JP2000143539A - 小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤 - Google Patents
小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】癌、動脈硬化症または嚢胞性線維症の進展等と
密接に関連する小胞体シャペロンの発現抑制剤および小
胞体シャペロンの発現亢進または新生分泌蛋白質もしく
は膜蛋白質の分泌不全を伴う前記疾患の治療薬または予
防薬を提供すること。 【解決手段】ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナ
ーを含有してなる小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制
剤、前記発現抑制剤を有効成分として含有する、小胞体
シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患の治療薬または
予防薬、ならびに前記発現抑制剤を有効成分として含有
する、新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴
う疾患の治療薬または予防薬。
密接に関連する小胞体シャペロンの発現抑制剤および小
胞体シャペロンの発現亢進または新生分泌蛋白質もしく
は膜蛋白質の分泌不全を伴う前記疾患の治療薬または予
防薬を提供すること。 【解決手段】ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナ
ーを含有してなる小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制
剤、前記発現抑制剤を有効成分として含有する、小胞体
シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患の治療薬または
予防薬、ならびに前記発現抑制剤を有効成分として含有
する、新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴
う疾患の治療薬または予防薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、小胞体シャペロン
遺伝子の発現抑制剤に関する。さらに詳しくは、ＡＴＰ
感受性カリウムチャンネルオープナー等を含有する小胞
体シャペロン遺伝子の発現抑制剤またはかかる発現抑制
剤を有効成分とする医薬に関する。
遺伝子の発現抑制剤に関する。さらに詳しくは、ＡＴＰ
感受性カリウムチャンネルオープナー等を含有する小胞
体シャペロン遺伝子の発現抑制剤またはかかる発現抑制
剤を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】小胞体内腔に局在する分子シャペロンに
はＧＲＰ７８、ＧＲＰ９４、ＯＲＰ１５０、カルレティ
キュリン等が知られており、いずれも分泌蛋白質や膜蛋
白質の小胞体内での折畳みに重要な役割を担っている。
さらに、これらの小胞体シャペロンは、細胞がグルコー
ス飢餓や低酸素に曝されたときのほか、新生蛋白質への
糖鎖付加を阻害したり、小胞体内のカルシウム貯蔵を低
下させたときに転写レベルで誘導されることが知られて
おり（Gething, M.-J. & Sambrook, J. (1992) Nature
355, 33-45) 、小胞体内に折畳みが異常になった蛋白質
が蓄積することが誘導の引き金になっていることが明ら
かにされている(Kozutsumi,Y. et al., (1988) Nature
332, 462-464 )。すなわち、小胞体シャペロンは、通常
時の小胞体内での蛋白質の折畳みを助ける機能に加え
て、ストレス条件下では量的に増加し細胞に保護的作用
を果たしていると考えられている。
はＧＲＰ７８、ＧＲＰ９４、ＯＲＰ１５０、カルレティ
キュリン等が知られており、いずれも分泌蛋白質や膜蛋
白質の小胞体内での折畳みに重要な役割を担っている。
さらに、これらの小胞体シャペロンは、細胞がグルコー
ス飢餓や低酸素に曝されたときのほか、新生蛋白質への
糖鎖付加を阻害したり、小胞体内のカルシウム貯蔵を低
下させたときに転写レベルで誘導されることが知られて
おり（Gething, M.-J. & Sambrook, J. (1992) Nature
355, 33-45) 、小胞体内に折畳みが異常になった蛋白質
が蓄積することが誘導の引き金になっていることが明ら
かにされている(Kozutsumi,Y. et al., (1988) Nature
332, 462-464 )。すなわち、小胞体シャペロンは、通常
時の小胞体内での蛋白質の折畳みを助ける機能に加え
て、ストレス条件下では量的に増加し細胞に保護的作用
を果たしていると考えられている。
【０００３】癌細胞では小胞体シャペロンの発現レベル
が高く、例えば細胞内ＧＲＰ７８レベルと癌の大きさが
よく相関しているとの報告（Cai, J. -W. et al., (199
3) J. Cell. Physiol. 154, 229-237)や、アンチセンス
法によりＧＲＰ７８の発現を抑制すると細胞障害性Ｔ細
胞（ＣＴＬ）や腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する感受性
が高まったり（Sugawara, S. et al., (1993) Cancer R
es. 53, 6001-6005)、マウスへの生着が悪く、生着して
もすぐに退縮する(Jamora, C. et al., (1996)Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 93, 7690-7694)との報告がある。
が高く、例えば細胞内ＧＲＰ７８レベルと癌の大きさが
よく相関しているとの報告（Cai, J. -W. et al., (199
3) J. Cell. Physiol. 154, 229-237)や、アンチセンス
法によりＧＲＰ７８の発現を抑制すると細胞障害性Ｔ細
胞（ＣＴＬ）や腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する感受性
が高まったり（Sugawara, S. et al., (1993) Cancer R
es. 53, 6001-6005)、マウスへの生着が悪く、生着して
もすぐに退縮する(Jamora, C. et al., (1996)Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 93, 7690-7694)との報告がある。
【０００４】また、動脈硬化巣に浸潤しているマクロフ
ァージでＯＲＰ１５０が強く誘導されていること、アン
チセンスオリゴヌクレオチドで処理してＯＲＰ１５０の
発現を抑制していたマクロファージは低酸素、特に変性
ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）存在下での低酸素暴露で生
存率が低下することが示されている（Tsukamoto, Y.et
al., (1996) J. Clin. Invest. 98, 1930-1941)。動脈
