JP2000086539A - 包接複合体を製造するための塩の選別法 - Google Patents
包接複合体を製造するための塩の選別法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 包接複合体を製造するための塩の選別法を提
供すること。 【解決手段】 化合物の１種類またはそれ以上の塩を探
索する方法であって、該塩のシクロデキストリンへの溶
解度は所望の標的溶解度と等しいまたはより大であり、
該化合物の塩の系列を得、該系列中のそれぞれの塩の該
シクロデキストリン水溶液への平衡溶解度を測定し、そ
してそれぞれの測定された溶解度と該標的溶解度とを比
較することを含む上記方法。
供すること。 【解決手段】 化合物の１種類またはそれ以上の塩を探
索する方法であって、該塩のシクロデキストリンへの溶
解度は所望の標的溶解度と等しいまたはより大であり、
該化合物の塩の系列を得、該系列中のそれぞれの塩の該
シクロデキストリン水溶液への平衡溶解度を測定し、そ
してそれぞれの測定された溶解度と該標的溶解度とを比
較することを含む上記方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品化合物の塩
およびシクロデキストリンを含む物質の組成物を製造す
る場合に用いるための該塩を選別する方法に関する。特
に、本発明は、シクロデキストリン水溶液中に極めて溶
解性である塩を探索する方法に関する。
およびシクロデキストリンを含む物質の組成物を製造す
る場合に用いるための該塩を選別する方法に関する。特
に、本発明は、シクロデキストリン水溶液中に極めて溶
解性である塩を探索する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬剤剤形の製剤化は、しばしば、目的の
薬物の不十分な水溶性および／または安定性によって妨
げられ、それが次に、その治療的用途を厳しく制限する
ことがある。逆に、適当な製剤化による薬物溶解性およ
び安定性の増加は、それによって、薬物の増加した治療
的効率をもたらすことがある。薬物の溶解性および安定
性を増加させるために、有機溶媒、エマルジョン、リポ
ソームおよびミセルの使用、製剤溶媒系のｐＨおよび誘
電率の調整、化学修飾、並びにシクロデキストリンなど
の適当な複合体形成剤を用いる薬物の複合体形成のよう
な種々の方法が用いられてきた。
薬物の不十分な水溶性および／または安定性によって妨
げられ、それが次に、その治療的用途を厳しく制限する
ことがある。逆に、適当な製剤化による薬物溶解性およ
び安定性の増加は、それによって、薬物の増加した治療
的効率をもたらすことがある。薬物の溶解性および安定
性を増加させるために、有機溶媒、エマルジョン、リポ
ソームおよびミセルの使用、製剤溶媒系のｐＨおよび誘
電率の調整、化学修飾、並びにシクロデキストリンなど
の適当な複合体形成剤を用いる薬物の複合体形成のよう
な種々の方法が用いられてきた。
【０００３】シクロデキストリンは、時には、シャルジ
ンガーデキストリンと称され、ビラーズ（Villiers）に
よって、ジャガイモデンプンに対するバチルス・アミロ
バクター（Bacillus amylobacter）の消化物として１９
８１年に最初に単離された。シクロデキストリン化学の
基礎は、シャルジンガー（Schardinger）によって１９
０３〜１９１１年の間に築かれた。しかしながら、１９
７０年まで、実験室では少量のシクロデキストリンしか
製造できなかったし、しかもその高い製造費用が、産業
におけるシクロデキストリンの利用を妨げていた。近
年、シクロデキストリン製造および精製において劇的な
改良がなされ、シクロデキストリンははるかに安価にな
ったし、それによってシクロデキストリンの産業用途が
可能になった。
ンガーデキストリンと称され、ビラーズ（Villiers）に
よって、ジャガイモデンプンに対するバチルス・アミロ
バクター（Bacillus amylobacter）の消化物として１９
８１年に最初に単離された。シクロデキストリン化学の
基礎は、シャルジンガー（Schardinger）によって１９
０３〜１９１１年の間に築かれた。しかしながら、１９
７０年まで、実験室では少量のシクロデキストリンしか
製造できなかったし、しかもその高い製造費用が、産業
におけるシクロデキストリンの利用を妨げていた。近
年、シクロデキストリン製造および精製において劇的な
改良がなされ、シクロデキストリンははるかに安価にな
ったし、それによってシクロデキストリンの産業用途が
可能になった。
【０００４】シクロデキストリンは、外面上にヒドロキ
シル基および中心に空洞を有する環状オリゴ糖である。
それらの外面は親水性であり、したがって、通常、それ
らは水溶性であるが、その空洞は親油性を有する。大部
分の一般的なシクロデキストリンは、それぞれ、６、７
および８α−１，４−結合グルコース単位から成るα−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ
−シクロデキストリンである。これらの単位数は空洞の
寸法を決定する。
シル基および中心に空洞を有する環状オリゴ糖である。
それらの外面は親水性であり、したがって、通常、それ
らは水溶性であるが、その空洞は親油性を有する。大部
分の一般的なシクロデキストリンは、それぞれ、６、７
および８α−１，４−結合グルコース単位から成るα−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ
−シクロデキストリンである。これらの単位数は空洞の
寸法を決定する。
【０００５】シクロデキストリンは、その空洞中に分子
全体またはその若干の部分を取込むことによって広範囲
の疎水性分子と一緒に包接複合体を形成することができ
る。形成された複合体の安定性は、ゲスト分子がシクロ
デキストリン空洞中にいかに十分に適合しているかに依
る。一般的なシクロデキストリン誘導体は、α−、β−
およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシエチル誘導
体のアルキル化（例えば、メチル−およびエチル−β−
シクロデキストリン）若しくはヒドロキシアルキル化に
より、または主要なヒドロキシル基をサッカライド（例
えば、グルコシ−およびマルトシル−β−シクロデキス
トリン）によって置換することにより形成される。β−
シクロデキストリンに対するプロピレンオキシド付加に
よるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよ
びその標品、並びにβ−シクロデキストリンに対するエ
チレンオキシド付加によるヒドロキシエチル−β−シク
ロデキストリンおよびその標品は、グラメラ（Gramer
a）らの特許（1969年８月発行の米国特許第3,459,731号
明細書）で２０年以上前に記載された。
全体またはその若干の部分を取込むことによって広範囲
の疎水性分子と一緒に包接複合体を形成することができ
る。形成された複合体の安定性は、ゲスト分子がシクロ
デキストリン空洞中にいかに十分に適合しているかに依
る。一般的なシクロデキストリン誘導体は、α−、β−
およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシエチル誘導
体のアルキル化（例えば、メチル−およびエチル−β−
シクロデキストリン）若しくはヒドロキシアルキル化に
より、または主要なヒドロキシル基をサッカライド（例
えば、グルコシ−およびマルトシル−β−シクロデキス
トリン）によって置換することにより形成される。β−
シクロデキストリンに対するプロピレンオキシド付加に
よるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよ
びその標品、並びにβ−シクロデキストリンに対するエ
チレンオキシド付加によるヒドロキシエチル−β−シク
ロデキストリンおよびその標品は、グラメラ（Gramer
a）らの特許（1969年８月発行の米国特許第3,459,731号
明細書）で２０年以上前に記載された。
【０００６】シクロデキストリンは、極めて多数の化合
物の溶解性、分散速度および／または安定性を増加させ
るのに用いられてきたが、シクロデキストリン複合体形
成が不可能であるかまたは何の利点も生じない多数の薬
物が存在することもまた知られている。Ｊ．セチュリ
（Szejtli）、Cyclodextrins in Drug Formulations:Pa
rt II,Pharmaceutical Technology,24-38,1991年８月を
