JP2000119196A - 眼科用薬剤徐放材及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒアルロン酸若しくはその塩の架橋生成物を
ベースとした、眼内における生分解性と安全性に優れた
眼科用薬剤徐放材及びその製造方法の提供。 【解決手段】 所定の眼科用薬剤と重量平均分子量が４
０万〜１８０万のヒアルロン酸若しくはその塩と下記化
１にて示されるエポキシ化合物とを混合した後、加熱す
ることにより、かかるヒアルロン酸若しくはその塩を該
エポキシ化合物にて架橋すると共に、得られる架橋生成
物に前記眼科用薬剤を担持せしめた。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、眼科用薬剤徐放材及びその製造
方法に係り、特に、眼内レンズに好適に適用され得る眼
科用薬剤徐放材と、それを有利に製造する方法に関する
ものである。

【０００２】

【背景技術】従来から、所定の薬剤を徐々に且つ持続的
に放出し得るようにした薬剤徐放材乃至は徐放性製剤が
検討されてきており、例えば、特公平５−２７６０８号
公報においては、乳酸ポリマーと薬剤とを混合して、成
形することからなる徐放性製剤の製法が、明らかにされ
ている。

【０００３】また、そのような薬剤徐放材を眼科用とし
て用いるために、例えば、特開平５−１７３７０号公報
においては、ポリ乳酸の如き生分解性高分子に眼科用薬
剤（抗炎症剤または細胞増殖抑制剤）を分散せしめて、
一定形状に成形してなる徐放性眼内埋込み用製剤が提案
されており、また、特開平８−１０３４５７号公報に
は、所定の薬剤を眼内で徐々に放出する機能（徐放機
能）を有する含水性または含油性ポリマーの材質からな
る薬剤含有部を、支持部等に取り付けてなる眼内レンズ
が明らかにされ、更に、特開平８−３３６５９９号公報
においても、薬理学的に活性な薬物放出用微小ポリマー
ロッドを支持部に取り付けてなる眼内レンズが明らかに
されている。

【０００４】しかしながら、それら従来から提案されて
いる薬剤徐放材乃至は徐放性製剤にあっては、所定の薬
剤を保持するために、ポリ乳酸等の生分解性の高分子
や、シリコーンエラストマ、ポリメチルメタクリレート
等の合成高分子が、その基材として用いられているが、
かかるポリ乳酸等が生分解性の高分子であるとしても、
その生分解性や生体に対する安全性の点において、未だ
一抹の不安があったのであり、また、合成高分子として
のシリコーンエラストマやポリメチルメタクリレート等
を基材とした場合にあっては、それに保持せしめた薬剤
を放出せしめた後においても、かかる基材がそのまま生
体内に残存するという問題があった。

【０００５】一方、ヒアルロン酸若しくはその塩の眼に
対する安全性は、それらが、既に、眼科用製品として流
通せしめられていることからしても保証されており、こ
のため、それらを架橋して、薬剤を担持する基材として
用いることが、特開平５−２２９９３４号公報において
提案されているが、そこでは、ヒアルロン酸架橋ゲルを
得るために、反応系にアルカリが添加せしめられること
となるところから、反応後において架橋生成物中に微量
のアルカリが残存するようになり、それにて、安全性が
疑わしく、特に眼科領域においては問題となっている
他、アルカリで処理するために、薬剤の薬効に問題が生
じる場合もあった。

【０００６】

【解決課題】ここにおいて、本発明は、かかる事情を背
景にして為されたものであって、その解決課題とすると
ころは、ヒアルロン酸若しくはその塩の架橋生成物をベ
ースとした、眼内における生分解性と安全性に優れた眼
科用薬剤徐放材及びその製造方法を提供することにあ
る。

【０００７】

【解決手段】そして、本発明にあっては、かかる課題を
解決するために、所定の眼科用薬剤と重量平均分子量が
４０万〜１８０万のヒアルロン酸若しくはその塩と下記
化３にて示されるエポキシ化合物とを混合した後、加熱
することにより、かかるヒアルロン酸若しくはその塩を
該エポキシ化合物にて架橋すると共に、得られる架橋生
成物に前記眼科用薬剤を担持せしめてなることを特徴と
する眼科用薬剤徐放材の製造方法を、その要旨とするも
のである。