硬化巣のマクロファージは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、
インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン
−６（ＩＬ−６）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血
小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング
増殖因子（ＴＧＦ−β）などのサイトカインを遊離し、
動脈硬化巣における細胞間応答の中心に位置づけられ、
動脈硬化の進展に大きな役割を果たしていると考えられ
ている。
ァージでＯＲＰ１５０が強く誘導されていること、アン
チセンスオリゴヌクレオチドで処理してＯＲＰ１５０の
発現を抑制していたマクロファージは低酸素、特に変性
ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）存在下での低酸素暴露で生
存率が低下することが示されている（Tsukamoto, Y.et
al., (1996) J. Clin. Invest. 98, 1930-1941)。動脈
硬化巣のマクロファージは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、
インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン
−６（ＩＬ−６）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血
小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング
増殖因子（ＴＧＦ−β）などのサイトカインを遊離し、
動脈硬化巣における細胞間応答の中心に位置づけられ、
動脈硬化の進展に大きな役割を果たしていると考えられ
ている。
【０００５】嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜貫通調節
蛋白質(cystic fibrosis transmembrane conductance r
egulator; ＣＦＴＲ）遺伝子の変異に基づく遺伝性疾患
で、最も多くみられる変異は５０８番フェニルアラニン
の欠失（Δ５０８Ｆ）である（Welsh, M. J. & Smith,
A. E. (1993) Cell 73, 1251-1254)。ＣＦＴＲΔ５０８
Ｆは、糖鎖付加が異常になり、小胞体からゴルジに輸送
されず分解されてしまう。しかし、低温では、小胞体か
ら漏れて細胞膜に局在し、Δ５０８Ｆ変異体でも活性を
示すことが報告されている（Denning, G. M. et al.,
(1992) Nature 358, 761-764)。小胞体での新生膜蛋白
質の品質管理の厳密性を適度に緩めることができれば、
ＣＦＴＲΔ５０８Ｆを細胞膜に局在させ、機能させるこ
とが可能と考えられる。
蛋白質(cystic fibrosis transmembrane conductance r
egulator; ＣＦＴＲ）遺伝子の変異に基づく遺伝性疾患
で、最も多くみられる変異は５０８番フェニルアラニン
の欠失（Δ５０８Ｆ）である（Welsh, M. J. & Smith,
A. E. (1993) Cell 73, 1251-1254)。ＣＦＴＲΔ５０８
Ｆは、糖鎖付加が異常になり、小胞体からゴルジに輸送
されず分解されてしまう。しかし、低温では、小胞体か
ら漏れて細胞膜に局在し、Δ５０８Ｆ変異体でも活性を
示すことが報告されている（Denning, G. M. et al.,
(1992) Nature 358, 761-764)。小胞体での新生膜蛋白
質の品質管理の厳密性を適度に緩めることができれば、
ＣＦＴＲΔ５０８Ｆを細胞膜に局在させ、機能させるこ
とが可能と考えられる。
【０００６】このような観点から、小胞体シャペロンの
発現を抑制する活性を有する物質は、癌、動脈硬化症、
さらには嚢胞性線維症の治療薬または予防薬となり得る
ことが期待される。
発現を抑制する活性を有する物質は、癌、動脈硬化症、
さらには嚢胞性線維症の治療薬または予防薬となり得る
ことが期待される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、癌、
動脈硬化症または嚢胞性線維症の進展等と密接に関連す
る小胞体シャペロンの発現抑制剤を提供することにあ
る。本発明のさらなる目的は、癌、動脈硬化症、嚢胞性
線維症等の小胞体シャペロンの発現亢進を伴う疾患また
は新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴う疾
患の治療薬または予防薬を提供することにある。
術に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、癌、
動脈硬化症または嚢胞性線維症の進展等と密接に関連す
る小胞体シャペロンの発現抑制剤を提供することにあ
る。本発明のさらなる目的は、癌、動脈硬化症、嚢胞性
線維症等の小胞体シャペロンの発現亢進を伴う疾患また
は新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴う疾
患の治療薬または予防薬を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】小胞体シャペロンを代表
するＧＲＰ７８やＯＲＰ１５０は、肝臓や膵臓で比較的
高レベルに発現している（Ikeda, J. et al., (1997) B
iochem. Biophys. Res. Commun. 230, 94-99) 。また、
膵臓ベータ細胞由来のＭＩＮ６細胞株（Miyazaki, J. e
t al. (1990) Endocrinology 127, 126-132)は、培地中
のグルコース濃度に依存してインスリンを分泌する。そ
こで、常時インスリン分泌が刺激されている状態にある
ＭＩＮ６細胞中では、小胞体シャペロンの発現レベルが
高く保たれているのではないかと考え、種々の細胞株で
の発現レベルをウエスタンブロッティングで調べると、
予想どおりＭＩＮ６細胞株においては、他の繊維芽細胞
株やリンパ球系細胞株に比べてＧＲＰ７８やＯＲＰ１５
０の発現レベルが高いことがわかった。
するＧＲＰ７８やＯＲＰ１５０は、肝臓や膵臓で比較的
高レベルに発現している（Ikeda, J. et al., (1997) B
iochem. Biophys. Res. Commun. 230, 94-99) 。また、
膵臓ベータ細胞由来のＭＩＮ６細胞株（Miyazaki, J. e
t al. (1990) Endocrinology 127, 126-132)は、培地中
のグルコース濃度に依存してインスリンを分泌する。そ
こで、常時インスリン分泌が刺激されている状態にある
ＭＩＮ６細胞中では、小胞体シャペロンの発現レベルが
高く保たれているのではないかと考え、種々の細胞株で
の発現レベルをウエスタンブロッティングで調べると、
予想どおりＭＩＮ６細胞株においては、他の繊維芽細胞
