JP2000159773A - 膵外分泌機能診断剤 - Google Patents
膵外分泌機能診断剤Info
- Publication number
- JP2000159773A JP2000159773A JP11261979A JP26197999A JP2000159773A JP 2000159773 A JP2000159773 A JP 2000159773A JP 11261979 A JP11261979 A JP 11261979A JP 26197999 A JP26197999 A JP 26197999A JP 2000159773 A JP2000159773 A JP 2000159773A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- fluorescein
- acid
- labeled
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセイン
エステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩を含
有する膵外分泌機能診断剤を提供する。13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物またはその塩も
提供する。 【効果】 本発明により、被験者への負担が小さく、か
つ結果が短時間で得られる簡易膵外分泌機能検査が可能
となった。
エステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩を含
有する膵外分泌機能診断剤を提供する。13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物またはその塩も
提供する。 【効果】 本発明により、被験者への負担が小さく、か
つ結果が短時間で得られる簡易膵外分泌機能検査が可能
となった。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、膵外分泌機能診断
剤として有用な新規化合物およびその用途に関する。
剤として有用な新規化合物およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】膵外分泌機能検査は慢性膵炎、急性膵
炎、膵臓癌等の膵臓疾患の診断に有用な検査法である。
また、病態の把握や投薬管理、疾患の予後の評価にも有
用な検査法である（総説 Arvanitakis and Cooke. Ga
stroenterology 74:932 (1978)、Niederau and Grendel
l. Gastroenterology 88:1973 (1985)、Goldberg. Bu
ll. Mol. Biol. Med. 15:1 (1990)、Lankisch. Int.
J. Pancreatology 14:9 (1993)、Bank and Chow Gastr
oenterologist 2:224 (1994)、Steer et al. New Eng.
J. Med. 332:1482 (1995)）。
炎、膵臓癌等の膵臓疾患の診断に有用な検査法である。
また、病態の把握や投薬管理、疾患の予後の評価にも有
用な検査法である（総説 Arvanitakis and Cooke. Ga
stroenterology 74:932 (1978)、Niederau and Grendel
l. Gastroenterology 88:1973 (1985)、Goldberg. Bu
ll. Mol. Biol. Med. 15:1 (1990)、Lankisch. Int.
J. Pancreatology 14:9 (1993)、Bank and Chow Gastr
oenterologist 2:224 (1994)、Steer et al. New Eng.
J. Med. 332:1482 (1995)）。
【０００３】膵外分泌機能検査の標準検査法とされてい
るのは、ゾンデを口から十二指腸まで挿入し十二指腸液
を採取する検査法で、現在ではセクレチンを静脈内投与
することにより膵液の分泌を誘起してから採取するセク
レチン試験が一般的である。この方法は直接膵液の量や
成分を分析することから正確度が高い。しかしながら、
被験者の負担が非常に大きいため、繰返し試験やスクリ
ーニング試験として用いることのできる検査法ではな
い。また、験者にも技術的熟練が要求されるため、一部
の医療機関でしか実施できない検査法である。さらに、
Ｘ線透視下でゾンデの位置を確認しながら十二指腸液を
採取するため、Ｘ線被曝の問題もある。
るのは、ゾンデを口から十二指腸まで挿入し十二指腸液
を採取する検査法で、現在ではセクレチンを静脈内投与
することにより膵液の分泌を誘起してから採取するセク
レチン試験が一般的である。この方法は直接膵液の量や
成分を分析することから正確度が高い。しかしながら、
被験者の負担が非常に大きいため、繰返し試験やスクリ
ーニング試験として用いることのできる検査法ではな
い。また、験者にも技術的熟練が要求されるため、一部
の医療機関でしか実施できない検査法である。さらに、
Ｘ線透視下でゾンデの位置を確認しながら十二指腸液を
採取するため、Ｘ線被曝の問題もある。
【０００４】このため、繰返し試験やスクリーニング試
験には、ゾンデの挿入を必要としない簡易法が用いられ
ている。その一つが、膵臓から分泌されるコレステロー
ルエステルハイドロラーゼ、エステラーゼの合成基質 F
DL (Fluorescein diraulate）を経口投与した後１０時
間蓄尿し、分解産物であるFluoresceinの尿中排泄率を
測定するPancreolauryl test（PLT）である(US Patent
No.3917812、Barry etal. Lancet (1982) Oct. 2 p.74
2、Scharpe and Iliano Clin. Chem. 33:5 (1987)）。
験には、ゾンデの挿入を必要としない簡易法が用いられ
ている。その一つが、膵臓から分泌されるコレステロー
ルエステルハイドロラーゼ、エステラーゼの合成基質 F
DL (Fluorescein diraulate）を経口投与した後１０時
間蓄尿し、分解産物であるFluoresceinの尿中排泄率を
測定するPancreolauryl test（PLT）である(US Patent
No.3917812、Barry etal. Lancet (1982) Oct. 2 p.74
2、Scharpe and Iliano Clin. Chem. 33:5 (1987)）。
【０００５】しかしながらこの方法も、検査に長時間を
要するため、通院患者に頻繁に実施することはできない
し、健康診断等で実施するには適当でない。かかる状況
