8/2 (v/v)）から再結晶し、シリカを
充填したカラム（溶離剤：95/5 (v/v) クロロホルム／
メタノール）で精製した。1-パルミトイル-2-パルミト
イルアミノ-1,3-プロパンジオールが30％のモル収率で
得られた。この化合物の特性は下記の通り：

【００４２】

【化14】

【００４３】抗エラスターゼ活性 250μMと500μM 濃度の1-パルミトイル-2-パルミトイル
アミノ-1,3-プロパンジオールの抑制率(％I)の値は[表
１]に示してある。

【００４４】実施例２ 1.15 g (11mmol）の2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジ
オール（Angus）を4.7ml（33mmol）のトリエチルアミン
を含む10 mlの水に溶解させたものと、3ml (9.7mmol）
の塩化パルミトイル（対照例P7-8：アルドリッチ）を含
む10 mlのテトラヒドロフラン溶液とを攪拌装置を備え
た55℃に維持された丸底フラスコ中に導入した。55℃で
24時間反応させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物
をクロロホルムに溶解し、5重量％の塩酸と水との水溶
液で洗浄した。得られた生成物をクロロホルムから60℃
で２回再結晶した。2ｇの2-メチル-2-パルミトイルアミ
ノ-1,3-プロパンジオールが得られた。

【００４５】こうして得られた0.92 g (2.7mmol）の生
成物を0.87ml（6.2mmol）のトリエチルアミンを含む75
mlの無水クロロホルムに溶解させたものを55℃、窒素流
下に維持された丸底フラスコ中に導入した。次いで、0.
88ml (2.8mmol）の塩化パルミトイル（対照例P7-8：ア
ルドリッチ）を含む15 mlの無水クロロホルム溶液を90
分かけて一適ずつ添加した。反応媒体を３時間還流し、
次いで、5重量％の塩酸と水との水溶液で洗浄した。溶
媒を蒸発乾固させ、得られた残留物をクロロホルム／ヘ
キサン混合液（8/2 (v/v)）から4℃で24時間再結晶し
た。シリカを充填したカラム（溶離剤：70/30(v/v) シ
クロヘキサン／酢酸エチル）で精製して1-パルミトイル
-2-メチル-2-パルミトイルアミノ-1,3-プロパンジオー
ルが20％の全モル収率で回収した。抗エラスターゼ活性 250μMと500μM 濃度の1-パルミトイル-2-メチル-2-パ
ルミトイルアミノ-1,3-プロパンジオールの抑制率(％I)
の値は[表１]に示してある。

【００４６】実施例３ 5g (42mmol）の2−アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオ
ール（Angus）を31ml（227mmol）のトリエチルアミンを
含む100 mlの無水クロロホルムに溶解させたものを45
℃、窒素流下に維持された丸底フラスコ中に導入した。
こうして得られた溶液に13ml (42mmol）の塩化パルミト
イル（対照例P7-8：アルドリッチ）を含む100 mlのクロ
ロホルム溶液を３時間かけて一適ずつ添加した。30分間
攪拌した後、上記条件下で塩化パルミトイルをさらに追
加した。反応媒体を20時間還流し、次いで、5％塩酸水
溶液と水／塩化ナトリウム飽和混合液とで洗浄した。有
機相を回収し、蒸発乾固させる。得られた残留物をクロ
ロホルム／ヘキサン混合液（80/20 (v/v)）から60℃で
再結晶し、シリカを充填したカラム（溶離剤：70/30 (v
/v) シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製した。1-パル
ミトイル-2-エチル-2-パルミトイルアミノ-1,3-プロパ
ンジオールが50％のモル収率で得られた。この化合物の
特性は下記の通り：

【００４７】

【化15】

【００４８】抗エラスターゼ活性 250μMと500μM 濃度の1-パルミトイル-2-エチル-2-パ
ルミトイルアミノ-1,3-プロパンジオールの抑制率(％I)
の値は[表１]に示してある。