株やリンパ球系細胞株に比べてＧＲＰ７８やＯＲＰ１５
０の発現レベルが高いことがわかった。
【０００９】一方、グルコースによるインスリン分泌機
構については、その全容がほぼ明らかにされている(Coo
k, D. L. et al., (1988) Diabetes 37, 495-498; Raja
n, A. S. et al., (1990) Diabetes Care 13, 340-36
3)。すなわち、まずグルコーストランスポーターである
ＧＬＵＴ２を介して膵臓ベータ細胞内に取り込まれたグ
ルコースは、グルコキナーゼにより６位にリン酸化を受
けたのち解糖系に入り、ＴＣＡサイクルを経て、ミトコ
ンドリア内での酸化的リン酸化によりＡＴＰが産生され
る。このＡＴＰ濃度またはＡＴＰ／ＡＤＰ比の上昇によ
りＡＴＰ感受性カリウムチャンネルが閉鎖する。それに
より細胞膜のカリウムイオンの透過性が低下して脱分極
を生じ、電位依存性カルシウムチャンネルが活性化さ
れ、細胞内にカルシウムイオンが流入する。このように
して生じた細胞内カルシウムイオン濃度の上昇が引金に
なって、エキソサイトーシスによりインスリンが分泌さ
れる。
構については、その全容がほぼ明らかにされている(Coo
k, D. L. et al., (1988) Diabetes 37, 495-498; Raja
n, A. S. et al., (1990) Diabetes Care 13, 340-36
3)。すなわち、まずグルコーストランスポーターである
ＧＬＵＴ２を介して膵臓ベータ細胞内に取り込まれたグ
ルコースは、グルコキナーゼにより６位にリン酸化を受
けたのち解糖系に入り、ＴＣＡサイクルを経て、ミトコ
ンドリア内での酸化的リン酸化によりＡＴＰが産生され
る。このＡＴＰ濃度またはＡＴＰ／ＡＤＰ比の上昇によ
りＡＴＰ感受性カリウムチャンネルが閉鎖する。それに
より細胞膜のカリウムイオンの透過性が低下して脱分極
を生じ、電位依存性カルシウムチャンネルが活性化さ
れ、細胞内にカルシウムイオンが流入する。このように
して生じた細胞内カルシウムイオン濃度の上昇が引金に
なって、エキソサイトーシスによりインスリンが分泌さ
れる。
【００１０】本発明者らは、インスリン分泌経路を阻害
するＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナーでＭＩ
Ｎ６細胞株を処理したときのＯＲＰ１５０やＧＲＰ７８
の発現レベルを検討したところ、ＡＴＰ感受性カリウム
チャンネルオープナーは、ＯＲＰ１５０とＧＲＰ７８の
発現をいずれも低下させることを見出し、本発明を完成
するに至った。
するＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナーでＭＩ
Ｎ６細胞株を処理したときのＯＲＰ１５０やＧＲＰ７８
の発現レベルを検討したところ、ＡＴＰ感受性カリウム
チャンネルオープナーは、ＯＲＰ１５０とＧＲＰ７８の
発現をいずれも低下させることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【００１１】すなわち、本発明の要旨は、（１） ＡＴ
Ｐ感受性カリウムチャンネルオープナーを含有してなる
小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤、（２） 前記
（１）記載の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤を有
効成分として含有する、小胞体シャペロン遺伝子の発現
亢進を伴う疾患の治療薬または予防薬、および（３）
前記（１）記載の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤
を有効成分として含有する、新生分泌蛋白質もしくは膜
蛋白質の分泌不全を伴う疾患の治療薬または予防薬、に
関する。
Ｐ感受性カリウムチャンネルオープナーを含有してなる
小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤、（２） 前記
（１）記載の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤を有
効成分として含有する、小胞体シャペロン遺伝子の発現
亢進を伴う疾患の治療薬または予防薬、および（３）
前記（１）記載の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤
を有効成分として含有する、新生分泌蛋白質もしくは膜
蛋白質の分泌不全を伴う疾患の治療薬または予防薬、に
関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明は、ＡＴＰ感受性カリウム
チャンネルオープナーを含有する小胞体シャペロン遺伝
子の発現抑制剤を提供する。
チャンネルオープナーを含有する小胞体シャペロン遺伝
子の発現抑制剤を提供する。
【００１３】本発明においてＡＴＰ感受性カリウムチャ
ンネルオープナーとは、細胞内のＡＴＰ濃度に依存して
カリウムイオンの細胞膜通過機能を有するチャンネルを
開口させる物質をいう。
ンネルオープナーとは、細胞内のＡＴＰ濃度に依存して
カリウムイオンの細胞膜通過機能を有するチャンネルを
開口させる物質をいう。
【００１４】ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナ
ーとしては、ミノキシジル、ジアゾキシド、クロマカリ
ム、ニコランジル、ピナシジル等の薬剤が挙げられる
が、小胞体シャペロン遺伝子の発現を抑制するという観
点から、ミノキシジル、ジアゾキシドまたはクロマカリ
ムが好ましく、これらを単独でまたは２種以上を併用し
てもよい。また、小胞体シャペロン遺伝子の発現を抑制
する作用を有する限り、前記薬剤の誘導体を用いてもよ
い。
ーとしては、ミノキシジル、ジアゾキシド、クロマカリ
ム、ニコランジル、ピナシジル等の薬剤が挙げられる
が、小胞体シャペロン遺伝子の発現を抑制するという観
点から、ミノキシジル、ジアゾキシドまたはクロマカリ
ムが好ましく、これらを単独でまたは２種以上を併用し
てもよい。また、小胞体シャペロン遺伝子の発現を抑制
する作用を有する限り、前記薬剤の誘導体を用いてもよ
い。
【００１５】式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
【００１７】で表されるミノキシジル〔６−（１−ピペ
リジニル）−２，４−ピリミジンジアミン３−オキシ
ド〕は、ピリミジン核を有する化合物であり、降圧作用
を有する化合物としても知られている。ミノキシジルの
誘導体としては、ピリミジン核の６位のピペリジン基の
アミン、置換１級もしくは２級アミン、またはピペリジ
ンを除く窒素含有飽和複素環への置換、同２位のアミン
のメチル基への置換、同３位の酸素の硫酸化およびこれ
らの組合せによる誘導体等が挙げられる。
リジニル）−２，４−ピリミジンジアミン３−オキシ
ド〕は、ピリミジン核を有する化合物であり、降圧作用
を有する化合物としても知られている。ミノキシジルの
誘導体としては、ピリミジン核の６位のピペリジン基の
アミン、置換１級もしくは２級アミン、またはピペリジ