参照されたい。
物の溶解性、分散速度および／または安定性を増加させ
るのに用いられてきたが、シクロデキストリン複合体形
成が不可能であるかまたは何の利点も生じない多数の薬
物が存在することもまた知られている。Ｊ．セチュリ
（Szejtli）、Cyclodextrins in Drug Formulations:Pa
rt II,Pharmaceutical Technology,24-38,1991年８月を
参照されたい。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】多数の医薬品化合物
は、塩形成が可能である場合、それらの薬学的に許容し
うる塩の一つまたは別の形で投与される。このような塩
全てが水性基剤中に自由に可溶性ではないが、しかしな
がら、それによって、目的の塩とシクロデキストリンと
の複合体形成は、しばしば、塩の水溶性を増加させる手
段として探求される。従来、薬物の塩は簡単に解離する
ことによってシクロデキストリン含有水性基剤中に溶解
して、荷電した薬物分子および対イオンを生成するこ
と、および解離した（すなわち、荷電した）薬物分子
は、シクロデキストリンと一緒に包接複合体を形成する
ゲスト分子であることが考えられる。この結果は、特定
のシクロデキストリン中のある与えられた薬物の塩の中
では、平衡溶解度に差がないという確信である。したが
って、特定の水性シクロデキストリン中の特定の薬物に
ついて溶解状態図を作成する場合（すなわち、シクロデ
キストリン濃度の関数としての水性シクロデキストリン
中の薬物塩の最大平衡溶解度のプロット）、薬物の種々
の塩は、同様の勾配を有する線として描かれるはずであ
る。
は、塩形成が可能である場合、それらの薬学的に許容し
うる塩の一つまたは別の形で投与される。このような塩
全てが水性基剤中に自由に可溶性ではないが、しかしな
がら、それによって、目的の塩とシクロデキストリンと
の複合体形成は、しばしば、塩の水溶性を増加させる手
段として探求される。従来、薬物の塩は簡単に解離する
ことによってシクロデキストリン含有水性基剤中に溶解
して、荷電した薬物分子および対イオンを生成するこ
と、および解離した（すなわち、荷電した）薬物分子
は、シクロデキストリンと一緒に包接複合体を形成する
ゲスト分子であることが考えられる。この結果は、特定
のシクロデキストリン中のある与えられた薬物の塩の中
では、平衡溶解度に差がないという確信である。したが
って、特定の水性シクロデキストリン中の特定の薬物に
ついて溶解状態図を作成する場合（すなわち、シクロデ
キストリン濃度の関数としての水性シクロデキストリン
中の薬物塩の最大平衡溶解度のプロット）、薬物の種々
の塩は、同様の勾配を有する線として描かれるはずであ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、化合物の１種
類またはそれ以上の塩を選別し、選択しまたは探索する
方法であって、該塩のシクロデキストリンへの溶解度は
所望の標的溶解度と等しいまたはより大であり、該化合
物の塩の系列を得、該系列中のそれぞれの塩の該シクロ
デキストリン水溶液への平衡溶解度を測定し、そしてそ
れぞれの測定された溶解度と該標的溶解度とを比較する
ことを含む上記方法を提供する。所望の標的溶解度より
大の平衡溶解度を有する１種類または複数の塩は、した
がって、１種類または複数の所望の塩であるように選択
される。
類またはそれ以上の塩を選別し、選択しまたは探索する
方法であって、該塩のシクロデキストリンへの溶解度は
所望の標的溶解度と等しいまたはより大であり、該化合
物の塩の系列を得、該系列中のそれぞれの塩の該シクロ
デキストリン水溶液への平衡溶解度を測定し、そしてそ
れぞれの測定された溶解度と該標的溶解度とを比較する
ことを含む上記方法を提供する。所望の標的溶解度より
大の平衡溶解度を有する１種類または複数の塩は、した
がって、１種類または複数の所望の塩であるように選択
される。
【０００９】シクロデキストリンの使用に精通している
者は、塩を形成するであろう、シクロデキストリンと一
緒に複合体を形成するであろう、そして不十分な水溶性
を有する任意の医薬品化合物に対して本発明が適応性を
有することを理解するであろう。
者は、塩を形成するであろう、シクロデキストリンと一
緒に複合体を形成するであろう、そして不十分な水溶性
を有する任意の医薬品化合物に対して本発明が適応性を
有することを理解するであろう。
【００１０】類似の態様において、本発明は、特定の医
薬品化合物の塩の系列の範囲内から、該塩およびシクロ
デキストリンを含む物質の組成物を製造する場合に用い
るのに有用な塩を決定する方法であって、 ａ．該系列の塩を得； ｂ．該系列中の該塩それぞれの、シクロデキストリン水
溶液への平衡溶解度を測定し；そして ｃ．該シクロデキストリン溶液への溶解度が所望の標的
溶解度と等しいまたはより大の該系列中の塩を有用な塩
として選別することを含む上記方法を提供する。
薬品化合物の塩の系列の範囲内から、該塩およびシクロ
デキストリンを含む物質の組成物を製造する場合に用い
るのに有用な塩を決定する方法であって、 ａ．該系列の塩を得； ｂ．該系列中の該塩それぞれの、シクロデキストリン水
溶液への平衡溶解度を測定し；そして ｃ．該シクロデキストリン溶液への溶解度が所望の標的
溶解度と等しいまたはより大の該系列中の塩を有用な塩
として選別することを含む上記方法を提供する。
【００１１】本発明は、更に、医薬品化合物の薬学的に
許容しうる塩およびシクロデキストリンを含む物質の組
成物であって、該塩が上記方法によって探索されたまた
は選択された上記組成物を提供する。好ましい実施態様
において、該組成物は、シクロデキストリン中に複合体
形成された塩の包接複合体である。
許容しうる塩およびシクロデキストリンを含む物質の組
成物であって、該塩が上記方法によって探索されたまた
は選択された上記組成物を提供する。好ましい実施態様
において、該組成物は、シクロデキストリン中に複合体
形成された塩の包接複合体である。
【００１２】本明細書中で用いられる「物質の組成物」
という言いまわしは、特に、乾燥した物理的混合物であ
り、乾燥した包接複合体であり、そして溶解した包接複
合体の水溶液である医薬品化合物およびシクロデキスト
リンの組成物を包含する。例えば、該組成物は、乾燥シ
クロデキストリンと物理的に混合された医薬品化合物の
乾燥混合物を含むことができる。組成物は、好ましい実
施態様において、該組成物が、後で還元することができ
るシクロデキストリンによって複合体形成された化合物
の（予備成形された）包接複合体を含むように、凍結乾
燥されたまた他の方法で、例えば、真空オーブン中若し
くは他の適当な装置で乾燥された水溶液を更に含むこと
ができる。組成物はまた、溶液自体、すなわち、医薬品
化合物とシクロデキストリンと水とを含むことができ
る。包接複合体は、それらが予備成形されようと、in s
itu 成形されようと、または in vivo 成形されようと
いずれにせよ、「物質の組成物」という用語の範囲内で
ある。
という言いまわしは、特に、乾燥した物理的混合物であ
り、乾燥した包接複合体であり、そして溶解した包接複
合体の水溶液である医薬品化合物およびシクロデキスト
リンの組成物を包含する。例えば、該組成物は、乾燥シ
クロデキストリンと物理的に混合された医薬品化合物の
乾燥混合物を含むことができる。組成物は、好ましい実
施態様において、該組成物が、後で還元することができ
るシクロデキストリンによって複合体形成された化合物
の（予備成形された）包接複合体を含むように、凍結乾
燥されたまた他の方法で、例えば、真空オーブン中若し
くは他の適当な装置で乾燥された水溶液を更に含むこと
ができる。組成物はまた、溶液自体、すなわち、医薬品
化合物とシクロデキストリンと水とを含むことができ
る。包接複合体は、それらが予備成形されようと、in s
itu 成形されようと、または in vivo 成形されようと
いずれにせよ、「物質の組成物」という用語の範囲内で
ある。
【００１３】更に具体的な実施態様において、本発明
は、特定の医薬品化合物の塩の系列の範囲内から、該塩
のシクロデキストリン中包接複合体を含む物質の組成物
を製造する場合に用いるのに有用な塩を決定する方法で
あって、 ａ．治療的効力に必要な該医薬品化合物の量を決定しま
たは選択し； ｂ．医薬品化合物の該量を投与するための最大全用量を
決定しまたは選択し； ｃ．該最大全用量を製剤化するのに必要な該化合物の塩
の最小限必要な溶解度を計算し； ｄ．該系列の塩を得； ｅ．該塩のそれぞれの該シクロデキストリンへの平衡溶