下、被験者への負担が小さく、かつ結果が短時間で得ら
れる簡易膵外分泌機能検査法の開発が望まれるところで
ある。
要するため、通院患者に頻繁に実施することはできない
し、健康診断等で実施するには適当でない。かかる状況
下、被験者への負担が小さく、かつ結果が短時間で得ら
れる簡易膵外分泌機能検査法の開発が望まれるところで
ある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、被
験者への負担が小さく、かつ結果が短時間で得られる簡
易膵外分泌機能検査を可能にする膵外分泌機能診断剤を
提供することを目的とする。また、本発明は、膵外分泌
機能検査に利用できる新規な化合物を提供することも目
的とする。
験者への負担が小さく、かつ結果が短時間で得られる簡
易膵外分泌機能検査を可能にする膵外分泌機能診断剤を
提供することを目的とする。また、本発明は、膵外分泌
機能検査に利用できる新規な化合物を提供することも目
的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、13Ｃ−標
識フルオレセインエステル化合物を慢性膵炎ラットに経
口投与し、投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度を測定する
ことにより、膵外分泌機能検査を行うことができること
を見出し、本発明を完成するに到った。
識フルオレセインエステル化合物を慢性膵炎ラットに経
口投与し、投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度を測定する
ことにより、膵外分泌機能検査を行うことができること
を見出し、本発明を完成するに到った。
【０００８】すなわち、本発明は、13Ｃ−または14Ｃ−
標識フルオレセインエステル化合物またはその塩を提供
する。本発明の化合物またはその塩は、フルオレセイン
の3'位と6'位の二つの水酸基の両方またはどちらか一方
に13Ｃまたは14Ｃで標識された酸がエステル結合した化
合物またはその塩であるとよく、13Ｃまたは14Ｃで標識
された酸は、カルボン酸を例示することができ、カルボ
ン酸の中でも脂肪酸、特に炭素数が２から１６の脂肪酸
が好ましい。好ましい酸の例としては、酢酸、オクタン
酸、ラウリン酸などを挙げることができる。
標識フルオレセインエステル化合物またはその塩を提供
する。本発明の化合物またはその塩は、フルオレセイン
の3'位と6'位の二つの水酸基の両方またはどちらか一方
に13Ｃまたは14Ｃで標識された酸がエステル結合した化
合物またはその塩であるとよく、13Ｃまたは14Ｃで標識
された酸は、カルボン酸を例示することができ、カルボ
ン酸の中でも脂肪酸、特に炭素数が２から１６の脂肪酸
が好ましい。好ましい酸の例としては、酢酸、オクタン
酸、ラウリン酸などを挙げることができる。
【０００９】また、本発明は、13Ｃ−または14Ｃ−標識
フルオレセインエステル化合物または薬剤学的に許容で
きるその塩を含有する膵外分泌機能診断剤を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
フルオレセインエステル化合物または薬剤学的に許容で
きるその塩を含有する膵外分泌機能診断剤を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、13Ｃ−または14Ｃ−標
識フルオレセインエステル化合物およびその塩を包含す
る。フルオレセイン(CA Name: 3',6'-Dihydroxyspiro[i
sobenzofuran-1(3H),9'-[9H]xanthen-3-one)は以下の構
造式で表される。
識フルオレセインエステル化合物およびその塩を包含す
る。フルオレセイン(CA Name: 3',6'-Dihydroxyspiro[i
sobenzofuran-1(3H),9'-[9H]xanthen-3-one)は以下の構
造式で表される。
【００１１】
【化１】
【００１２】「フルオレセインエステル化合物」とは、
フルオレセインの水酸基に酸がエステル結合した化合物
であり、フルオレセインおよび酸に修飾がなされていて
もよい。「13Ｃ−または14Ｃ−標識」とは、フルオレセ
インエステル化合物中の少なくとも１個の炭素原子が13
Ｃ−または14Ｃ原子に置換されていることにより、フル
オレセインエステル化合物中の13Ｃ−または14Ｃ原子の
存在比が天然存在比より高くなっていることをいう。
フルオレセインの水酸基に酸がエステル結合した化合物
であり、フルオレセインおよび酸に修飾がなされていて
もよい。「13Ｃ−または14Ｃ−標識」とは、フルオレセ
インエステル化合物中の少なくとも１個の炭素原子が13
Ｃ−または14Ｃ原子に置換されていることにより、フル
オレセインエステル化合物中の13Ｃ−または14Ｃ原子の
存在比が天然存在比より高くなっていることをいう。
【００１３】本発明の一態様において、13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物またはその塩
は、フルオレセインの3'位と6'位の二つの水酸基の両方
またはどちらか一方に13Ｃまたは14Ｃで標識された酸が
エステル結合した化合物またはその塩である。
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物またはその塩
は、フルオレセインの3'位と6'位の二つの水酸基の両方
またはどちらか一方に13Ｃまたは14Ｃで標識された酸が
エステル結合した化合物またはその塩である。
【００１４】13Ｃまたは14Ｃで標識された酸は、カルボ
ン酸を例示することができるが、カルボン酸の中でも脂
肪酸が好ましい。本明細書において、「脂肪酸」とは、
Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは脂肪族基で分枝や２重結合が
あってもよい。）で表される化合物をいう。脂肪酸の炭
素数は、好ましくは２から１６である。脂肪酸の例とし
ては、酢酸、オクタン酸、ラウリン酸などを挙げること
ができるが、これらに限定されることはない。
ン酸を例示することができるが、カルボン酸の中でも脂
肪酸が好ましい。本明細書において、「脂肪酸」とは、
Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは脂肪族基で分枝や２重結合が
あってもよい。）で表される化合物をいう。脂肪酸の炭
素数は、好ましくは２から１６である。脂肪酸の例とし
ては、酢酸、オクタン酸、ラウリン酸などを挙げること
ができるが、これらに限定されることはない。
【００１５】本発明の13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレ
セインエステル化合物としては、13Ｃ−ジラウリルフル