ンを除く窒素含有飽和複素環への置換、同２位のアミン
のメチル基への置換、同３位の酸素の硫酸化およびこれ
らの組合せによる誘導体等が挙げられる。
【００１８】式（II）：
【００１９】
【化２】
【００２０】で表されるジアゾキシド〔７−クロロ−３
−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，
１−ジオキシド〕は、ベンゾチアジアジン核を有する化
合物であり、降圧作用を有する化合物としても知られて
いる。ジアゾキシドの誘導体としては、ベンゾチアジア
ジン核の３位のメチル基のエチルまたはｔ−ブチル基へ
の置換、同７位の塩素原子の臭素原子、三フッ化炭素基
等の他の電子吸引基への置換、同６位への塩素原子、臭
素原子、三フッ化炭素基等の他の電子吸引基の付加およ
びこれらの組合せによる誘導体等が挙げられる。
−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，
１−ジオキシド〕は、ベンゾチアジアジン核を有する化
合物であり、降圧作用を有する化合物としても知られて
いる。ジアゾキシドの誘導体としては、ベンゾチアジア
ジン核の３位のメチル基のエチルまたはｔ−ブチル基へ
の置換、同７位の塩素原子の臭素原子、三フッ化炭素基
等の他の電子吸引基への置換、同６位への塩素原子、臭
素原子、三フッ化炭素基等の他の電子吸引基の付加およ
びこれらの組合せによる誘導体等が挙げられる。
【００２１】式（III ）：
【００２２】
【化３】
【００２３】で表されるクロマカリム〔３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−カルボニトリル〕は、ベンゾピラン核を有する化合
物であり、降圧作用を有する化合物としても知られてい
る。クロマカリムの誘導体としては、ベンゾピラン核の
６位のシアノ基の三フッ化炭素等の他の電子吸引基への
置換、同４位の２−オキソ−ピロリジル基の他の環状ア
ミド基（但し、クロマカリムの２−オキソと等価な酸素
原子を含む）または脂肪族アミド基への置換およびこれ
らの組合せによる誘導体等が挙げられる。ベンゾピラン
核の３位と４位の炭素がキラルである場合は、トランス
体が好ましく、キラル誘導体を生じさせないために、３
位と４位間の結合は、二重結合であってもよい。また、
ベンゾピラン核のベンゾ環は、ピリジン環であってもよ
い。
ロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−カルボニトリル〕は、ベンゾピラン核を有する化合
物であり、降圧作用を有する化合物としても知られてい
る。クロマカリムの誘導体としては、ベンゾピラン核の
６位のシアノ基の三フッ化炭素等の他の電子吸引基への
置換、同４位の２−オキソ−ピロリジル基の他の環状ア
ミド基（但し、クロマカリムの２−オキソと等価な酸素
原子を含む）または脂肪族アミド基への置換およびこれ
らの組合せによる誘導体等が挙げられる。ベンゾピラン
核の３位と４位の炭素がキラルである場合は、トランス
体が好ましく、キラル誘導体を生じさせないために、３
位と４位間の結合は、二重結合であってもよい。また、
ベンゾピラン核のベンゾ環は、ピリジン環であってもよ
い。
【００２４】前記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオー
プナーは、市販品、例えば、ミノキシジルは和光純薬工
業（株）製、ジアゾキシドは和光純薬工業（株）製、ク
ロマカリムはシグマ社製等を利用することができる。ま
た、前記誘導体は、通常の化学合成法により、容易に合
成することができる。なお、市販のクロマカリムは、ト
ランスエナンチオマーの混合物であり、より生理活性な
（−）−３Ｓ，４Ｒのトランス体のみからなるレマカリ
ム（スミスクラインビーチャム製）も本発明に用いるこ
とができる。
プナーは、市販品、例えば、ミノキシジルは和光純薬工
業（株）製、ジアゾキシドは和光純薬工業（株）製、ク
ロマカリムはシグマ社製等を利用することができる。ま
た、前記誘導体は、通常の化学合成法により、容易に合
成することができる。なお、市販のクロマカリムは、ト
ランスエナンチオマーの混合物であり、より生理活性な
（−）−３Ｓ，４Ｒのトランス体のみからなるレマカリ
ム（スミスクラインビーチャム製）も本発明に用いるこ
とができる。
【００２５】本発明において、小胞体シャペロン遺伝子
とは、小胞体内腔に局在し、分泌蛋白質や膜蛋白質の小
胞体内での折畳みに重要な役割を担っている分子シャペ
ロン遺伝子をいい、ＯＲＰ１５０遺伝子（Ikeda, J. et
al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 9
4-99）、ＧＲＰ９４遺伝子（Maki, R. G. et al. (199
0) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 5658-5662)、Ｇ
ＲＰ７８遺伝子（Ting,J. and Lee, A. S. (1988) DNA,
7, 275-286）、カルレティキュリン遺伝子（Rokeach,
L. A. et al. (1991) J. Immunol. 147, 3031-3039)等
が挙げられるが、癌細胞や動脈硬化の組織等で高発現し
ているＯＲＰ１５０遺伝子、ＧＲＰ９４遺伝子またはＧ
ＲＰ７８遺伝子が好ましい。
とは、小胞体内腔に局在し、分泌蛋白質や膜蛋白質の小
胞体内での折畳みに重要な役割を担っている分子シャペ
ロン遺伝子をいい、ＯＲＰ１５０遺伝子（Ikeda, J. et
al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 9
4-99）、ＧＲＰ９４遺伝子（Maki, R. G. et al. (199
0) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 5658-5662)、Ｇ
ＲＰ７８遺伝子（Ting,J. and Lee, A. S. (1988) DNA,
7, 275-286）、カルレティキュリン遺伝子（Rokeach,
L. A. et al. (1991) J. Immunol. 147, 3031-3039)等
が挙げられるが、癌細胞や動脈硬化の組織等で高発現し
ているＯＲＰ１５０遺伝子、ＧＲＰ９４遺伝子またはＧ
ＲＰ７８遺伝子が好ましい。
【００２６】本発明の発現抑制剤の「発現抑制」とは、
通常の検出方法（例えば、ノーザンブロッティング、ウ
エスタンブロッティング等）において、発現抑制剤で処
理した細胞中の当該シャペロン遺伝子転写物または産物
の量が未処理の細胞中のものよりも減少することをい
う。
通常の検出方法（例えば、ノーザンブロッティング、ウ
エスタンブロッティング等）において、発現抑制剤で処
理した細胞中の当該シャペロン遺伝子転写物または産物
の量が未処理の細胞中のものよりも減少することをい
う。
【００２７】かかる発現抑制は、実施例１に記載のよう
に、当該発現抑制剤の除去により回復するので、可逆的
な作用である。
に、当該発現抑制剤の除去により回復するので、可逆的
な作用である。