解度を測定し；そして ｆ．該シクロデキストリンへの平衡溶解度が、該最大全
用量と等しいまたはそれ未満の全用量を製造させるのに
十分である該系列からの塩を有用な塩として選別するこ
とを含む上記方法を提供する。
は、特定の医薬品化合物の塩の系列の範囲内から、該塩
のシクロデキストリン中包接複合体を含む物質の組成物
を製造する場合に用いるのに有用な塩を決定する方法で
あって、 ａ．治療的効力に必要な該医薬品化合物の量を決定しま
たは選択し； ｂ．医薬品化合物の該量を投与するための最大全用量を
決定しまたは選択し； ｃ．該最大全用量を製剤化するのに必要な該化合物の塩
の最小限必要な溶解度を計算し； ｄ．該系列の塩を得； ｅ．該塩のそれぞれの該シクロデキストリンへの平衡溶
解度を測定し；そして ｆ．該シクロデキストリンへの平衡溶解度が、該最大全
用量と等しいまたはそれ未満の全用量を製造させるのに
十分である該系列からの塩を有用な塩として選別するこ
とを含む上記方法を提供する。
【００１４】化合物の「塩の系列」に対する上記論及
は、当然ながら、該化合物が塩形成可能であるべきであ
ることを意味する。更に、「特定の医薬品化合物の塩の
系列」という専門用語は、特定の医薬品化合物の任意の
２種類またはそれ以上の異なる塩を意味する。該系列
は、一つの群として集めることができるし、そしてその
塩のいずれかが、有用な塩／シクロデキストリン組成物
を製造するのに有用であるかどうかを確認するために
「平行して」試験することができるし、またはその群の
それぞれのメンバーを別々に、例えば、異なった時間で
および異なった場所で試験することができる。塩の系列
は、任意の方法で、例えば、それらを製造することによ
ってまたは販売業者にそれらの予備製造を注文すること
によって「得る」ことができる。「塩」という用語は、
概して、薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無水
物でありうるし、または水和物などの１種類若しくはそ
れ以上の溶媒和化合物の、それらの混合物を含めた形で
ありうる。塩は、種々の多形型で存在しうる。
は、当然ながら、該化合物が塩形成可能であるべきであ
ることを意味する。更に、「特定の医薬品化合物の塩の
系列」という専門用語は、特定の医薬品化合物の任意の
２種類またはそれ以上の異なる塩を意味する。該系列
は、一つの群として集めることができるし、そしてその
塩のいずれかが、有用な塩／シクロデキストリン組成物
を製造するのに有用であるかどうかを確認するために
「平行して」試験することができるし、またはその群の
それぞれのメンバーを別々に、例えば、異なった時間で
および異なった場所で試験することができる。塩の系列
は、任意の方法で、例えば、それらを製造することによ
ってまたは販売業者にそれらの予備製造を注文すること
によって「得る」ことができる。「塩」という用語は、
概して、薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無水
物でありうるし、または水和物などの１種類若しくはそ
れ以上の溶媒和化合物の、それらの混合物を含めた形で
ありうる。塩は、種々の多形型で存在しうる。
【００１５】本明細書中で用いられる「所望の標的溶解
度」とは、試験される化合物に必要な、通常は予め決定
されるかまたは予め選択される最小溶解度でありうる。
必要な最小溶解度は、概して、治療的必要性に基いて選
択されるであろう。例えば、化合物（「化合物Ｘ」）２
０ｍｇを非経口的に注射によって投与するのが望ましい
こと、および注射時の痛みを最小限にするために２ｍｌ
以下の注射容量を投与することが望ましいことを想定さ
れたい。したがって、化合物Ｘの塩は、「有用」である
ために、選択された水性シクロデキストリン中におい
て、溶解度が活性型の化合物Ｘの１０ｍｇ／ｍｌに等し
いまたはより大である必要があると考えられる。
度」とは、試験される化合物に必要な、通常は予め決定
されるかまたは予め選択される最小溶解度でありうる。
必要な最小溶解度は、概して、治療的必要性に基いて選
択されるであろう。例えば、化合物（「化合物Ｘ」）２
０ｍｇを非経口的に注射によって投与するのが望ましい
こと、および注射時の痛みを最小限にするために２ｍｌ
以下の注射容量を投与することが望ましいことを想定さ
れたい。したがって、化合物Ｘの塩は、「有用」である
ために、選択された水性シクロデキストリン中におい
て、溶解度が活性型の化合物Ｘの１０ｍｇ／ｍｌに等し
いまたはより大である必要があると考えられる。
【００１６】塩のある与えられた系列の範囲内で最も可
溶性の塩は、ある与えられた用途に対して最も有用な候
補でなくてもよい。化学的安定性、吸湿性および沈殿の
可能性などの因子も考えられうるが、標的溶解度より大
であるが系列中で測定される最大値未満の溶解度を有す
る候補の選択のために考慮される。
溶性の塩は、ある与えられた用途に対して最も有用な候
補でなくてもよい。化学的安定性、吸湿性および沈殿の
可能性などの因子も考えられうるが、標的溶解度より大
であるが系列中で測定される最大値未満の溶解度を有す
る候補の選択のために考慮される。
【００１７】一方、時々、特定の化合物の塩の系列中の
全ての塩から最高溶解度を有する塩を見つけることが単
に望まれることが実際にある。この場合、「所望の標的
溶解度」は、単に、種々の塩候補中での平衡溶解度の比
較によって塩の系列中で見出された最高溶解度である。
例えば、化合物Ｘの塩の包接複合体を用いてカプセル剤
または錠剤などの乾燥経口剤形を製造することが望まれ
る場合、剤形中の包接複合体の量を最小限にすることに
よって剤形自体の大きさを最小限するために、利用可能
な最も可溶性の塩を見つけることが単に望まれることが
ありうる。
全ての塩から最高溶解度を有する塩を見つけることが単
に望まれることが実際にある。この場合、「所望の標的
溶解度」は、単に、種々の塩候補中での平衡溶解度の比
較によって塩の系列中で見出された最高溶解度である。
例えば、化合物Ｘの塩の包接複合体を用いてカプセル剤
または錠剤などの乾燥経口剤形を製造することが望まれ
る場合、剤形中の包接複合体の量を最小限にすることに
よって剤形自体の大きさを最小限するために、利用可能
な最も可溶性の塩を見つけることが単に望まれることが
ありうる。
【００１８】「最大全用量」とは、剤形が目的としてい
る患者または患者集団を考慮して、剤形中に含まれるべ
き賦形剤および液剤（例えば、注射用）を含めた用量の
最大寸法を意味する。典型的に、注射用の最大全用量
は、成人に対して約２ｍｌであると考えられる。錠剤ま
たはカプセル剤の最大全用量は、典型的に、その剤形が
飲込み可能であることを確実にするように２グラムであ
る。寸法、重量および容量は、それらが特定の患者集団
に応じて変化しまたは変動しうるという意味を有する。
る患者または患者集団を考慮して、剤形中に含まれるべ
き賦形剤および液剤（例えば、注射用）を含めた用量の
最大寸法を意味する。典型的に、注射用の最大全用量
は、成人に対して約２ｍｌであると考えられる。錠剤ま
たはカプセル剤の最大全用量は、典型的に、その剤形が
飲込み可能であることを確実にするように２グラムであ
る。寸法、重量および容量は、それらが特定の患者集団
に応じて変化しまたは変動しうるという意味を有する。
【００１９】本発明は、特に、特定のシクロデキストリ
ン対して、特定の化合物のシクロデキストリン水溶液へ
の溶解度が、用いられた塩と無関係ではないという発見
に基く。すなわち、同じ化合物の種々の塩は、しばし
ば、同じシクロデキストリン中で広く異なった溶解度を
示すことがある。同じシクロデキストリン中において化
合物の種々の塩によって示された示差的な溶解度現象
は、当該技術分野においてこれまで知られていなかっ
た。更に、溶解度の等級順序、すなわち、シクロデキス
トリン水溶液中の塩の系列の溶解度の順序の増加または
減少は、必ずしも塩の水への溶解度の順序と相関しない
ことが確認された。
ン対して、特定の化合物のシクロデキストリン水溶液へ
の溶解度が、用いられた塩と無関係ではないという発見
に基く。すなわち、同じ化合物の種々の塩は、しばし
ば、同じシクロデキストリン中で広く異なった溶解度を
示すことがある。同じシクロデキストリン中において化
合物の種々の塩によって示された示差的な溶解度現象
は、当該技術分野においてこれまで知られていなかっ
た。更に、溶解度の等級順序、すなわち、シクロデキス
トリン水溶液中の塩の系列の溶解度の順序の増加または
減少は、必ずしも塩の水への溶解度の順序と相関しない
ことが確認された。
【００２０】特定のシクロデキストリン中での種々の塩