オレセイン、13Ｃ−ジアセチルフルオレセイン、13Ｃ−
ジオクタノイルフルオレセインなどを挙げることができ
る。13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエステル化
合物は、以下のようにして製造することができる。
セインエステル化合物としては、13Ｃ−ジラウリルフル
オレセイン、13Ｃ−ジアセチルフルオレセイン、13Ｃ−
ジオクタノイルフルオレセインなどを挙げることができ
る。13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエステル化
合物は、以下のようにして製造することができる。
【００１６】たとえば、フルオレセインをクロロホルム
に溶解し、13Ｃ−または14Ｃ−標識脂肪酸クロライドを
等モルもしくは２倍モル加える。その後、ピリジンを含
むクロロホルム溶液を滴下し遮光下で加熱攪拌する。反
応終了後、溶媒を留去しカラムクロマトグラフィー、再
結晶により13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエス
テル化合物を得ることができる。上記の13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物は、塩の形で得
ることもできる。塩としては、ナトリウム塩やカリウム
塩などを挙げることができる。
に溶解し、13Ｃ−または14Ｃ−標識脂肪酸クロライドを
等モルもしくは２倍モル加える。その後、ピリジンを含
むクロロホルム溶液を滴下し遮光下で加熱攪拌する。反
応終了後、溶媒を留去しカラムクロマトグラフィー、再
結晶により13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエス
テル化合物を得ることができる。上記の13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物は、塩の形で得
ることもできる。塩としては、ナトリウム塩やカリウム
塩などを挙げることができる。
【００１７】本発明の膵外分泌機能診断剤は、13Ｃ−ま
たは14Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬
剤学的に許容できるその塩を単独で、あるいは賦形剤ま
たは担体と混合し、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、液剤等）に製剤化されたものであるとよい。賦
形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、
薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び
組成は適宜変更される。例えば、液状担体としてはオリ
ーブ油が用いられる。固体担体としては、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。ま
た、凍結乾燥製剤として用いたりすることもできる。
たは14Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬
剤学的に許容できるその塩を単独で、あるいは賦形剤ま
たは担体と混合し、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、液剤等）に製剤化されたものであるとよい。賦
形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、
薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び
組成は適宜変更される。例えば、液状担体としてはオリ
ーブ油が用いられる。固体担体としては、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。ま
た、凍結乾燥製剤として用いたりすることもできる。
【００１８】13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエ
ステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩の製剤
中における含量は、製剤の種類により異なるが、通常1
〜100重量％、好ましくは50〜100 重量％である。カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の場合は、13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤学的
に許容できるその塩の製剤中における含量は、約10〜10
0 重量％、好ましくは50〜100 重量％であり、残部は担
体である。
ステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩の製剤
中における含量は、製剤の種類により異なるが、通常1
〜100重量％、好ましくは50〜100 重量％である。カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の場合は、13Ｃ−または14
Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤学的
に許容できるその塩の製剤中における含量は、約10〜10
0 重量％、好ましくは50〜100 重量％であり、残部は担
体である。
【００１９】本発明の膵外分泌機能診断剤の投与量は、
投与による呼気中の13ＣＯ2または14ＣＯ2の増加を確認
できる量が必要であり、患者の年齢、体重、検査目的に
より異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場
合、1〜2000mg/kg体重程度である。
投与による呼気中の13ＣＯ2または14ＣＯ2の増加を確認
できる量が必要であり、患者の年齢、体重、検査目的に
より異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場
合、1〜2000mg/kg体重程度である。
【００２０】本発明の膵外分泌機能診断剤を用いる検査
は、13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエステル化
合物または薬剤学的に許容できるその塩を被験者に投与
することにより行う。投与後の血中、尿中、便中の13Ｃ
−または14Ｃ−標識化合物濃度を測定する検査も可能で
あるが、呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度あるいは14Ｃ濃度の増
加を測定する呼気テストが望ましい。13Ｃ−または14Ｃ