【００４９】実施例４ 1g (8.4mmol）の2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオ
ール（Angus）と、4.65g (15.1mmol）のステアリン酸メ
チル（対照例M8、070-9：アルドリッチ）とを攪拌装置
（155回転／分）と水ポンプに連結された減圧弁とを備
えた60℃に維持された丸底フラスコ中に導入した。両化
合物が溶融したときに、0.5mmolのナトリウムメトキシ
ド（すなわちプロパンジオール誘導体の0.06等量）を7
時間かけて3回導入する。圧力は40kPaに、次いで10 kPa
に減圧する。7時間反応させた後、圧力を２kPaで1時間
維持し、残留プロパンジオール誘導体を除去する。得ら
れた残留物をエタノール（30ml）と36％塩酸（42.5μ
l、すなわち0.5mmol）との混合液から60℃で再結晶し
た。抗エラスターゼ活性 250μMおよび500μM 濃度の1-ステアロイル-2-エチル-2
-ステアロイルアミノ-1,3-プロパンジオールの抑制率
(％I)の値は[表１]に示してある。皮膚バリヤーの増強の測定微小水分消失量および皮膚の水和度の測定値は[表２]と
[表３]にそれぞれ示してある。

【００５０】実施例５操作は実施例２の条件下で行ったが、最初の段階で、1.
3g (11mmol）の2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオー
ル（Angus）を用い、再結晶は1回のみ行った。2-エチル
-2-パルミトイルアミノ-1,3-プロパンジオールが30％の
モル収率で得られた。丸底フラスコに、0.357g (１mmo
l）の2-エチル-2-パルミトイルアミノ-1,3-プロパンジ
オールと、0.3g (１mmol）のオレイン酸メチル（対照例
0-4754：シグマ）と、150gの担持されたリパーゼ（Chir
azym L2、Boehringer）と、10mlのオクタンとを導入し
た。90℃で8時間反応させた後、1-オレオイル-2-エチル
-2-パルミトイルアミノ-1,3-プロパンジオールが15％の
全モル収率で回収された。

【００５１】実施例６攪拌装置と減圧弁とを備え、65℃に維持された丸底フラ
スコ中に、1g (8.4mmol）の2-アミノ-2-エチル-1,3-プ
ロパンジオール（Angus）と、4.5g (15.1mmol）のオレ
イン酸メチル（アルドリッチ）とを導入した。1時間
後、128μl（0.672mmol）のナトリウムメトキシドを迅
速に導入した。24時間反応させた後、1-オレオイル-2-
エチル-2-オレオイルアミノ-1,3-プロパンジオールが47
％の収率で生成された。この生成物をシリカ充填カラム
でクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：80/2
0および40/60 (v/v)ヘキサン／酢酸エチル）。皮膚バリ
ヤーの増強度の測定値は[表２]（微小水分消失度）およ
び[表３]（皮膚の水和度）に示してある。

【００５２】実施例７操作は実施例４の条件下で行ったが、1g (9.5mmol）の2
-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール（Angus）と5.
26g (17.8mmol）のステアリン酸メチルとを用いた。23
時間反応させた後、1-ステアロイル-2-メチル-2-ステア
ロイルアミノ-1,3-プロパンジオールが72％の収率で得
られた。皮膚バリヤーの増強の測定値は[表２]（微小水
分消失度）および[表３]（皮膚の水和度）に示してあ
る。

【００５３】実施例８トリス(ヒドロメチル)アミノメタン（500mg、4.1mol）
のステアリン酸メチル（2.52g、8.2mmol）懸濁液中に、
16μl（82μmol）のナトリウムメトキシドを添加したも
のを140℃に加熱した（メタノールの強力な放出が見ら
れる）。1時間後、反応媒体の温度を110℃に下げて16μ
lのナトリウムメトキシドを2回添加する。2時間後、加
熱を停止し、冷却された反応媒体を1M塩酸溶液で中和
し、続いてヘプタンとエタノールから結晶化する。１g
の1-ステアロイル-2-ヒドロキシメチル-2-ステアロイル
アミノ-1,3-プロパンジオールが得られた（収率：38
％）。皮膚バリヤーの増強度の測定値は[表２]（微小水
分消失度）および[表３]（皮膚の水和度）に示してあ
る。