のこのような示差的溶解度の発見は、シクロデキストリ
ン含有水溶液中の電離性化合物の全溶解度が、溶液中に
様々な形で存在する化合物の種類全部の溶解度の総和で
あるということを示す従来の知見によれば、驚くべきこ
とであり且つ意外であった。シクロデキストリン含有溶
液中において、これは、下記の式、 全薬物溶解度＝非電離型の遊離薬物部分＋非電離型の複
合薬物部分＋遊離型の荷電薬物部分＋複合型の荷電薬物
部分 によって表すことができる。
のこのような示差的溶解度の発見は、シクロデキストリ
ン含有水溶液中の電離性化合物の全溶解度が、溶液中に
様々な形で存在する化合物の種類全部の溶解度の総和で
あるということを示す従来の知見によれば、驚くべきこ
とであり且つ意外であった。シクロデキストリン含有溶
液中において、これは、下記の式、 全薬物溶解度＝非電離型の遊離薬物部分＋非電離型の複
合薬物部分＋遊離型の荷電薬物部分＋複合型の荷電薬物
部分 によって表すことができる。
【００２１】更に、従来、塩の形の電離性化合物は、
式、
式、
【００２２】
【化１】
【００２３】（式中、
【００２４】
【化２】
【００２５】であり、ＤＨＸは塩基性化合物の酸付加塩
であり、ＤＨ+は溶液中の荷電型であり、Ｘ-は対イオン
であり、Ｄは溶液中の非電離型であり、Ｈ+は溶液のｐ
Ｈによって指定されるプロトン濃度であり、そしてＫａ
は解離定数である）によって記載されるように、その溶
解度によって生成物を解離させることによって水溶液中
に溶解すると考えられる。したがって、特定の化合物に
対して、種々の塩の形は、Ｋｓｐによって指定される種
々の水性溶解度を有すると考えられる。上記式は、更
に、一定の電離状態（すなわち、一定のｐＨ）におい
て、特定の化合物に対する種々の塩の形の内での溶解度
の差は、特定のシクロデキストリンの存在下でも不存在
下でも同じであるはずであるということを示す。したが
って、相溶解度ダイヤグラムを、シクロデキストリン濃
度の関数として、特定のシクロデキストリンを含有する
水溶液中の特定の化合物に対して作成する場合、該化合
物の種々の塩は、異なる切片を有するが同じ勾配を有す
る線として描かれるはずである。したがって、従来の確
信に基いて、対イオンは複合体形成過程において役割を
果たさないと考えられるので、特定の化合物の種々の塩
が、同じシクロデキストリン中に示差的に溶解すると考
える根拠はない。
であり、ＤＨ+は溶液中の荷電型であり、Ｘ-は対イオン
であり、Ｄは溶液中の非電離型であり、Ｈ+は溶液のｐ
Ｈによって指定されるプロトン濃度であり、そしてＫａ
は解離定数である）によって記載されるように、その溶
解度によって生成物を解離させることによって水溶液中
に溶解すると考えられる。したがって、特定の化合物に
対して、種々の塩の形は、Ｋｓｐによって指定される種
々の水性溶解度を有すると考えられる。上記式は、更
に、一定の電離状態（すなわち、一定のｐＨ）におい
て、特定の化合物に対する種々の塩の形の内での溶解度
の差は、特定のシクロデキストリンの存在下でも不存在
下でも同じであるはずであるということを示す。したが
って、相溶解度ダイヤグラムを、シクロデキストリン濃
度の関数として、特定のシクロデキストリンを含有する
水溶液中の特定の化合物に対して作成する場合、該化合
物の種々の塩は、異なる切片を有するが同じ勾配を有す
る線として描かれるはずである。したがって、従来の確
信に基いて、対イオンは複合体形成過程において役割を
果たさないと考えられるので、特定の化合物の種々の塩
が、同じシクロデキストリン中に示差的に溶解すると考
える根拠はない。
【００２６】更に、示差的溶解度の現象は、それが、特
定の化合物の種々の塩の系列を試験し且つ望まれる高い
溶解度を与える塩を選択し、それによってシクロデキス
トリンへの可溶性がより小さい塩に相対してより少ない
量のシクロデキストリンの使用を可能にすることによ
り、シクロデキストリン中のその化合物の添加量を増加
させる能力を可能にするので重要である。その現象は、
水中の一定濃度の包接複合体を想定して、適当な極めて
シクロデキストリン可溶性の塩を選択することによって
注射容量を減少させることができるので、非経口（すな
わち、注射による）投与の場合に特に重要である。上記
のように、極めてシクロデキストリン可溶性の塩を探索
することにより、本発明は、更に、シクロデキストリン
への可溶性がより小さい塩の包接複合体の量に相対して
同様により少ない量の包接複合体を用いることにより、
（錠剤およびカプセル剤などの）乾燥剤形の寸法を減少
させる機会を提供する。詳細な考察 患者に対して投与される医薬品化合物の量は有効量であ
る。その量、経口、非経口等のような投与方式、および
投薬計画（例えば、用量を分割するかどうかおよび投与
回数）は、当然ながら、投与される化合物、患者集団等
によって変化するであろう。特定の製剤中で用いられる
シクロデキストリンの量は、生物学的利用能を増加させ
る量であろう。少量のシクロデキストリンは、混合物で
ある剤形中に存在する場合でも、包接複合体を in vivo
で形成することによって生物学的利用能を向上させ、
したがって、非複 合体形成薬物に相対してその薬物の
生物学的利用能を増加させることができる。概して、製
剤中のシクロデキストリンの量は、通常、シクロデキス
トリン対薬物のモル比が０．１：１〜１００：１、好ま
しくは、０．２５：１〜１０：１、更に好ましくは、
０．５：１〜５：１であるようにある。製剤が水溶液で
ある場合、それは、シクロデキストリンを広範囲の濃度
で、例えば、５重量％（ｗ／ｖ）〜１００重量％（ｗ／
ｖ）を越えるまで含むことができる。高濃度のシクロデ
キストリンでは、製剤は幾分粘稠になり且つエリキシル
剤またはシロップ剤として経口投与しやすい。
定の化合物の種々の塩の系列を試験し且つ望まれる高い
溶解度を与える塩を選択し、それによってシクロデキス
トリンへの可溶性がより小さい塩に相対してより少ない
量のシクロデキストリンの使用を可能にすることによ
り、シクロデキストリン中のその化合物の添加量を増加
させる能力を可能にするので重要である。その現象は、
水中の一定濃度の包接複合体を想定して、適当な極めて
シクロデキストリン可溶性の塩を選択することによって
注射容量を減少させることができるので、非経口（すな
わち、注射による）投与の場合に特に重要である。上記
のように、極めてシクロデキストリン可溶性の塩を探索
することにより、本発明は、更に、シクロデキストリン
への可溶性がより小さい塩の包接複合体の量に相対して
同様により少ない量の包接複合体を用いることにより、
（錠剤およびカプセル剤などの）乾燥剤形の寸法を減少
させる機会を提供する。詳細な考察 患者に対して投与される医薬品化合物の量は有効量であ
る。その量、経口、非経口等のような投与方式、および
投薬計画（例えば、用量を分割するかどうかおよび投与
回数）は、当然ながら、投与される化合物、患者集団等
によって変化するであろう。特定の製剤中で用いられる
シクロデキストリンの量は、生物学的利用能を増加させ
る量であろう。少量のシクロデキストリンは、混合物で
ある剤形中に存在する場合でも、包接複合体を in vivo
で形成することによって生物学的利用能を向上させ、
したがって、非複 合体形成薬物に相対してその薬物の
生物学的利用能を増加させることができる。概して、製
剤中のシクロデキストリンの量は、通常、シクロデキス
トリン対薬物のモル比が０．１：１〜１００：１、好ま
しくは、０．２５：１〜１０：１、更に好ましくは、
０．５：１〜５：１であるようにある。製剤が水溶液で
ある場合、それは、シクロデキストリンを広範囲の濃度
で、例えば、５重量％（ｗ／ｖ）〜１００重量％（ｗ／
ｖ）を越えるまで含むことができる。高濃度のシクロデ
キストリンでは、製剤は幾分粘稠になり且つエリキシル
剤またはシロップ剤として経口投与しやすい。
【００２７】本発明は、概して、現在知られているもの
を含めたシクロデキストリンに適用できる。有用なシク
ロデキストリンとしては、α、βおよびγシクロデキス
トリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロ
キシエチル化β−シクロデキストリン（ＨＥＢＣＤ）、
１個または２個のグルコースまたはマルトースがシクロ
デキストリン環に対して酵素的に結合している分岐状シ
クロデキストリン、エチル−およびエチルカルボキシメ
チルシクロデキストリン、ジヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン、並びにスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンがある。置換度は臨界的であるとは考えられ