【化３】 （但し、式中、ｎは０または１である）

【０００８】要するに、このような本発明に従う眼科用
薬剤徐放材の製造方法によれば、かかる化３にて示され
るエポキシ化合物の共存下において加熱するだけで、従
来の如きアルカリを添加せしめることなく、ヒアルロン
酸若しくはその塩の架橋を効果的に行ない得るのであ
り、そして、得られる架橋生成物に所定の眼科用薬剤を
担持せしめることによって、目的とする眼科用薬剤徐放
材として、眼内における良好な生分解性と安全性を以
て、得ることが出来るのである。

【０００９】なお、かくの如き本発明に従う眼科用薬剤
徐放材の製造方法の好ましい態様の一つによれば、前記
加熱による架橋反応は、溶液中において進行せしめられ
る一方、かかる架橋反応にて得られる反応生成液に乾燥
操作が施されて、乾燥状態において、前記架橋生成物が
取り出されることとなるのであり、以て、眼科用薬剤徐
放材として、所定形状を有する固形物として、各種の用
途に有利に適用され得るのである。

【００１０】また、かかる本発明方法にあっては、好ま
しくは、前記エポキシ化合物は、前記ヒアルロン酸若し
くはその塩の１重量部に対して、０．０１〜４重量部の
割合において用いられ、更に、前記架橋反応は、４０〜
８０℃の温度に加熱することによって、更にまた、中性
領域の溶液中において有利に進行せしめられることとな
る。

【００１１】また、本発明にあっては、重量平均分子量
が４０万〜１８０万のヒアルロン酸若しくはその塩を、
前記化３にて示されるエポキシ化合物により架橋して、
得られる架橋生成物から構成され、且つ該架橋生成物に
所定の眼科用薬剤を担持せしめてなることを特徴とする
眼科用薬剤徐放材をも、その要旨とするものであり、そ
れは、眼に対する安全性に優れた且つ良好な生分解性を
有する薬剤徐放材として、有利に用いられ得るものであ
る。

【００１２】さらに、本発明は、上述の如き本発明に従
う眼科用薬剤徐放材を、眼用レンズの光学領域でない部
位に保持せしめてなることを特徴とする薬剤徐放作用を
有する眼用レンズ、特にそのような眼科用薬剤徐放材
を、眼内レンズの光学領域でない部位に保持せしめてな
ることを特徴とする薬剤徐放作用を有する眼内レンズを
も、その要旨とするものである。

【００１３】なお、上記の如き構成の眼内レンズにおい
て、望ましくは、前記光学領域でない部位は、眼内レン
ズの光学部を支持する支持部、または該支持部の取り付
けられる光学部の外周縁領域とされ、これによって、光
学部の光学性能に影響を与えることなく、眼内における
薬剤の徐放作用を効果的に発揮せしめ得るのである。な
お、ここで言う外周縁領域には、光学部のポジショニン
グ・ホールが設けられる部位も含まれることとなる。

【００１４】

【発明の実施の形態】ところで、かかる本発明において
は、所定の眼科用薬剤を担持する基材を形成すべく、ヒ
アルロン酸若しくはそのナトリウム塩等の塩形態のもの
が用いられることとなるが、それらは、４０万〜１８０
万の重量平均分子量を有している必要がある。けだし、
用いられるヒアルロン酸（塩）の分子量が余りにも低分
子量となると、眼内において短時間で分解してしまい、
持続性に欠けるからであり、また分子量が高くなり過ぎ
ると、溶液としての使用に際して、その溶解性が低下し
て、粘度も上昇するようになるため、その取扱いが困難
となるようになるからである。そして、このヒアルロン
酸（塩）は、一般に、溶媒として、水、アルコール等を
用いて、溶液形態において架橋反応に供されることとな
るのである。