【００２８】本発明の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑
制剤に有効成分として含有される前記ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルオープナーの含有量としては、小胞体シ
ャペロン遺伝子の発現を抑制する限りいかなる量でもよ
く、例えば、５０〜１００重量％が好ましい。
制剤に有効成分として含有される前記ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルオープナーの含有量としては、小胞体シ
ャペロン遺伝子の発現を抑制する限りいかなる量でもよ
く、例えば、５０〜１００重量％が好ましい。
【００２９】本発明の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑
制剤は、前記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナ
ーを溶解させるために、製剤学上許容される溶媒を含ん
でもよい。
制剤は、前記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープナ
ーを溶解させるために、製剤学上許容される溶媒を含ん
でもよい。
【００３０】本発明の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑
制剤は、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制を介して、
細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）やＴＮＦによる細胞死
に対する感受性を高めたり、低酸素または低グルコース
等のストレスに対する感受性を高める効果を奏する。ま
た、小胞体での新生分泌蛋白質や膜蛋白質の品質管理の
厳密性を緩める効果を奏する。このように、本発明の小
胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤は、従来にない新し
い作用機序に基づき、癌、動脈硬化等の小胞体シャペロ
ン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、さらには嚢胞性線維症
等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴う
疾患の治療薬または予防薬として有用であると考えられ
る。また、本発明の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制
剤は、細胞生物学、生化学、分子生物学分野における研
究用試薬としての用途も期待される。
制剤は、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制を介して、
細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）やＴＮＦによる細胞死
に対する感受性を高めたり、低酸素または低グルコース
等のストレスに対する感受性を高める効果を奏する。ま
た、小胞体での新生分泌蛋白質や膜蛋白質の品質管理の
厳密性を緩める効果を奏する。このように、本発明の小
胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤は、従来にない新し
い作用機序に基づき、癌、動脈硬化等の小胞体シャペロ
ン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、さらには嚢胞性線維症
等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴う
疾患の治療薬または予防薬として有用であると考えられ
る。また、本発明の小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制
剤は、細胞生物学、生化学、分子生物学分野における研
究用試薬としての用途も期待される。
【００３１】また、本発明は、前記小胞体シャペロン遺
伝子発現抑制剤を有効成分として含有する、癌、動脈硬
化等の小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、
ならびに嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋
白質の分泌不全を伴う疾患の治療薬または予防薬を提供
する。
伝子発現抑制剤を有効成分として含有する、癌、動脈硬
化等の小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、
ならびに嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋
白質の分泌不全を伴う疾患の治療薬または予防薬を提供
する。
【００３２】前記治療薬または予防薬は、必要に応じて
担体、安定化剤、吸収促進剤等を添加し、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、外用
剤、点滴剤等の形状にすることができる。
担体、安定化剤、吸収促進剤等を添加し、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、外用
剤、点滴剤等の形状にすることができる。
【００３３】前記治療薬または予防薬は、単独で投与し
てもよいし、他の医薬とともに投与してもよい。
てもよいし、他の医薬とともに投与してもよい。
【００３４】本発明の治療薬または予防薬中のＡＴＰ感
受性カリウムチャンネルオープナーの投与量は、治療ま
たは予防目的の疾患、患者の年齢、体重等により適宜調
整することができるが、通常、１回当たり０．１ｍｇ〜
１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇであ
り、目的に応じて投与回数を決定することが好ましい。
受性カリウムチャンネルオープナーの投与量は、治療ま
たは予防目的の疾患、患者の年齢、体重等により適宜調
整することができるが、通常、１回当たり０．１ｍｇ〜
１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇであ
り、目的に応じて投与回数を決定することが好ましい。
【００３５】本発明の治療薬または予防薬は、ＡＴＰ感
受性カリウムチャンネルオープナーを有効成分として含
有するので、降圧作用も有する。したがって、顕著な降
圧作用を生ぜず、かつ、小胞体シャペロン遺伝子の発現
抑制効果を奏するように、投与量および投与方法を定め
ることが特に好ましい。治療対象の部位に集中的に到達
させることがさらに好ましい。
受性カリウムチャンネルオープナーを有効成分として含
有するので、降圧作用も有する。したがって、顕著な降
圧作用を生ぜず、かつ、小胞体シャペロン遺伝子の発現
抑制効果を奏するように、投与量および投与方法を定め
ることが特に好ましい。治療対象の部位に集中的に到達
させることがさらに好ましい。
【００３６】このようにして、本発明の治療薬または予