−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤学的に
許容できるその塩を被験者に投与する前に、試験食等を
投与して、膵酵素の分泌を誘起しておいてもよく、ま
た、試験食等と共に投与してもよい。また、13Ｃ−また
は14Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤
学的に許容できるその塩の複数種を組み合わせて使用し
てもよい。13Ｃの場合は具体的には、投与後の呼気ＣＯ
2中の13Ｃ濃度を測定し、投与後一定時間（例えば１時
間、２時間、３時間）経過後における呼気ＣＯ2中の13
Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）、あるいは投与後一定時
間までの呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ
(‰)）の積算または経時変化（立ち上がりの傾き、傾き
の変化、ピークの時間等）のデータから膵外分泌機能の
診断を行う。14Ｃの場合は具体的には、投与後の呼気Ｃ
Ｏ2中の14Ｃ濃度すなわち放射能を測定し、投与後一定
時間（例えば１時間、２時間、３時間）経過後における
呼気ＣＯ2中の放射能量、あるいは投与後一定時間まで
の呼気ＣＯ2中の放射能量の増加率の積算または経時変
化（立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピークの時間等）
のデータから膵外分泌機能の診断を行う。
は、13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセインエステル化
合物または薬剤学的に許容できるその塩を被験者に投与
することにより行う。投与後の血中、尿中、便中の13Ｃ
−または14Ｃ−標識化合物濃度を測定する検査も可能で
あるが、呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度あるいは14Ｃ濃度の増
加を測定する呼気テストが望ましい。13Ｃ−または14Ｃ
−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤学的に
許容できるその塩を被験者に投与する前に、試験食等を
投与して、膵酵素の分泌を誘起しておいてもよく、ま
た、試験食等と共に投与してもよい。また、13Ｃ−また
は14Ｃ−標識フルオレセインエステル化合物または薬剤
学的に許容できるその塩の複数種を組み合わせて使用し
てもよい。13Ｃの場合は具体的には、投与後の呼気ＣＯ
2中の13Ｃ濃度を測定し、投与後一定時間（例えば１時
間、２時間、３時間）経過後における呼気ＣＯ2中の13
Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ(‰)）、あるいは投与後一定時
間までの呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加率（Δ13Ｃ
(‰)）の積算または経時変化（立ち上がりの傾き、傾き
の変化、ピークの時間等）のデータから膵外分泌機能の
診断を行う。14Ｃの場合は具体的には、投与後の呼気Ｃ
Ｏ2中の14Ｃ濃度すなわち放射能を測定し、投与後一定
時間（例えば１時間、２時間、３時間）経過後における
呼気ＣＯ2中の放射能量、あるいは投与後一定時間まで
の呼気ＣＯ2中の放射能量の増加率の積算または経時変
化（立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピークの時間等）
のデータから膵外分泌機能の診断を行う。
【００２１】この検査法は、13Ｃ−または14Ｃ−標識フ
ルオレセインエステル化合物または薬剤学的に許容でき
るその塩を被験者に投与すると、この化合物が膵外分泌
性コレステロールエステルハイドロラーゼ、エステラー
ゼの作用を受けて分解された後に、消化管から吸収され
て体内の代謝作用により脱炭酸され、13ＣＯ2または14
ＣＯ2を生じ、これが呼気に排出されるという現象を利
用するものである。
ルオレセインエステル化合物または薬剤学的に許容でき
るその塩を被験者に投与すると、この化合物が膵外分泌
性コレステロールエステルハイドロラーゼ、エステラー
ゼの作用を受けて分解された後に、消化管から吸収され
て体内の代謝作用により脱炭酸され、13ＣＯ2または14
ＣＯ2を生じ、これが呼気に排出されるという現象を利
用するものである。
【００２２】ここで、呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の測定
は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外
分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気
共鳴）法等で行うことができる。
は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外
分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気
共鳴）法等で行うことができる。
【００２３】また、呼気ＣＯ2中の14Ｃ濃度すなわち放
射能の測定は、呼気を直接あるいは溶媒等にＣＯ2 をト
ラップした後、GM計数管、液体シンチレーションカウン
ター、固体シンチレーションカウンター、オートラジオ
グラフィー、電離箱法などで行うことができる。以下
に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明
の範囲はこれらに何ら影響されることはない。
射能の測定は、呼気を直接あるいは溶媒等にＣＯ2 をト
ラップした後、GM計数管、液体シンチレーションカウン
ター、固体シンチレーションカウンター、オートラジオ
グラフィー、電離箱法などで行うことができる。以下
に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明
の範囲はこれらに何ら影響されることはない。
【００２４】
【実施例】〔実施例１〕13Ｃ-ジラウリルフルオレセイ
ン（13C-FDL）の製造 １-13Ｃ-ラウリン酸５ｇ（Masstrace社)を乾燥クロロホ
ルムに溶解し、これに２０倍モル量の塩化チオニルを加
えた。この溶液を２時間加熱還流した後、クロロホルム
をエバポレーターで除いた。さらに、減圧下、塩化チオ
ニルを留去し、残さを直ちに次の反応に用いた。ラウリ
ン酸クロリドの６分の１モル量に相当するフルオレセイ
ン２Ｎａを乾燥アセトン２０ｍｌに溶解し、ピリジンを
等モル加えて４５℃で加熱した。これに滴下ロートを用
いて、上述の方法で得た酸クロライドを３０分間で滴下
した。この間、光を遮蔽し、温度を４５℃に保った。滴
下後、２時間反応させた。