【００１５】また、かかるヒアルロン酸（塩）には、そ
れによって与えられる基材の形状保持性の向上や薬剤の
徐放時間のコントロールのために、前記化３にて示され
るエポキシ化合物が組み合わされ、後述する加熱操作に
よって、かかるヒアルロン酸（塩）の効果的な架橋が行
なわれることとなる。なお、このヒアルロン酸（塩）を
架橋せしめる前記化３にて示されるエポキシ化合物の使
用量は、その架橋の程度により、適宜に決定されること
となるが、一般に、ヒアルロン酸（塩）の１重量部に対
して、０．０１〜４重量部程度の割合とされることとな
る。けだし、かかるエポキシ化合物の使用量が少ない場
合にあっては、目的とするヒアルロン酸（塩）の有効な
架橋を行なうことが困難となるからであり、また、その
使用量が多くなると、架橋度が高くなり、生体内での分
解性が低下するようになるからである。

【００１６】さらに、本発明において、眼科用薬剤徐放
材として機能させるために、その基材に担持せしめられ
る眼科用薬剤としては、薬理学的に活性な剤が、目的に
応じて選択され、例えば抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、抗
微生物剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、免疫抑制
剤、眼圧降下剤等があり、具体的には、後発白内障防止
のためには、抗炎症剤や細胞増殖抑制剤等が用いられる
こととなる。なお、このような眼科用薬剤において、眼
内での薬理効果の持続のためには、薬剤の水への溶解性
が低い方が好ましく、また眼内での薬理効果の即効性発
現のためには、薬剤の水への溶解性が高い方が好まし
く、従って、その目的に応じて、使用薬剤は適宜に選択
されるのである。

【００１７】そして、本発明に従って、目的とする眼科
用薬剤徐放材を製造するために、前記したヒアルロン酸
（塩）を、前記化３にて示される特定のエポキシ化合物
を用いて架橋せしめるに際しては、通常、その架橋反応
は溶液中において進行せしめられ、以て、かかる徐放材
の基材を構成する架橋生成物が有利に形成せしめられる
のである。即ち、ヒアルロン酸（塩）が水やアルコール
等の溶媒を用いて溶液とされ、その溶液に、前記特定の
エポキシ化合物や所定の眼科用薬剤がアルコール溶液等
の形態において、添加、配合され、均一な反応液とし
て、架橋反応が進行せしめられるのである。

【００１８】なお、そのような架橋反応が進行せしめら
れる、所定の眼科用薬剤と前記化３にて示される特定の
エポキシ化合物とヒアルロン酸（塩）とからなる反応液
において、ヒアルロン酸（塩）は、低濃度であることが
望ましく、具体的には０．０３〜２．５ｗｔ％程度の濃
度において反応液中に存在せしめられることになる。こ
の反応液中のヒアルロン酸（塩）の濃度が低いと、乾燥
に際して所望の形状に成形し難くなる等の問題があり、
また、反応液中の濃度が高くなり過ぎると、粘度が上昇
するために、取扱いが困難となる等の問題が生じる。ま
た、反応液中の前記特定のエポキシ化合物の濃度として
は、一般に、０．１〜１０ｗｔ％程度とされ、これによ
って有効なヒアルロン酸（塩）の架橋が行なわれ得るよ
うになっている。

【００１９】また、本発明に従う前記化３にて示される
特定のエポキシ化合物を用いたヒアルロン酸（塩）の架
橋反応は、従来の如くアルカリを用いることなく、進行
せしめられ得るものであるところから、前記した反応液
は、一般に中性領域、具体的にはｐＨ７．０±１．０程
度の溶液とされて、進行せしめられ、これによって添加
された眼科用薬剤の薬効に問題が生じないようにされる
と共に、眼内での安全性が確保され得るようになってい
る。

【００２０】そして、本発明にあっては、ヒアルロン酸
（塩）の架橋を、所定の眼科用薬剤の存在下、前記した
特定のエポキシ化合物を用いて行なうべく、前記した反
応液等の形態において加熱が実施されることとなるが、
その際の加熱温度としては、一般に４０〜８０℃、好ま
しくは５０〜６５℃程度の温度が採用される。なお、こ
の加熱温度が低過ぎると、ヒアルロン酸（塩）の架橋反
応が遅く、また充分な架橋を実現することが困難となる
問題があり、一方、加熱温度が高過ぎると、生成するヒ
アルロン酸（塩）の架橋物が着色したり、添加した薬剤
の薬効に問題を生じたりする。