ないが、ここに述べたシクロデキストリンは、本質的
に、当該技術分野において知られている（シクロデキス
トリン分子全体につき）いくらかの置換度を有すること
がありうる。シクロデキストリンの混合物も、一つの種
類も、本発明によって剤形を製造するのに適している。
を含めたシクロデキストリンに適用できる。有用なシク
ロデキストリンとしては、α、βおよびγシクロデキス
トリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロ
キシエチル化β−シクロデキストリン（ＨＥＢＣＤ）、
１個または２個のグルコースまたはマルトースがシクロ
デキストリン環に対して酵素的に結合している分岐状シ
クロデキストリン、エチル−およびエチルカルボキシメ
チルシクロデキストリン、ジヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン、並びにスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンがある。置換度は臨界的であるとは考えられ
ないが、ここに述べたシクロデキストリンは、本質的
に、当該技術分野において知られている（シクロデキス
トリン分子全体につき）いくらかの置換度を有すること
がありうる。シクロデキストリンの混合物も、一つの種
類も、本発明によって剤形を製造するのに適している。
【００２８】ＨＰＢＣＤは当該技術分野において周知で
あり、例えば、ヤンセン・バイオテク（Janssen Biotec
h）Ｎ．Ｖ．からの「Encapsin HPB」と称する公報Ｒ812
16号を参照されたい。ＳＢＥＣＤもまた知られており、
どちらもステラ（Stella）らによる且つどちらも本明細
書中にそのまま援用される米国特許第5,376,645号明細
書および同第5,134,127号明細書で開示された。
あり、例えば、ヤンセン・バイオテク（Janssen Biotec
h）Ｎ．Ｖ．からの「Encapsin HPB」と称する公報Ｒ812
16号を参照されたい。ＳＢＥＣＤもまた知られており、
どちらもステラ（Stella）らによる且つどちらも本明細
書中にそのまま援用される米国特許第5,376,645号明細
書および同第5,134,127号明細書で開示された。
【００２９】塩形成が可能な化合物の薬学的に許容しう
る酸または塩基付加塩は、慣用法によって当該技術分野
において知られているように、当然ながら、該化合物が
酸付加塩を生成するかまたは塩基付加塩を生成するかど
うかに応じて適宜に、約１化学当量の薬学的に許容しう
る酸または塩基によって該化合物の溶液または懸濁液を
処理することによって製造することができる。その塩が
（例えば、結晶質として）自然に沈殿する場合、濾過に
よるような慣用法によって塩を単離することができる
し、またはさもなければ、濃縮および／または非溶媒の
添加によって単離することができる。例えば、以下の実
施例で用いられた塩は、最初に、一定量のジプラシドン
（ziprasidone）遊離塩基を秤量し、そしてそれを溶
媒、典型的には有機溶媒、水、または２種類若しくはそ
れ以上の溶媒の混合物に対して加えることによって製造
された。用いられた１種類または複数の溶媒は、塩をス
ラリーから単離するかまたは溶液から単離するのが望ま
しいかどうかに依存しうる。塩を溶液から単離するのが
望ましい場合、溶媒は、撹拌しながら加熱して、溶解を
促進することができる。所望の対イオンに対応して約１
モル当量の酸または塩基を適宜に、または僅かに過剰
に、撹拌しながら加える。簡単な実験によって測定する
ことができる時間、典型的には何時間かの後、固体を濾
過によって集め且つ洗浄することができる。
る酸または塩基付加塩は、慣用法によって当該技術分野
において知られているように、当然ながら、該化合物が
酸付加塩を生成するかまたは塩基付加塩を生成するかど
うかに応じて適宜に、約１化学当量の薬学的に許容しう
る酸または塩基によって該化合物の溶液または懸濁液を
処理することによって製造することができる。その塩が
（例えば、結晶質として）自然に沈殿する場合、濾過に
よるような慣用法によって塩を単離することができる
し、またはさもなければ、濃縮および／または非溶媒の
添加によって単離することができる。例えば、以下の実
施例で用いられた塩は、最初に、一定量のジプラシドン
（ziprasidone）遊離塩基を秤量し、そしてそれを溶
媒、典型的には有機溶媒、水、または２種類若しくはそ
れ以上の溶媒の混合物に対して加えることによって製造
された。用いられた１種類または複数の溶媒は、塩をス
ラリーから単離するかまたは溶液から単離するのが望ま
しいかどうかに依存しうる。塩を溶液から単離するのが
望ましい場合、溶媒は、撹拌しながら加熱して、溶解を
促進することができる。所望の対イオンに対応して約１
モル当量の酸または塩基を適宜に、または僅かに過剰
に、撹拌しながら加える。簡単な実験によって測定する
ことができる時間、典型的には何時間かの後、固体を濾
過によって集め且つ洗浄することができる。
【００３０】化合物の薬学的に許容しうる塩の包接複合
体は、既知の方法によって慣用的に形成されうる。すな
わち、所望の薬学的に許容しうる塩の包接複合体は、所
望の濃度の製品溶液を製造するのに十分な量のシクロデ
キストリンの水（または他の適当な薬学的に許容しうる
水性基剤）中予備製造溶液に対して塩を直接的に加える
ことによって in situ 形成されうる。或いは、薬物お
よびシクロデキストリンを、水に対して別個にまたは混
合物として一緒に加えることができる。製品溶液は、包
接複合体の保存寿命に応じて、直ちに用いるかまたは
（室温でまたは低温で）貯蔵することができる。薬学的
に許容しうる保存剤または他の賦形剤を加えて、化学
的、物理的または微生物分解に対して剤形を安定にさせ
ることができる。ＳＢＥＣＤをシクロデキストリンとし
て用いる場合、ＳＢＥＣＤは、概して、その未知塩の形
で用いられるので、その製品溶液は、患者に対して投与
するのに（溶液が貯蔵されていた場合は室温まで再加温
して）、必要とされる等張性に調整することなくそのま
ま用いることができる。等張性を調整する必要がある場
合、それは、当該技術分野において知られているよう
に、適当な量の等張性調整剤を加えることによって調整
することができる。
体は、既知の方法によって慣用的に形成されうる。すな
わち、所望の薬学的に許容しうる塩の包接複合体は、所
望の濃度の製品溶液を製造するのに十分な量のシクロデ
キストリンの水（または他の適当な薬学的に許容しうる
水性基剤）中予備製造溶液に対して塩を直接的に加える
ことによって in situ 形成されうる。或いは、薬物お
よびシクロデキストリンを、水に対して別個にまたは混
合物として一緒に加えることができる。製品溶液は、包
接複合体の保存寿命に応じて、直ちに用いるかまたは
（室温でまたは低温で）貯蔵することができる。薬学的
に許容しうる保存剤または他の賦形剤を加えて、化学
的、物理的または微生物分解に対して剤形を安定にさせ
ることができる。ＳＢＥＣＤをシクロデキストリンとし
て用いる場合、ＳＢＥＣＤは、概して、その未知塩の形
で用いられるので、その製品溶液は、患者に対して投与
するのに（溶液が貯蔵されていた場合は室温まで再加温
して）、必要とされる等張性に調整することなくそのま
ま用いることができる。等張性を調整する必要がある場
合、それは、当該技術分野において知られているよう
に、適当な量の等張性調整剤を加えることによって調整
することができる。
【００３１】或いは、水性シクロデキストリン中の塩の
包接複合体を、通常は凍結乾燥によって最初に単離する
ことができる。単離された包接複合体は、その保存寿命
の間（通常、少なくとも２年間）室温で貯蔵し、そして
必要に応じて調製して製品溶液にすることができる。製
品溶液が必要とされる場合、それは、単離された包接複
合体を、患者に対する経口、非経口または他の投与経路
に必要な濃度の溶液を生じるのに十分な量の水または他
の水性基剤中に溶解させることによって製造することが
できる。等張性を調整することが必要ならば、それは、
当該技術分野において知られているように慣用的に、等
張性調整剤を加えることによって達成されうる。
包接複合体を、通常は凍結乾燥によって最初に単離する
ことができる。単離された包接複合体は、その保存寿命
の間（通常、少なくとも２年間）室温で貯蔵し、そして
必要に応じて調製して製品溶液にすることができる。製
品溶液が必要とされる場合、それは、単離された包接複
合体を、患者に対する経口、非経口または他の投与経路