ン（13C-FDL）の製造 １-13Ｃ-ラウリン酸５ｇ（Masstrace社)を乾燥クロロホ
ルムに溶解し、これに２０倍モル量の塩化チオニルを加
えた。この溶液を２時間加熱還流した後、クロロホルム
をエバポレーターで除いた。さらに、減圧下、塩化チオ
ニルを留去し、残さを直ちに次の反応に用いた。ラウリ
ン酸クロリドの６分の１モル量に相当するフルオレセイ
ン２Ｎａを乾燥アセトン２０ｍｌに溶解し、ピリジンを
等モル加えて４５℃で加熱した。これに滴下ロートを用
いて、上述の方法で得た酸クロライドを３０分間で滴下
した。この間、光を遮蔽し、温度を４５℃に保った。滴
下後、２時間反応させた。
【００２５】反応終了後、アセトンを留去した後、クロ
ロホルムを加えて残さを溶解した。クロロホルムに溶解
しないものを濾過で除き、クロロホルムを、水、アルカ
リ、水、酸、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。クロロホルムを留去し、残さをシリカゲルカラ
ム（3 cm x 60 cm、クロロホルム／エーテル）と活性炭
素により精製し、得られた化合物を冷メタノールで洗浄
し、13C-FDLを得た。
ロホルムを加えて残さを溶解した。クロロホルムに溶解
しないものを濾過で除き、クロロホルムを、水、アルカ
リ、水、酸、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。クロロホルムを留去し、残さをシリカゲルカラ
ム（3 cm x 60 cm、クロロホルム／エーテル）と活性炭
素により精製し、得られた化合物を冷メタノールで洗浄
し、13C-FDLを得た。
【００２６】構造の確認と13Ｃの標識位置は、13Ｃ−Ｎ
ＭＲとマススペクトルで行った。 13Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、300MHz） 172.2 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ698（Ｍ+）、288、287、271 LC-MS（APCI） ｍ/ｚ699（Ｍ++H）、516、333
ＭＲとマススペクトルで行った。 13Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、300MHz） 172.2 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ698（Ｍ+）、288、287、271 LC-MS（APCI） ｍ/ｚ699（Ｍ++H）、516、333
【００２７】〔実施例２〕13C-FDL 呼気テスト ２-１ 方法 慢性膵炎ラットと対照ラットに13C-FDLを経口投与し、
投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の経時変化を測定する
13C-FDL呼気テストを行った。慢性膵炎ラットの作成はM
undlosらの方法（Mundlos et al.Pancreas 1:29 (198
6)）に従い、5 週齢の Wistar 系雄性ラットの膵管へオ
レイン酸を注入し、３週間飼育した。また、腹部正中切
開を実施したラットを対照とした。
投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の経時変化を測定する
13C-FDL呼気テストを行った。慢性膵炎ラットの作成はM
undlosらの方法（Mundlos et al.Pancreas 1:29 (198
6)）に従い、5 週齢の Wistar 系雄性ラットの膵管へオ
レイン酸を注入し、３週間飼育した。また、腹部正中切
開を実施したラットを対照とした。
【００２８】一晩絶食した８週齢の慢性膵炎ラット、お
よび対照ラットを、無麻酔のままマイクロ照射装置用ラ
ットホルダー内に固定した。炭酸ガス計（CAPSTER-10
0）を用いて呼気を約 100〜300 ml/minの速度で吸引
し、炭酸ガス濃度をモニターした。炭酸ガス濃度が安定
した状態でいったんラットホルダーからラットを出し、
オリーブ油に溶解した13C-FDL （160 mg/kg, 4 ml/kg）
を、経口投与用ゾンデを用いて胃内に投与した。
よび対照ラットを、無麻酔のままマイクロ照射装置用ラ
ットホルダー内に固定した。炭酸ガス計（CAPSTER-10
0）を用いて呼気を約 100〜300 ml/minの速度で吸引
し、炭酸ガス濃度をモニターした。炭酸ガス濃度が安定
した状態でいったんラットホルダーからラットを出し、
オリーブ油に溶解した13C-FDL （160 mg/kg, 4 ml/kg）
を、経口投与用ゾンデを用いて胃内に投与した。
【００２９】投与直前と、投与後１時間毎に５時間まで
呼気をサンプリングし、呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度をガス
クロマトグラフ−質量分析計（GC-MS ）で分析した。GC
-MSの分析条件は下記の通りである。吸引呼気中の炭酸
ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。
呼気をサンプリングし、呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度をガス
クロマトグラフ−質量分析計（GC-MS ）で分析した。GC
-MSの分析条件は下記の通りである。吸引呼気中の炭酸
ガス濃度は 3± 0.5 %に維持した。
【００３０】 [ＧＣ−ＭＳ条件] 装置 Shimadzu GC-MS QP-5000 [(株) 島津製作所] カラム 0.32mm×25m (ID ×L) fused silica capillar y column PORAPLOT Q (CHROMPACK社) イオン化法 EI (electron impact) 法 気化室温度 60℃ カラム温度 60℃ GCインターフェース温度 230 ℃ キャリアガス He キャリアガス圧力 20Kpa 測定モード SIM (selected ion monitoring) 測定イオン m/z=45, 46, 47 試料注入量 25μl
【００３１】[13Ｃ濃度計算方法]酸素同位体存在比を天
然存在比とし、m/z=45, 46のイオンピーク面積より13Ｃ
濃度を下式により算出した。m/z=45, 46の面積比 (A45/
A46)をａとする（特開平7-120434号に基づく）。
然存在比とし、m/z=45, 46のイオンピーク面積より13Ｃ
濃度を下式により算出した。m/z=45, 46の面積比 (A45/
A46)をａとする（特開平7-120434号に基づく）。
【００３２】
【数１】13Ｃ濃度(%) ＝｛(0.004176-0.0007462a)/(0.9