【００２１】なお、かかる加熱による架橋操作が、前記
した反応液に対して実施された場合において、そのよう
な架橋反応にて得られる反応生成液には、自然乾燥、加
熱乾燥、凍結乾燥等の適当な乾燥操作が施されて、かか
る反応生成液中の溶媒が除去せしめられて、乾燥状態に
おいて、所定の固体形状を呈する架橋生成物が取り出さ
れ、採取されることとなる。そして、このような乾燥操
作時に、反応生成液に所定の形状を付与すれば、糸状、
ロッド状、ブロック状、フィルム状乃至はシート状等の
各種の形状の固形物として、眼科用薬剤徐放材を得るこ
とが出来るのである。

【００２２】そして、以上のように、所定の眼科用薬剤
の存在下において、ヒアルロン酸（塩）を架橋せしめて
得られた架橋生成物にあっては、その内部に眼科用薬剤
が担持されてなるものとなっているのであり、従って、
そのような眼科用薬剤が担持されてなる架橋生成物にあ
っては、それが眼内に適用されたとき、薬剤が徐々に放
出されて、薬剤徐放材としての機能を奏することとなる
のであり、また、そのような架橋生成物は、程よい架橋
構造を有していることによって、生分解性に優れ、また
基本構造がヒアルロン酸（塩）であるところから、生体
に対する安全性も極めて高いものとなっているのであ
る。

【００２３】そして、このようにして得られる眼科用薬
剤徐放材は、そのまま眼球内に入れたり、或いは眼球上
に置いて用いられたり、またコンタクトレンズや眼内レ
ンズの如き医療用具に保持させたりして、生体に適用さ
れることとなるのである。なお、その適用方法として
は、前記反応生成液の如き溶液形態の場合にあっては、
それを被適用物表面にコーティングすることにより、ま
た所定形状の固体として適用する場合にあっては、被適
用物に付着せしめたり、或いは取り付けて、固定せしめ
たりする手法が採用される。

【００２４】中でも、コンタクトレンズや眼用レンズの
如き眼内レンズに適用する場合にあっては、前記した眼
科用薬剤徐放材を、かかる眼用レンズの光学領域でない
部位に保持せしめることにより、その薬剤徐放作用が発
揮されるように構成されるのであり、特に、眼内レンズ
の場合にあっては、かかる光学領域でない部位として
は、眼内レンズの光学部を支持する支持部や該支持部の
取り付けられる光学部の外周縁部（ポジショニング・ホ
ール配設部位も含まれる）が選択され、それら支持部や
光学部の外周縁領域に、眼科用薬剤徐放材が保持乃至は
取り付けられることとなる。

【００２５】

【実施例】以下に、本発明の実施例を示し、本発明を更
に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、その
ような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるも
のでないことは、言うまでもないところである。また、
本発明には、以下の実施例の他にも、更には上記した具
体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにお
いて、当業者の知識に基づいて種々なる変更、修正、改
良等を加え得るものであることが、理解されるべきであ
る。

【００２６】実施例 １ 先ず、前記化３において、ｎ＝１にて表されるエポキシ
化合物を用い、それを４重量％の割合で含み、且つ抗炎
症剤：ベタメゾンの０．０５重量％を含有するエタノー
ル溶液の０．８ｍＬに、重量平均分子量が８０万〜１２
万であるヒアルロン酸ナトリウムの１重量％水溶液の
２．５ｍＬを混合して、均一な反応液（ｐＨ＝７．０）
を調製した。

【００２７】次いで、かかる調製された反応液を、６０
℃の温度で８時間、加熱することによって、ヒアルロン
酸ナトリウムを架橋せしめた後、その反応生成液を乾燥
させることにより、糸状の架橋材料を薬剤徐放材として
得た。