に必要な濃度の溶液を生じるのに十分な量の水または他
の水性基剤中に溶解させることによって製造することが
できる。等張性を調整することが必要ならば、それは、
当該技術分野において知られているように慣用的に、等
張性調整剤を加えることによって達成されうる。
【００３２】或いは、薬物の塩およびシクロデキストリ
ンを含む固体物理混合物は、経口摂取後に胃腸液中に溶
解する錠剤またはカプセル剤の形で製造されうる。この
ような混合物は、更に、口腔用、舌下用、鼻腔用、局所
用または経皮用剤形中に包含されうる。このような組成
物はまた、軟質ゼラチンカプセル剤中に液剤または懸濁
剤として包含されうる。
ンを含む固体物理混合物は、経口摂取後に胃腸液中に溶
解する錠剤またはカプセル剤の形で製造されうる。この
ような混合物は、更に、口腔用、舌下用、鼻腔用、局所
用または経皮用剤形中に包含されうる。このような組成
物はまた、軟質ゼラチンカプセル剤中に液剤または懸濁
剤として包含されうる。
【００３３】ある与えられたシクロデキストリン中の種
々の塩の異なった溶解度の現象は一般的である。本発明
は、任意の特定の化合物、化合物の種類、または任意の
特定のシクロデキストリンに限定されない。むしろ、本
発明は、塩に対して一般的に適用できる。更に、本発明
は、任意の特定の剤形または投与経路に限定されない。
むしろ、本発明は、化合物の塩の増加した溶解度が望ま
れる時はいつでも有用である。
々の塩の異なった溶解度の現象は一般的である。本発明
は、任意の特定の化合物、化合物の種類、または任意の
特定のシクロデキストリンに限定されない。むしろ、本
発明は、塩に対して一般的に適用できる。更に、本発明
は、任意の特定の剤形または投与経路に限定されない。
むしろ、本発明は、化合物の塩の増加した溶解度が望ま
れる時はいつでも有用である。
【００３４】例示のために、以下の考察は、構造
【００３５】
【化３】
【００３６】を有する具体的な化合物ジプラシドンに関
する。それは、米国特許第4,831,031号明細書で開示さ
れ、神経弛緩薬として有用性があり、したがって、抗精
神病薬として有用である。当業者は、当然ながら、ジプ
ラシドンの塩に関する内容が、概して他の塩にも同 様
に適用できることを理解するであろう。
する。それは、米国特許第4,831,031号明細書で開示さ
れ、神経弛緩薬として有用性があり、したがって、抗精
神病薬として有用である。当業者は、当然ながら、ジプ
ラシドンの塩に関する内容が、概して他の塩にも同 様
に適用できることを理解するであろう。
【００３７】シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤおよびＨ
ＰＢＣＤ）中の種々のジプラシドンの溶解度試験は、そ
れぞれの塩の、等量のシクロデキストリン中の最大平衡
溶解度を比較することによって行われた。多数の種々の
実験プロトコルを想定し且つ実行することができる。以
下のプロトコルは、平衡塩溶解度の比較のための標準溶
液として４０％水性シクロデキストリンを用いるが、そ
の濃度は限定されると考えるべきではない。比較標準と
して役立てるために、他の濃度も用いることができる。
用いられたＨＰＢＣＤは、ワカー・ケミー（Wacker Che
mie）から商業的に購入された。用 いられたＳＢＥＣＤ
は、米国特許第5,376,645号明細書の実施例３で記載さ
れたもののラインに沿った方法によって製造されたβ−
シクロデキストリン１分子当たり平均６．５のスルホブ
チル基による置換度を有する。
ＰＢＣＤ）中の種々のジプラシドンの溶解度試験は、そ
れぞれの塩の、等量のシクロデキストリン中の最大平衡
溶解度を比較することによって行われた。多数の種々の
実験プロトコルを想定し且つ実行することができる。以
下のプロトコルは、平衡塩溶解度の比較のための標準溶
液として４０％水性シクロデキストリンを用いるが、そ
の濃度は限定されると考えるべきではない。比較標準と
して役立てるために、他の濃度も用いることができる。
用いられたＨＰＢＣＤは、ワカー・ケミー（Wacker Che
mie）から商業的に購入された。用 いられたＳＢＥＣＤ
は、米国特許第5,376,645号明細書の実施例３で記載さ
れたもののラインに沿った方法によって製造されたβ−
シクロデキストリン１分子当たり平均６．５のスルホブ
チル基による置換度を有する。
【００３８】シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤまたはＨ
ＰＢＣＤ）の水中４０％（ｗ／ｖ）溶液は、脱イオン水
約２５０ｍＬおよび電磁撹拌棒が入っている５００ｍＬ
ビーカーにシクロデキストリン２００ｇを加えることに
よって製造された。内容物を、シクロデキストリンの水
への分散が完全になるまで撹拌し、通常は約１時間で十
分であった。次に、溶液を５００ｍＬメスフラスコに移
し、そして脱イオン水を標線まで加えた。容量測定され
た溶液から５ｍＬを、ねじ込みキャップ付きの１０ｍＬ
ガラスバイアルに中にピペットで移した。過剰の固体ジ
プラシドン塩試験候補および電磁撹拌棒をバイアルに加
えた。バイアル内容物は、平衡に達するのに十分な時間
の余裕をみるために周囲温度で４日間撹拌した。電磁撹
拌機からはずした時点で、試料は存在する未溶解固体を
有し、用いられた条件下での飽和溶液を示した。内容物
を清浄なねじ込みキャップ式バイアル中に Millex-GS
０．２μｍフィルターを介して濾過し、そして薬物濃度
をＨＰＬＣ法によって測定した。
ＰＢＣＤ）の水中４０％（ｗ／ｖ）溶液は、脱イオン水
約２５０ｍＬおよび電磁撹拌棒が入っている５００ｍＬ
ビーカーにシクロデキストリン２００ｇを加えることに
よって製造された。内容物を、シクロデキストリンの水
への分散が完全になるまで撹拌し、通常は約１時間で十
分であった。次に、溶液を５００ｍＬメスフラスコに移
し、そして脱イオン水を標線まで加えた。容量測定され
た溶液から５ｍＬを、ねじ込みキャップ付きの１０ｍＬ
ガラスバイアルに中にピペットで移した。過剰の固体ジ
プラシドン塩試験候補および電磁撹拌棒をバイアルに加
えた。バイアル内容物は、平衡に達するのに十分な時間
の余裕をみるために周囲温度で４日間撹拌した。電磁撹
拌機からはずした時点で、試料は存在する未溶解固体を
有し、用いられた条件下での飽和溶液を示した。内容物
を清浄なねじ込みキャップ式バイアル中に Millex-GS
０．２μｍフィルターを介して濾過し、そして薬物濃度
をＨＰＬＣ法によって測定した。
【００３９】ＨＰＬＣ検定の例として、溶解した化合物
の量は、０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液６０％
およびメタノール４０％から成る無勾配移動相を４０℃
において流速２ｍＬ／分で用いるＣ１８ Puresil（ウォ
ーターズ・アソシエーツ（Waters Associates） の登録
商標）カラムを用いることによって測定することができ
る。検出は、２２９ｎｍの波長での紫外線吸収によるこ
とができる。定量化は、ＨＰＬＣピーク高さ（または面
積）と、既知の濃度の標準のピーク高さ（または面積）
に対する濃度の標準プロットから得られたピーク高さ
（または面積）との比較によって容易に行うことができ
る。従来通り、ジプラシドン標準濃度は、用いられた紫
外線検出器の吸光度に対する直線範囲の濃度の範囲内に
あるように選別される。バイアル試験溶液を濾過した後
に得られた飽和平衡溶液は、標準プロットの直線範囲に
達するように連続様式で希釈される必要がありうるし、
そして希釈は、無勾配移動相を加えることによって行う
ことができる。
の量は、０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液６０％
およびメタノール４０％から成る無勾配移動相を４０℃
において流速２ｍＬ／分で用いるＣ１８ Puresil（ウォ
ーターズ・アソシエーツ（Waters Associates） の登録
商標）カラムを用いることによって測定することができ
る。検出は、２２９ｎｍの波長での紫外線吸収によるこ
とができる。定量化は、ＨＰＬＣピーク高さ（または面
積）と、既知の濃度の標準のピーク高さ（または面積）
に対する濃度の標準プロットから得られたピーク高さ
（または面積）との比較によって容易に行うことができ
る。従来通り、ジプラシドン標準濃度は、用いられた紫
外線検出器の吸光度に対する直線範囲の濃度の範囲内に
あるように選別される。バイアル試験溶液を濾過した後
に得られた飽和平衡溶液は、標準プロットの直線範囲に
達するように連続様式で希釈される必要がありうるし、