【００５４】

【表１】

【００５５】(a) N-パルミトイル-D-エリスロ-1,3-ジ
ヒドロキシ-2-アミノ-4-トランス-オクタデセン（化学
合成で調製された天然セラミド：Bio Lab Ltd.） (b) N-ステアロイルフィトスフィンゴシン（発酵と化
学合成で調製した天然セラミド：Gist Brocades）

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ロランフレスフランス国 31130 バルダリユデバレオル 13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１種の[化1]のセラミド類縁
体（I）と、なくとも１種の美容、皮膚美容または薬理
学で許容される賦形剤とを含む化粧、皮膚化粧または医
薬組成物：【化１】（ここで、 Rは水素原子、C₁-C₄アルキル基またはC₁-C₄ヒドロキシ
アルキル基を表し、 R₁とR₂は直鎖または分岐鎖を有するC₄-C₄₀炭化水素鎖
を表し、この炭化水素鎖はヒドロキシ基、不飽和基、エ
ステル、エーテルまたはアミド基を有していてもよく、
互いに同一でも異なっていてもよい)
【請求項２】 R₁とR₂がC₁₄-C₃₀炭化水素鎖を表す請求
項１に記載の組成物。
【請求項３】 R₁とR₂がC₁₆-C₂₄炭化水素鎖を表す請求
項２に記載の組成物。
【請求項４】 RがC₂-C₄アルキル基またはC₁-C₄ヒドロ
キシアルキル基を表す請求項１〜３のいずれか一項に記
載の組成物。
【請求項５】 Rがエチルまたはヒドロキシメチル基で
ある請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】セラミド類縁体の含有率が組成物の0.00
1〜20重量％である請求項１〜５のいずれか一項に記載
の組成物。
【請求項７】 [化2]で表されるセラミド類縁体（I）：【化２】（ここで、 RはC₂-C₄アルキル基またはC₁-C₄ヒドロキシアルキル基
を表し、 R₁とR₂は直鎖または分岐鎖を有するC₄-C₄₀炭化水素鎖
を表し、この炭化水素鎖はヒドロキシ基、不飽和基、エ
ステル、エーテルまたはアミド基を有していてもよく、
互いに同一でも異なっていてもよい)
【請求項８】 Rがエチルまたはヒドロキシメチル基を
表す請求項７に記載の類縁体。
【請求項９】 R₁とR₂がC₁₄-C₃₀炭化水素鎖である請求
項７または８に記載の類縁体。
【請求項１０】 R₁とR₂がC₁₆-C₂₄炭化水素鎖である請
求項９に記載の類縁体。
【請求項１１】下記(a)と(b)の工程で構成される請求
項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法： (a) [化3]のアミノグリコール（II）と、[化4]のアシ
ル化剤（III）とを反応させて[化5]の化合物(IV)を作
る：【化３】（ここで、Rは上記の意味を有する）【化４】〔ここで、R₁は上記の意味を有し、Xはハロゲン、好ま
しくは塩素であるか、OR₃基を表す（ここで、R₃は水素
原子、直鎖または分岐鎖を有する飽和または不飽和のC₁
-C₆脂肪族基またはC₂-C₄₁アシル基を表す）〕【化５】（ここで、RとR₁は上記の意味を有する） (b) (a)段階で得られた反応生成物と[化6]のアシル化
剤（V）とを反応させて化合物（I）にする：【化６】（ここで、R₂とXは上記の意味を有する）【化７】（ここで、R、R₁および R₂は上記の意味を有する）
【請求項１２】有機溶媒中に溶融または溶解して実施
する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】アシル化剤が塩化アシルである請求項
１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】カルボン酸またはカルボン酸エステル
から選択されるアシル化剤と、触媒とを用いる請求項１
１または１２に記載の方法。
【請求項１５】触媒が酸および塩基から選択される化
学的触媒である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】触媒がエステラーゼやプロテアーゼの
ような加水分解酵素から選択される酵素触媒である請求
項１４に記載の方法。
【請求項１７】請求項１に記載の組成物の皮膚、頭皮
および爪の非治療的処置での使用。
【請求項１８】請求項７に記載の類縁体の化粧、皮膚
化粧または医薬組成物製造での使用。