【００２８】かくして得られた糸状の架橋材料を、所定
長さに切断し、それを、眼内レンズの光学部の外周縁領
域に設けられたポジショニング・ホールに埋め込み、そ
してそれを、ウサギの眼に入れて、経過観察を行なっ
た。

【００２９】その結果、そのような眼内レンズの装入か
ら２週間後では、未だ眼内レンズにおける架橋材料の存
在が確認されたが、１ヵ月後においては、そのような架
橋材料は分解されて、消失していることを認めた。これ
により、上記で得られた架橋材料は、眼科用薬剤の徐放
材としての役割を充分に果たすものであることを認め
た。

【００３０】

【発明の効果】以上の説明より明らかなように、本発明
は、ヒアルロン酸若しくはその塩を、前記した化３にて
示される特定のエポキシ化合物を用いて、架橋して得ら
れる架橋生成物に、眼科用薬剤を担持せしめて、眼科用
薬剤徐放材を構成するものであって、その架橋反応に、
アルカリの使用を必須とするものではないところから、
ヒアルロン酸（塩）自体の安全性に加えて、そのような
アルカリの残存による安全性への影響も全く排除するこ
とが出来ると共に、生分解性においても優れた薬剤徐放
材を提供し得るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA51 AA71 BB24 CC04 DD39 EE37 EE47 FF32 FF67 4C097 AA24 BB01 CC05 DD15 EE16 FF04 MM04 SA05

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 所定の眼科用薬剤と重量平均分子量が４
   ０万〜１８０万のヒアルロン酸若しくはその塩と下記化
   １にて示されるエポキシ化合物とを混合した後、加熱す
   ることにより、かかるヒアルロン酸若しくはその塩を該
   エポキシ化合物にて架橋すると共に、得られる架橋生成
   物に前記眼科用薬剤を担持せしめてなることを特徴とす
   る眼科用薬剤徐放材の製造方法。 【化１】 （但し、式中、ｎは０または１である）
2. 【請求項２】 前記加熱による架橋反応が、溶液中にお
   いて進行せしめられる一方、かかる架橋反応にて得られ
   る反応生成液に乾燥操作が施されて、乾燥状態におい
   て、前記架橋生成物が取り出される請求項１記載の眼科
   用薬剤徐放材の製造方法。
3. 【請求項３】 前記エポキシ化合物が、前記ヒアルロン
   酸若しくはその塩の１重量部に対して、０．０１〜４重
   量部の割合において用いられる請求項１または請求項２
   記載の眼科用薬剤徐放材の製造方法。
4. 【請求項４】 前記架橋反応が、４０〜８０℃の温度に
   加熱することによって進行せしめられる請求項１乃至請
   求項３の何れかに記載の眼科用薬剤徐放材の製造方法。
5. 【請求項５】 前記架橋反応が、中性領域の溶液中にお
   いて進行せしめられる請求項１乃至請求項４の何れかに
   記載の眼科用薬剤徐放材の製造方法。
6. 【請求項６】 重量平均分子量が４０万〜１８０万のヒ
   アルロン酸若しくはその塩を、下記化２にて示されるエ
   ポキシ化合物により架橋して、得られる架橋生成物から
   構成され、且つ該架橋生成物に所定の眼科用薬剤を担持
   せしめてなることを特徴とする眼科用薬剤徐放材。 【化２】 （但し、式中、ｎは０または１である）
7. 【請求項７】 請求項６に記載の眼科用薬剤徐放材を、
   眼用レンズの光学領域でない部位に保持せしめてなるこ
   とを特徴とする薬剤徐放作用を有する眼用レンズ。
8. 【請求項８】 請求項６に記載の眼科用薬剤徐放材を、
   眼内レンズの光学領域でない部位に保持せしめてなるこ
   とを特徴とする薬剤徐放作用を有する眼内レンズ。
9. 【請求項９】 前記光学領域でない部位が、眼内レンズ
   の光学部を支持する支持部、または該支持部の取り付け
   られる光学部の外周縁領域である請求項８記載の眼内レ
   ンズ。