944396＋0.0034298a) ｝×100 尚、Δ13Ｃ(‰)は各時点の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度 (13
Ｃ tmin)とＣＯ2標準ガスの13Ｃ濃度( 13Ｃ std)から下
式により算出した。
944396＋0.0034298a) ｝×100 尚、Δ13Ｃ(‰)は各時点の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度 (13
Ｃ tmin)とＣＯ2標準ガスの13Ｃ濃度( 13Ｃ std)から下
式により算出した。
【００３３】
【数２】Δ13Ｃ(‰)＝｛(13Ｃ tmin-13Ｃ 0min)/13Ｃ s
td｝×1000
td｝×1000
【００３４】２-２ 結果 対照ラット、慢性膵炎ラットともに、測定を終了した５
時間までΔ13Ｃ（‰）値が増加を続けたが、慢性膵炎ラ
ットのΔ13Ｃ（‰）値は５時間までの各時間において対
照ラットよりも小さかった（図１）。投与後３時間にお
けるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 42.0 ± 21.3
に対して対照ラットで 153.3± 22.8 と非常に有意に
（p ＜ 0.01）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後５
時間におけるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 95.4
± 47.1 に対して対照ラットで 236.3± 12.4 と有意に
（p ＜ 0.05）慢性膵炎ラットで小さかった。
時間までΔ13Ｃ（‰）値が増加を続けたが、慢性膵炎ラ
ットのΔ13Ｃ（‰）値は５時間までの各時間において対
照ラットよりも小さかった（図１）。投与後３時間にお
けるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 42.0 ± 21.3
に対して対照ラットで 153.3± 22.8 と非常に有意に
（p ＜ 0.01）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後５
時間におけるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 95.4
± 47.1 に対して対照ラットで 236.3± 12.4 と有意に
（p ＜ 0.05）慢性膵炎ラットで小さかった。
【００３５】〔実施例３〕13Ｃ-ジオクタノイルフルオ
レセイン（13C-ＦＤＯ）の製造 １-13Ｃ-オクタン酸２ｇ（Masstrace社)、フルオレセイ
ン２Ｎａ１.５２ｇをDimethylformamide（DMF）に溶解
し、Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosp
honium hexafluorophosphate（BOP）９.１３ｇ及びDiis
opropylethylamine（DIEA）７.２mlを順に添加して室温
で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、酢酸
エチル抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、遮光下カラム
精製（溶媒20%酢酸エチル／ヘキサン）し、濃縮後、13
Ｃ-ＦＤＯ１.０５ｇを得た。
レセイン（13C-ＦＤＯ）の製造 １-13Ｃ-オクタン酸２ｇ（Masstrace社)、フルオレセイ
ン２Ｎａ１.５２ｇをDimethylformamide（DMF）に溶解
し、Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosp
honium hexafluorophosphate（BOP）９.１３ｇ及びDiis
opropylethylamine（DIEA）７.２mlを順に添加して室温
で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、酢酸
エチル抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、遮光下カラム
精製（溶媒20%酢酸エチル／ヘキサン）し、濃縮後、13
Ｃ-ＦＤＯ１.０５ｇを得た。
【００３６】構造の確認と13Ｃの標識位置は、13Ｃ−Ｎ
ＭＲとマススペクトルで行った。13 Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、400MHz） 171.9 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ586（Ｍ+）、542、415、332、288、287、2 71
ＭＲとマススペクトルで行った。13 Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、400MHz） 171.9 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ586（Ｍ+）、542、415、332、288、287、2 71
【００３７】〔実施例４〕13C-ＦＤＯ呼気テスト ２-１と同様に、慢性膵炎ラットと対照ラットに13C-Ｆ
ＤＯを200mg/kg経口投与し、投与後の呼気ＣＯ2中の13
Ｃ濃度の経時変化を測定する13C-ＦＤＯ呼気テストを行
った。
ＤＯを200mg/kg経口投与し、投与後の呼気ＣＯ2中の13
Ｃ濃度の経時変化を測定する13C-ＦＤＯ呼気テストを行
った。
【００３８】慢性膵炎ラットのΔ13Ｃ（‰）値は測定を
終了した５時間までの各時間において対照ラットよりも
小さかった（図２）。投与後１時間におけるΔ13Ｃ
（‰）値は慢性膵炎ラットで 2.7± 3.8に対して対照ラ
ットで 46.3± 11.5 と非常に有意に（p ＜ 0.001）慢
性膵炎ラットで小さかった。投与後３時間におけるΔ13
Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 18.4 ± 12.1 に対して
対照ラットで 60.6 ± 12.7 と非常に有意に（p ＜ 0.0
1）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後４時間におけ
るΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 15.2 ± 13.4 に
対して対照ラットで88.7 ± 8.2と非常に有意に（p ＜
0.001）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後５時間に
おけるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 20.6 ± 11.