そして希釈は、無勾配移動相を加えることによって行う
ことができる。
【００４０】上記手順はまた、他の濃度のシクロデキス
トリン中のジプラシドンの溶解度を測定するのに用いら
れた。これを行い且つデータを用いて種々のジプラシド
ン塩について溶解状態図を作成することにより、溶解状
態図はそれぞれの塩に対して直線であるが勾配は異なる
ことが確認され、それによって、種々のジプラシドン塩
は同じシクロデキストリン中で異なる平衡溶解度を有す
ることがありうることが確認された。種々のジプラシド
ン塩についてこれを行うことによって作成された溶解状
態図を図１で示す。
トリン中のジプラシドンの溶解度を測定するのに用いら
れた。これを行い且つデータを用いて種々のジプラシド
ン塩について溶解状態図を作成することにより、溶解状
態図はそれぞれの塩に対して直線であるが勾配は異なる
ことが確認され、それによって、種々のジプラシドン塩
は同じシクロデキストリン中で異なる平衡溶解度を有す
ることがありうることが確認された。種々のジプラシド
ン塩についてこれを行うことによって作成された溶解状
態図を図１で示す。
【００４１】上記ＨＰＬＣ手順（カラムおよび無勾配移
動相を含む）を用いて、多数のジプラシドン塩を試験し
て、４０％ＨＰＢＣＤ中および４０％ＳＢＥＣＤ中のそ
れぞれの平衡溶解度を測定した。結果を表１で報告す
る。
動相を含む）を用いて、多数のジプラシドン塩を試験し
て、４０％ＨＰＢＣＤ中および４０％ＳＢＥＣＤ中のそ
れぞれの平衡溶解度を測定した。結果を表１で報告す
る。
【００４２】
【表１】
【００４３】注記：ｍｇＡは、遊離塩基として計算され
たジプラシドンの（ｍｇでの）重量を示し、分子量＝４
１２．９；ＮＴ＝試験されなかった β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（ＳＢＥ
ＣＤ）の分子量：２１６３；４０％（ｗ／ｖ）＝４００
ｇ／Ｌ＝０．１８Ｍ； ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ
Ｄ）の分子量：１３０９；４０％（ｗ／ｖ）＝４００ｇ
／Ｌ＝０．３１Ｍ前述のように、塩の系列の水への溶解
度の順序は、シクロデキストリン水溶液への溶解度の順
序と必ずしも平行していない。表１はこの点を例示す
る。例えば、ジプラシドンのエシレート塩は、タルトレ
ートの２倍も水溶性である。これらの同様の２種類の塩
の溶解度は、水性ＨＰＢＣＤ中でほぼ同様であり、そし
て水性ＳＢＥＣＤ中では逆になる。
たジプラシドンの（ｍｇでの）重量を示し、分子量＝４
１２．９；ＮＴ＝試験されなかった β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（ＳＢＥ
ＣＤ）の分子量：２１６３；４０％（ｗ／ｖ）＝４００
ｇ／Ｌ＝０．１８Ｍ； ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ
Ｄ）の分子量：１３０９；４０％（ｗ／ｖ）＝４００ｇ
／Ｌ＝０．３１Ｍ前述のように、塩の系列の水への溶解
度の順序は、シクロデキストリン水溶液への溶解度の順
序と必ずしも平行していない。表１はこの点を例示す
る。例えば、ジプラシドンのエシレート塩は、タルトレ
ートの２倍も水溶性である。これらの同様の２種類の塩
の溶解度は、水性ＨＰＢＣＤ中でほぼ同様であり、そし
て水性ＳＢＥＣＤ中では逆になる。
【００４４】表１は、試験された特定のジプラシドン塩
候補およびシクロデキストリン溶液について、ジプラシ
ドンの最も高い溶解度はジプラシドンメシレートを４０
％ＳＢＥＣＤ中に溶解させることによって達成されうる
ことを示す。ジプラシドン８０ｍｇ／日のジプラシドン
の治療用量を患者に対して供給するには、必要とされる
４０％溶液の量を以下のように計算することができる。
候補およびシクロデキストリン溶液について、ジプラシ
ドンの最も高い溶解度はジプラシドンメシレートを４０
％ＳＢＥＣＤ中に溶解させることによって達成されうる
ことを示す。ジプラシドン８０ｍｇ／日のジプラシドン
の治療用量を患者に対して供給するには、必要とされる
４０％溶液の量を以下のように計算することができる。
【００４５】８０ｍｇＡ／日 × １ｍｌ／４４ｍｇＡ
＝ １．８ｍｌ／日 したがって、本発明を用いると、ジプラシドンの塩につ
いて上記で具体的に例示したように、治療的に有用な塩
包接複合体、すなわち、所望の治療用量の化合物を供給
する包接複合体を探索することができる。
＝ １．８ｍｌ／日 したがって、本発明を用いると、ジプラシドンの塩につ
いて上記で具体的に例示したように、治療的に有用な塩
包接複合体、すなわち、所望の治療用量の化合物を供給
する包接複合体を探索することができる。
【００４６】図１から判るように、ジプラシドン塩溶解
度は、水中のシクロデキストリン濃度の関数として直線
的である。これは、水性シクロデキストリン中に溶解し
うる特定の塩の最大量を、当該技術分野において知られ
ているように、このような溶解状態図から直接的に（す
なわち、検量プロットとして適当な線を用いて）測定す
るこができるし、または適当な線の勾配（およびそれが
非ゼロである場合、ｙ切片）が計算された場合に計算す
ることができることを例示している。
度は、水中のシクロデキストリン濃度の関数として直線
的である。これは、水性シクロデキストリン中に溶解し
うる特定の塩の最大量を、当該技術分野において知られ
ているように、このような溶解状態図から直接的に（す
なわち、検量プロットとして適当な線を用いて）測定す
るこができるし、または適当な線の勾配（およびそれが
非ゼロである場合、ｙ切片）が計算された場合に計算す
ることができることを例示している。
【００４７】前述のように、包接複合体は、患者に対す
る経口または非経口投与用、通常は筋肉内投与用に製剤
化されうる。皮下および静脈内投与も適している。包接
複合体はまた、慣用的な形で、例えば、錠剤、カプセル
剤、経口懸濁剤用の散剤、および１回用量を含有する単
位用量パケット（当該技術分野において「サシェ（sach
et）」と称される）として経口投与されうる。それらは
また、口腔用または舌下用錠剤として、鼻腔用スプレー
剤として、局所用クリーム剤中で、経皮パッチで、およ
び坐剤として投与されうる。
る経口または非経口投与用、通常は筋肉内投与用に製剤
化されうる。皮下および静脈内投与も適している。包接
複合体はまた、慣用的な形で、例えば、錠剤、カプセル
剤、経口懸濁剤用の散剤、および１回用量を含有する単
位用量パケット（当該技術分野において「サシェ（sach
et）」と称される）として経口投与されうる。それらは
また、口腔用または舌下用錠剤として、鼻腔用スプレー
剤として、局所用クリーム剤中で、経皮パッチで、およ
び坐剤として投与されうる。
【００４８】以下の実施例は、本発明を更に開示し且つ
例証する。
例証する。
【００４９】
【実施例】実施例１および２は、ジプラシドンを用いて
本発明を例証する。実施例１ ＳＢＥＣＤ溶液３００ｍｇ／ｍｌを、水などの薬学的に
許容しうる水性基剤中にＳＢＥＣＤを溶解させることに
よって調製する。ジプラシドンメシレートをそのＳＢＥ
ＣＤ溶液中に溶解させて、濃度を２７．３ｍｇ／ｍｌ
（２０ｍｇＡ／ｍｌ）にする。０．２μｍフィルターを
介して溶液を滅菌濾過する。濾過した溶液をガラスバイ
アルに入れて、経口によってまたは筋肉内、静脈内若し
くは皮下経路によって投与することができる製品溶液を
製造する。実施例２ 製品溶液を実施例１で記載のように製造する。製品溶液
が入っているガラスバイアルを凍結乾燥器中に入れ、そ
して製品溶液を凍結乾燥させる。バイアルおよびそれら
の凍結乾燥した内容物を室温で必要になるまで貯蔵し、
必要な時点で、それらを経口によってまたは筋肉内、静
脈内若しくは皮下経路によって投与するために水または
薬学的に許容しうる水性緩衝液によって還元する。
本発明を例証する。実施例１ ＳＢＥＣＤ溶液３００ｍｇ／ｍｌを、水などの薬学的に
許容しうる水性基剤中にＳＢＥＣＤを溶解させることに
よって調製する。ジプラシドンメシレートをそのＳＢＥ
ＣＤ溶液中に溶解させて、濃度を２７．３ｍｇ／ｍｌ
（２０ｍｇＡ／ｍｌ）にする。０．２μｍフィルターを
介して溶液を滅菌濾過する。濾過した溶液をガラスバイ
アルに入れて、経口によってまたは筋肉内、静脈内若し
くは皮下経路によって投与することができる製品溶液を
製造する。実施例２ 製品溶液を実施例１で記載のように製造する。製品溶液
が入っているガラスバイアルを凍結乾燥器中に入れ、そ
して製品溶液を凍結乾燥させる。バイアルおよびそれら
の凍結乾燥した内容物を室温で必要になるまで貯蔵し、