防薬は、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制を介して、
癌、動脈硬化症等の小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進
を伴う疾患、または嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質も
しくは膜蛋白質の分泌不全を伴う疾患を治療または予防
することができる。
防薬は、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制を介して、
癌、動脈硬化症等の小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進
を伴う疾患、または嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質も
しくは膜蛋白質の分泌不全を伴う疾患を治療または予防
することができる。
【００３７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定さ
れるものではない。特に明記しない限り、以下の実施例
は、Sambrook, J.ら著、Molecular Cloning: A Laborat
ory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory
Press, New York, 1989年発行、Ausubel, F. M.ら編、
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley
and Sons, Inc. 等に記載の方法で行った。
明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定さ
れるものではない。特に明記しない限り、以下の実施例
は、Sambrook, J.ら著、Molecular Cloning: A Laborat
ory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory
Press, New York, 1989年発行、Ausubel, F. M.ら編、
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley
and Sons, Inc. 等に記載の方法で行った。
【００３８】実施例１ ミノキシジルのＯＲＰ１５０に対する時間依存的な発現
抑制効果 ５５ｍＭ２−メルカプトエタノールおよび１５％ウシ胎
仔血清を含むＤＭＥＭ（ギブコ社製）中で通常の条件下
で培養したＭＩＮ６細胞株（Miyazaki, J. etal. (199
0) Endocrinology 127, 126-132)に、ジメチルスルホキ
シドに溶解したミノキシジル（和光純薬（株）製）を添
加し（最終濃度：１００μＭ）、培養を続けた。次い
で、経時的（０〜２１時間後）に前記細胞をＴＮＥ緩衝
液（１０ｍＭトリス、１％ＮＰ４０、５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ｐＨ７．５）を用いて溶解し、
細胞溶解液を調製した。前記溶解液中の蛋白質量をブラ
ッドフォード(Bradford)法（プロテインアッセイキッ
ト、バイオラッド社製）により定量し、試料緩衝液（６
２．５ｍＭトリス、２％ＳＤＳ、５％２−メルカプトエ
タノール、１０％グリセロール、ｐＨ６．８）を用い
て、蛋白質濃度を０．５μｇ／ｍｌとなるように調整し
た。１００℃で５分間煮沸した後、各試料を５μｇずつ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより展開し、常法によりウエスタン
ブロッティングを行ない、ＰＶＤＦ膜（クリアブロット
膜、アトー製）に蛋白質を転写した。転写した膜を５％
スキムミルクにてブロッキングし、ウサギ抗ＯＲＰ１５
０抗体（Tsukamoto, Y. et al.(1998) Lab. Invest., 7
8, 699-706）、さらにヤギアルカリホスファターゼ標識
抗ウサギ抗体（バイソースインターナショナル社製）と
反応させ、当該膜を２〜３回ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅ
ｎTM２０により洗浄した後、ＮＢＴ／ＢＣＩＰストック
溶液（ベーリンガーマンハイム社製）によりＯＲＰ１５
０量を可視化した。画像解析ソフトＮＩＨＩｍａｇｅに
より蛋白質量を定量し、ミノキシジル添加前を対照（１
００％）として、各ＯＲＰ１５０の発現量をグラフ化し
た（図１）。
抑制効果 ５５ｍＭ２−メルカプトエタノールおよび１５％ウシ胎
仔血清を含むＤＭＥＭ（ギブコ社製）中で通常の条件下
で培養したＭＩＮ６細胞株（Miyazaki, J. etal. (199
0) Endocrinology 127, 126-132)に、ジメチルスルホキ
シドに溶解したミノキシジル（和光純薬（株）製）を添
加し（最終濃度：１００μＭ）、培養を続けた。次い
で、経時的（０〜２１時間後）に前記細胞をＴＮＥ緩衝
液（１０ｍＭトリス、１％ＮＰ４０、５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ｐＨ７．５）を用いて溶解し、
細胞溶解液を調製した。前記溶解液中の蛋白質量をブラ
ッドフォード(Bradford)法（プロテインアッセイキッ
ト、バイオラッド社製）により定量し、試料緩衝液（６
２．５ｍＭトリス、２％ＳＤＳ、５％２−メルカプトエ
タノール、１０％グリセロール、ｐＨ６．８）を用い
て、蛋白質濃度を０．５μｇ／ｍｌとなるように調整し
た。１００℃で５分間煮沸した後、各試料を５μｇずつ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより展開し、常法によりウエスタン
ブロッティングを行ない、ＰＶＤＦ膜（クリアブロット
膜、アトー製）に蛋白質を転写した。転写した膜を５％
スキムミルクにてブロッキングし、ウサギ抗ＯＲＰ１５
０抗体（Tsukamoto, Y. et al.(1998) Lab. Invest., 7
8, 699-706）、さらにヤギアルカリホスファターゼ標識
抗ウサギ抗体（バイソースインターナショナル社製）と
反応させ、当該膜を２〜３回ＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅ
ｎTM２０により洗浄した後、ＮＢＴ／ＢＣＩＰストック
溶液（ベーリンガーマンハイム社製）によりＯＲＰ１５
０量を可視化した。画像解析ソフトＮＩＨＩｍａｇｅに
より蛋白質量を定量し、ミノキシジル添加前を対照（１
００％）として、各ＯＲＰ１５０の発現量をグラフ化し
た（図１）。
【００３９】さらに、ミノキシジルが可逆的な効果を示
すかどうかについて、下記の実験を行なった。即ち、前
記ミノキシジル添加の２１時間後、細胞を培地で洗浄
し、さらに３時間インキュベートして前記と同様に細胞
溶解液を調製して、ＯＲＰ１５０の発現量をグラフ化し
た（図１）。
すかどうかについて、下記の実験を行なった。即ち、前
記ミノキシジル添加の２１時間後、細胞を培地で洗浄