2 に対して対照ラットで 73.6 ± 14.1 と非常に有意に
（p ＜ 0.01）慢性膵炎ラットで小さかった。
終了した５時間までの各時間において対照ラットよりも
小さかった（図２）。投与後１時間におけるΔ13Ｃ
（‰）値は慢性膵炎ラットで 2.7± 3.8に対して対照ラ
ットで 46.3± 11.5 と非常に有意に（p ＜ 0.001）慢
性膵炎ラットで小さかった。投与後３時間におけるΔ13
Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 18.4 ± 12.1 に対して
対照ラットで 60.6 ± 12.7 と非常に有意に（p ＜ 0.0
1）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後４時間におけ
るΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 15.2 ± 13.4 に
対して対照ラットで88.7 ± 8.2と非常に有意に（p ＜
0.001）慢性膵炎ラットで小さかった。投与後５時間に
おけるΔ13Ｃ（‰）値は慢性膵炎ラットで 20.6 ± 11.
2 に対して対照ラットで 73.6 ± 14.1 と非常に有意に
（p ＜ 0.01）慢性膵炎ラットで小さかった。
【００３９】〔実施例５〕13Ｃ-ジアセチルフルオレセ
イン（13C-ＦＤＡ）の製造 １-13Ｃ-酢酸２ｇ（Masstrace社)、フルオレセイン２Ｎ
ａ３.６３ｇをＤＭＦに溶解し、ＢＯＰ１５.９４ｇ及び
ＤＩＥＡ１７.１mlを順に添加して室温で１２時間攪拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認後、酢酸エチル抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮後、遮光下カラム精製（溶媒20
%酢酸エチル／ヘキサン）し、濃縮後、13Ｃ-ＦＤＡ１.
０１ｇを得た。
イン（13C-ＦＤＡ）の製造 １-13Ｃ-酢酸２ｇ（Masstrace社)、フルオレセイン２Ｎ
ａ３.６３ｇをＤＭＦに溶解し、ＢＯＰ１５.９４ｇ及び
ＤＩＥＡ１７.１mlを順に添加して室温で１２時間攪拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認後、酢酸エチル抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮後、遮光下カラム精製（溶媒20
%酢酸エチル／ヘキサン）し、濃縮後、13Ｃ-ＦＤＡ１.
０１ｇを得た。
【００４０】構造の確認と13Ｃの標識位置は、13Ｃ−Ｎ
ＭＲとマススペクトルで行った。 13Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、400MHz） 168.8 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ418（Ｍ+）、374、331、314、288、287、271
ＭＲとマススペクトルで行った。 13Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、400MHz） 168.8 ｐｐｍ（13ＣＯＯＲ） マススペクトル（EI-MS） ｍ/ｚ418（Ｍ+）、374、331、314、288、287、271
【００４１】〔製剤例１〕 （内服液剤）13 Ｃ-FDL 4重量部に対し、オリーブ油を加え全量を100
重量部として、これを溶解後バイアル瓶にとり、密封し
て内服液剤を得た。
重量部として、これを溶解後バイアル瓶にとり、密封し
て内服液剤を得た。
【００４２】
【発明の効果】本発明により、被験者への負担が小さ
く、かつ結果が短時間で得られる簡易膵外分泌機能検査
が可能となった。この検査法は、集団検診や人間ドッグ
での膵炎のスクリーニング検査、さらに、慢性膵炎の重
症度の判定、未だに死亡率の高い（30％）劇症膵炎の重
症化予知、膵炎の成因の診断、膵臓癌の早期診断にも利
用できる。また、一般外来患者の診察において、膵炎を
否定する診断法としても有用である。
く、かつ結果が短時間で得られる簡易膵外分泌機能検査
が可能となった。この検査法は、集団検診や人間ドッグ
での膵炎のスクリーニング検査、さらに、慢性膵炎の重
症度の判定、未だに死亡率の高い（30％）劇症膵炎の重
症化予知、膵炎の成因の診断、膵臓癌の早期診断にも利
用できる。また、一般外来患者の診察において、膵炎を
否定する診断法としても有用である。
【図１】13C-FDL投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加
率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化。0分で慢性膵炎ラット
（●、n=3）、および対照ラット（□、n=3）に13C-FDL
（160mg/kg）を経口投与した。バーはＳＤを表す。
率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化。0分で慢性膵炎ラット
（●、n=3）、および対照ラット（□、n=3）に13C-FDL
（160mg/kg）を経口投与した。バーはＳＤを表す。
【図２】13C-FDO投与後の呼気ＣＯ2中の13Ｃ濃度の増加
率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化。0分で慢性膵炎ラット
（●、n=4）、および対照ラット（□、n=4）に13C-FDO
（200mg/kg）を経口投与した。バーはＳＤを表す。
率（Δ13Ｃ(‰)）の経時変化。0分で慢性膵炎ラット
（●、n=4）、および対照ラット（□、n=4）に13C-FDO
（200mg/kg）を経口投与した。バーはＳＤを表す。
Claims (14)
- 【請求項１】 13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセイン
エステル化合物またはその塩。 - 【請求項２】 フルオレセインの3'位と6'位の二つの水
酸基の両方またはどちらか一方に13Ｃまたは14Ｃで標識
された酸がエステル結合した化合物またはその塩である
請求項１記載の化合物またはその塩。 - 【請求項３】 酸がカルボン酸である請求項２記載の化
合物またはその塩。 - 【請求項４】 カルボン酸が脂肪酸である請求項３記載
の化合物またはその塩。 - 【請求項５】 脂肪酸の炭素数が２から１６である請求
項４記載の化合物またはその塩。 - 【請求項６】 脂肪酸がラウリン酸、酢酸およびオクタ
ン酸からなる群より選択される請求項５記載の化合物ま
たはその塩。 - 【請求項７】 下記の化合物(a)〜(c)からなる群より選
択される請求項１記載の13Ｃ−標識フルオレセインエス
テル化合物またはその塩。 (a)13Ｃ−ジラウリルフルオレセイン (b)13Ｃ−ジアセチルフルオレセイン (c)13Ｃ−ジオクタノイルフルオレセイン - 【請求項８】 13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセイン
エステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩を含
有する膵外分泌機能診断剤。 - 【請求項９】 フルオレセインの3'位と6'位の二つの水
酸基の両方またはどちらか一方に13Ｃまたは14Ｃで標識
された酸がエステル結合した化合物またはその塩を含有
する請求項８記載の膵外分泌機能診断剤。 - 【請求項１０】 酸がカルボン酸である請求項９記載の
膵外分泌機能診断剤。 - 【請求項１１】 カルボン酸が脂肪酸である請求項１０
記載の膵外分泌機能診断剤。 - 【請求項１２】 脂肪酸の炭素数が２から１６である請
求項１１記載の膵外分泌機能診断剤。 - 【請求項１３】 13Ｃ−標識フルオレセインエステル化
合物が下記の化合物(a)〜(c)からなる群より選択される
請求項８記載の膵外分泌機能診断剤。 (a)13Ｃ−ジラウリルフルオレセイン (b)13Ｃ−ジアセチルフルオレセイン (c)13Ｃ−ジオクタノイルフルオレセイン - 【請求項１４】 13Ｃ−または14Ｃ−標識フルオレセイ
ンエステル化合物または薬剤学的に許容できるその塩が
膵外分泌性コレステロールエステルハイドロラーゼおよ
び膵外分泌性エステラーゼの作用を受けた後に脱炭酸さ
れ、13ＣＯ2または14ＣＯ2を生じる請求項８〜１３のい
ずれかに記載の膵外分泌機能診断剤。