し、さらに３時間インキュベートして前記と同様に細胞
溶解液を調製して、ＯＲＰ１５０の発現量をグラフ化し
た（図１）。
【００４０】図１より、ミノキシジルは、時間依存的に
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。また、
ミノキシジルを培地から除去した場合、ＯＲＰ１５０の
発現が回復することから、ミノキシジルのＯＲＰ１５０
の発現抑制作用は、可逆的であることが示唆される。
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。また、
ミノキシジルを培地から除去した場合、ＯＲＰ１５０の
発現が回復することから、ミノキシジルのＯＲＰ１５０
の発現抑制作用は、可逆的であることが示唆される。
【００４１】実施例２ ミノキシジルのＯＲＰ１５０に対する濃度依存的な発現
抑制効果 実施例１において、ミノキシジルを種々の濃度（最終濃
度：０、１０または１００μＭ）で添加して２４時間イ
ンキュベーションを続けること以外は実施例１と同様に
して、ＯＲＰ１５０の発現量を調べた（図２）。
抑制効果 実施例１において、ミノキシジルを種々の濃度（最終濃
度：０、１０または１００μＭ）で添加して２４時間イ
ンキュベーションを続けること以外は実施例１と同様に
して、ＯＲＰ１５０の発現量を調べた（図２）。
【００４２】図２より、ミノキシジルは、濃度依存的に
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
【００４３】実施例３ ジアゾキシドのＯＲＰ１５０に対する濃度依存的な発現
抑制効果 ジアゾキシド（和光純薬（株）製）をジメチルスルホキ
シドに溶解し、種々の濃度（最終濃度：０〜３００μ
Ｍ）でＭＩＮ６細胞株に添加して、実施例２と同様にＯ
ＲＰ１５０の発現量を調べた（図３）。
抑制効果 ジアゾキシド（和光純薬（株）製）をジメチルスルホキ
シドに溶解し、種々の濃度（最終濃度：０〜３００μ
Ｍ）でＭＩＮ６細胞株に添加して、実施例２と同様にＯ
ＲＰ１５０の発現量を調べた（図３）。
【００４４】図３より、ジアゾキシドも、濃度依存的に
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
【００４５】実施例４ クロマカリムのＯＲＰ１５０に対する濃度依存的な発現
抑制効果 クロマカリム（シグマ社製）をジメチルスルホキシドに
溶解し、種々の濃度（最終濃度：０〜３００μＭ）でＭ
ＩＮ６細胞株に添加して、実施例２と同様にＯＲＰ１５
０の発現量を調べた（図４）。
抑制効果 クロマカリム（シグマ社製）をジメチルスルホキシドに
溶解し、種々の濃度（最終濃度：０〜３００μＭ）でＭ
ＩＮ６細胞株に添加して、実施例２と同様にＯＲＰ１５
０の発現量を調べた（図４）。
【００４６】図４より、クロマカリムも、濃度依存的に
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
ＯＲＰ１５０の発現を抑制することが示された。
【００４７】実施例５ ジアゾキシドおよびミノキシジルのＧＲＰ７８に対する
濃度依存的な発現抑制効果 実施例１と同様に、種々の濃度（最終濃度：０〜３００
μＭ）のジアゾキシドおよびミノキシジルをＭＩＮ６細
胞株に添加し、２４時間後に細胞溶解液を調製して、ウ
エスタンブロッティングを行なった。一次抗体として、
ウサギ抗ＯＲＰ１５０抗体の代わりにウサギ抗ＧＲＰ７
８抗体（ＳＰＡ−８２６、ストレスジェン社製）を使用
すること以外は実施例１と同様にして、各濃度における
ＧＲＰ７８の発現量を調べた（図５）。
濃度依存的な発現抑制効果 実施例１と同様に、種々の濃度（最終濃度：０〜３００
μＭ）のジアゾキシドおよびミノキシジルをＭＩＮ６細
胞株に添加し、２４時間後に細胞溶解液を調製して、ウ
エスタンブロッティングを行なった。一次抗体として、
ウサギ抗ＯＲＰ１５０抗体の代わりにウサギ抗ＧＲＰ７
８抗体（ＳＰＡ−８２６、ストレスジェン社製）を使用
すること以外は実施例１と同様にして、各濃度における
ＧＲＰ７８の発現量を調べた（図５）。
【００４８】図５より、ジアゾキシドおよびミノキシジ
ルは、濃度依存的にＧＲＰ７８の発現を抑制することが
示された。
ルは、濃度依存的にＧＲＰ７８の発現を抑制することが
示された。
【００４９】
【発明の効果】本発明により、小胞体シャペロン遺伝子
の発現抑制剤が提供され、癌、動脈硬化症または嚢胞性
線維症の進展等に関わる小胞体シャペロンの役割が解明
される。さらに、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤
を有効成分として含有する医薬は、癌、動脈硬化症等の
小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、さらに
は嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の
分泌不全を伴う疾患の有効な治療薬または予防薬となり
得る。
の発現抑制剤が提供され、癌、動脈硬化症または嚢胞性
線維症の進展等に関わる小胞体シャペロンの役割が解明
される。さらに、小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤
を有効成分として含有する医薬は、癌、動脈硬化症等の
小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患、さらに
は嚢胞性線維症等の新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の
分泌不全を伴う疾患の有効な治療薬または予防薬となり
得る。
【図１】図１は、ミノキシジルのＯＲＰ１５０に対する
発現抑制を経時的に調べたグラフである。グラフの右端
のカラムは、ミノキシジルを洗浄除去したときの結果を
示す。０時間におけるＯＲＰ１５０の発現量を１００％
として、各発現量を数値化した。
発現抑制を経時的に調べたグラフである。グラフの右端
のカラムは、ミノキシジルを洗浄除去したときの結果を
示す。０時間におけるＯＲＰ１５０の発現量を１００％
として、各発現量を数値化した。
【図２】図２は、ミノキシジルのＯＲＰ１５０に対する
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。ミノキシ
ジル無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。ミノキシ
ジル無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
【図３】図３は、ジアゾキシドのＯＲＰ１５０に対する
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。ジアゾキ
シド無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。ジアゾキ
シド無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
【図４】図４は、クロマカリムのＯＲＰ１５０に対する
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。クロマカ
リム無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
濃度依存的な発現抑制を調べたグラフである。クロマカ
リム無添加時のＯＲＰ１５０の発現量を１００％とし
て、各発現量を数値化した。
【図５】図５は、ミノキシジルおよびジアゾキシドのＧ
ＲＰ７８に対する濃度依存的な発現抑制を調べたグラフ
である。薬剤無添加時のＧＲＰ７８の発現量を１００％
として、各発現量を数値化した。
ＲＰ７８に対する濃度依存的な発現抑制を調べたグラフ
である。薬剤無添加時のＧＲＰ７８の発現量を１００％
として、各発現量を数値化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０４ 31/54 31/505 ６０１ // Ｃ０７Ｄ 239/50 31/54 285/24 Ｃ０７Ｄ 239/50 405/04 ２０７ 285/24 405/04 ２０７ Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD13 AD30 4C063 AA01 CC79 DD03 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA451 ZA452 ZB211 ZB212 ZB261 ZB262 ZC411 ZC412 ZC801 ZC802 4C086 BC08 BC42 BC89 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZB21 ZB26 ZC41 ZC80
Claims (7)
- 【請求項１】 ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープ
ナーを含有してなる小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制
剤。 - 【請求項２】 ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルオープ
ナーがミノキシジル、ジアゾキシドもしくはクロマカリ
ムまたは小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制作用を有す
るそれらの誘導体である請求項１記載の発現抑制剤。 - 【請求項３】 小胞体シャペロン遺伝子がＯＲＰ１５
０、ＧＲＰ９４またはＧＲＰ７８遺伝子である請求項１
または２記載の発現抑制剤。 - 【請求項４】 請求項１〜３いずれか記載の小胞体シャ
ペロン遺伝子の発現抑制剤を有効成分として含有する、
小胞体シャペロン遺伝子の発現亢進を伴う疾患の治療薬
または予防薬。 - 【請求項５】 該疾患が癌または動脈硬化症である請求
項４記載の治療薬または予防薬。 - 【請求項６】 請求項１〜３いずれか記載の小胞体シャ
ペロン遺伝子の発現抑制剤を有効成分として含有する、
新生分泌蛋白質もしくは膜蛋白質の分泌不全を伴う疾患
の治療薬または予防薬。 - 【請求項７】 該疾患が嚢胞性線維症である請求項６記
載の治療薬または予防薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10314529A JP2000143539A (ja) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | 小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10314529A JP2000143539A (ja) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | 小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000143539A true JP2000143539A (ja) | 2000-05-23 |
Family
ID=18054393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10314529A Pending JP2000143539A (ja) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | 小胞体シャペロン遺伝子の発現抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000143539A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000222A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Novo Nordisk A/S | Use of potassium channel agonists for the treatment of cancer |
| US7767652B2 (en) | 2004-07-21 | 2010-08-03 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods for reducing localized fibrosis |
| WO2012039197A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 学校法人日本大学 | Ｔｒａｉｌ感受性増強剤 |
| JP2013064616A (ja) * | 2011-09-15 | 2013-04-11 | Osaka Univ | 高度動脈硬化を発症している可能性を検出する方法およびその利用 |
-
1998
- 1998-11-05 JP JP10314529A patent/JP2000143539A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000222A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Novo Nordisk A/S | Use of potassium channel agonists for the treatment of cancer |
| US7767652B2 (en) | 2004-07-21 | 2010-08-03 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods for reducing localized fibrosis |
| WO2012039197A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 学校法人日本大学 | Ｔｒａｉｌ感受性増強剤 |
| JP2013064616A (ja) * | 2011-09-15 | 2013-04-11 | Osaka Univ | 高度動脈硬化を発症している可能性を検出する方法およびその利用 |
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