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26197999A JP3669880B2 (ja) | 1998-09-25 | 1999-09-16 | 膵外分泌機能診断剤 |
| NZ337946A NZ337946A (en) | 1998-09-25 | 1999-09-21 | C-13 labelled oligosaccharides and polysaccharides useful as diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| NZ507949A NZ507949A (en) | 1998-09-25 | 1999-09-21 | C-13 or C-14 labelled fluorescein derivatives and diagnostic compositions |
| AU48865/99A AU755444B2 (en) | 1998-09-25 | 1999-09-22 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US09/401,739 US6254851B1 (en) | 1998-09-25 | 1999-09-23 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| DE69933832T DE69933832T2 (de) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostika für die exokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse |
| NO19994685A NO329283B1 (no) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | 13C-merket oligosakkarid eller polysakkarid og anvendelse av slike ved fremstilling av diagnostisk middel for pankreatisk eksokrin funksjon |
| AT99307554T ATE344281T1 (de) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostika für die exokrine funktion der bauchspeicheldrüse |
| PT03077521T PT1386934E (pt) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Agentes de diagnóstico para a função pancreática exócrina |
| DK99307554T DK0989137T3 (da) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostiske midler til pancreatisk eksokrin funktion |
| DE69942106T DE69942106D1 (de) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostika für die exokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse |
| EP03077521A EP1386934B1 (en) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| CA002283518A CA2283518C (en) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| EP99307554A EP0989137B1 (en) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| DK03077521.7T DK1386934T3 (da) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostiske midler til pancreatisk exokrin funktion |
| PT99307554T PT989137E (pt) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Agentes de diagnóstico da função exócrina pancreática |
| ES03077521T ES2339932T3 (es) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Agentes de diagnostoco para la funcion exocrina pancreatica. |
| AT03077521T ATE459654T1 (de) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostika für die exokrine funktion der bauchspeicheldrüse |
| ES99307554T ES2275330T3 (es) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Agentes de diagnostico para la funcion pancreatica exocrina. |
| CA002451924A CA2451924C (en) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US09/589,419 US6905668B1 (en) | 1998-09-25 | 2000-06-07 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US10/926,564 US20050019253A1 (en) | 1998-09-25 | 2004-08-25 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US10/926,544 US20050032148A1 (en) | 1998-09-25 | 2004-08-25 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US10/926,563 US20050019252A1 (en) | 1998-09-25 | 2004-08-25 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
| US11/643,608 US7569208B2 (en) | 1998-09-25 | 2006-12-20 | Diagnostic agents for pancreatic exocrine function |
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|---|---|---|---|
| JP10-271253 | 1998-09-25 | ||
| JP27125398 | 1998-09-25 | ||
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Country Status (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100710561B1 (ko) * | 2000-07-12 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 유류 제품 은닉 표지 물질 및 이를 검출하는 방법 |
-
1999
- 1999-09-16 JP JP26197999A patent/JP3669880B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100710561B1 (ko) * | 2000-07-12 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 유류 제품 은닉 표지 물질 및 이를 검출하는 방법 |
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