必要な時点で、それらを経口によってまたは筋肉内、静
脈内若しくは皮下経路によって投与するために水または
薬学的に許容しうる水性緩衝液によって還元する。
【００５０】以下の実施例は、特定の包接複合体が特定
の用量を供給する投薬量を計算する仕方、そして更に、
注射容量を最小限にする仕方を例証する。実施例３ 不十分に（水に）可溶性の薬物である化合物Ａは、分子
量３５０のカルボン酸である。それは、成人に対して７
５ｍｇＡ／日（「ｍｇＡ」は、遊離酸である活性化合物
のミリグラムを意味する。）および子供に対して２５ｍ
ｇＡ／日の好ましい用量で投与される。塩基付加塩の下
記の系列は、４０％（ｗ／ｖ）水性シクロデキストリン
中でそれぞれに示された溶解度を有する。
の用量を供給する投薬量を計算する仕方、そして更に、
注射容量を最小限にする仕方を例証する。実施例３ 不十分に（水に）可溶性の薬物である化合物Ａは、分子
量３５０のカルボン酸である。それは、成人に対して７
５ｍｇＡ／日（「ｍｇＡ」は、遊離酸である活性化合物
のミリグラムを意味する。）および子供に対して２５ｍ
ｇＡ／日の好ましい用量で投与される。塩基付加塩の下
記の系列は、４０％（ｗ／ｖ）水性シクロデキストリン
中でそれぞれに示された溶解度を有する。
【００５１】 遊離酸 ２ｍｇＡ／ｍｌ 塩Ａ １３ｍｇＡ／ｍｌ 塩Ｂ ３８ｍｇＡ／ｍｌ 塩Ｃ ５２ｍｇＡ／ｍｌ 塩Ｄ ３７ｍｇＡ／ｍｌ 塩Ｅ ５ｍｇＡ／ｍｌ 成人に対して２ｍｌ以下および子供に対して０．５ｍｌ
以下の注射用として投与するための標的用量を決定す
る。塩Ｂ（７５ｍｇＡを供給するのに２．０ｍｌ注射）
および塩Ｃ（７５ｍｇＡを供給する注射用量１．４ｍ
ｌ）は成人に適していることが確認される。他の塩は全
て２５ｍｇ供給するのに０．５ｍｌより多く必要なの
で、塩Ｃだけが子供に適している（２５ｍｇＡを供給す
るのに０．４８ｍｌ）。実施例４ −ジプラシドンメシレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを、イソプロピルアルコール
２０ｍＬに対して加えた後、メタンスルホン酸１４０ｍ
ｇを加えた。数分後、生成されたスラリーは、それが沈
殿するにつれて濃厚になり且つ色が若干明るくなった。
５μｍポリテトラフルオロエチレン膜を介する濾過によ
って塩を集めた。実施例５ −ジプラシドンエシレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを、ＴＨＦ ４５ｍＬおよび
水１ｍＬに対して加え、そして混合物を撹拌しながら６
０℃まで加熱した。混合物を６０℃で２時間保持し、そ
の時点で、遊離塩基は全て溶解した。エタンスルホン酸
１５６ｍｇを加え、撹拌を６０℃で更に２時間持続し
た。この間に、混合物は淡橙色から曇った状態になり、
その時点で加熱を止め、そして塩が沈殿し始めた。混合
物を、撹拌を続けながら室温まで一晩中冷却した。次
に、実施例５の場合と同様に濾過によって塩を集めた。実施例６ −ジプラシドンタルトレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを水６０ｍＬに対して加え、
得られたスラリーを撹拌しながら５０℃まで３時間加熱
した。Ｌ−酒石酸９００ｍｇを加えた。５０℃での加熱
および撹拌を更に６時間続けた後、混合物を４０℃で一
晩中撹拌した。次に、溶液を冷却し、そして実施例５の
場合と同様に塩を集めた。
以下の注射用として投与するための標的用量を決定す
る。塩Ｂ（７５ｍｇＡを供給するのに２．０ｍｌ注射）
および塩Ｃ（７５ｍｇＡを供給する注射用量１．４ｍ
ｌ）は成人に適していることが確認される。他の塩は全
て２５ｍｇ供給するのに０．５ｍｌより多く必要なの
で、塩Ｃだけが子供に適している（２５ｍｇＡを供給す
るのに０．４８ｍｌ）。実施例４ −ジプラシドンメシレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを、イソプロピルアルコール
２０ｍＬに対して加えた後、メタンスルホン酸１４０ｍ
ｇを加えた。数分後、生成されたスラリーは、それが沈
殿するにつれて濃厚になり且つ色が若干明るくなった。
５μｍポリテトラフルオロエチレン膜を介する濾過によ
って塩を集めた。実施例５ −ジプラシドンエシレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを、ＴＨＦ ４５ｍＬおよび
水１ｍＬに対して加え、そして混合物を撹拌しながら６
０℃まで加熱した。混合物を６０℃で２時間保持し、そ
の時点で、遊離塩基は全て溶解した。エタンスルホン酸
１５６ｍｇを加え、撹拌を６０℃で更に２時間持続し
た。この間に、混合物は淡橙色から曇った状態になり、
その時点で加熱を止め、そして塩が沈殿し始めた。混合
物を、撹拌を続けながら室温まで一晩中冷却した。次
に、実施例５の場合と同様に濾過によって塩を集めた。実施例６ −ジプラシドンタルトレート ジプラシドン遊離塩基１ｇを水６０ｍＬに対して加え、
得られたスラリーを撹拌しながら５０℃まで３時間加熱
した。Ｌ−酒石酸９００ｍｇを加えた。５０℃での加熱
および撹拌を更に６時間続けた後、混合物を４０℃で一
晩中撹拌した。次に、溶液を冷却し、そして実施例５の
場合と同様に塩を集めた。
【図１】図１は、水中のＳＢＥＣＤ濃度の関数としての
化合物ジプラシドンの塩の系列の最大平衡溶解度のプロ
ットである溶解状態図である。縦座標（Ｙ軸）は、薬物
溶解度であり（単位はミリモルである）且つ横座標（Ｘ
軸）はＳＢＥＣＤ濃度である（同様にミリモル単位）。
化合物ジプラシドンの塩の系列の最大平衡溶解度のプロ
ットである溶解状態図である。縦座標（Ｙ軸）は、薬物
溶解度であり（単位はミリモルである）且つ横座標（Ｘ
軸）はＳＢＥＣＤ濃度である（同様にミリモル単位）。
塩 ＋ メシレート × タルトレート △ エシレート ● ナプシレート ○ ＨＣｌ
Claims (12)
- 【請求項１】 以下の方法：化合物の１種類またはそれ
以上の塩を探索する方法であって、該塩のシクロデキス
トリンへの溶解度は所望の標的溶解度と等しいまたはよ
り大であり、該化合物の塩の系列を得、該系列中のそれ
ぞれの塩の該シクロデキストリン水溶液への平衡溶解度
を測定し、そしてそれぞれの測定された溶解度と該標的
溶解度とを比較することを含む上記方法；を用いて探索
したまたは選択された化合物の塩およびシクロデキスト
リンを含む、組成物。 - 【請求項２】 以下の方法：特定の医薬品化合物の塩の
系列の範囲内から、該塩およびシクロデキストリンを含
む物質の組成物を製造する場合に用いるのに有用な塩を
決定する方法であって、 ａ．該系列の塩を得； ｂ．該系列中の該塩それぞれの、シクロデキストリン水
溶液への平衡溶解度を測定し；そして ｃ．該シクロデキストリン溶液への溶解度が所望の標的
溶解度と等しいまたはより大の該系列中の塩を有用な塩
として選別することを含む上記方法；を用いて探索した
または選択された化合物の塩およびシクロデキストリン
を含む、組成物。 - 【請求項３】 以下の方法：特定の医薬品化合物の塩の
系列の範囲内から、該塩のシクロデキストリン中包接複
合体を含む物質の組成物を製造する場合に用いるのに有
用な塩を決定する方法であって、 ａ．治療的効力に必要な該医薬品化合物の量を決定し； ｂ．医薬品化合物の該量を投与するための最大全用量を
選択し； ｃ．該最大全用量を製剤化するのに必要な該化合物の塩
の最小限必要な溶解度を計算し； ｄ．該系列の塩を得； ｅ．該塩のそれぞれの該シクロデキストリンへの平衡溶
解度を測定し；そして ｆ．該シクロデキストリン溶液への平衡溶解度が、該最
大全用量と等しいまたはそれ未満の全用量を製造させる
のに十分である該系列からの塩を有用な塩として選別す
ることを含む上記方法；を用いて探索したまたは選択さ
れた化合物の塩およびシクロデキストリンを含む、組成
物。 - 【請求項４】 前記塩および前記シクロデキストリンの
物理的混合物である、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 前記塩および前記シクロデキストリンの
物理的混合物である、請求項２に記載の組成物。 - 【請求項６】 前記塩および前記シクロデキストリンの
物理的混合物である、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項７】 前記シクロデキストリンと一緒に複合体
形成された前記塩の予備成形乾燥包接複合体である、請
求項１に記載の組成物。 - 【請求項８】 前記シクロデキストリンと一緒に複合体
形成された前記塩の予備成形乾燥包接複合体である、請
求項２に記載の組成物。 - 【請求項９】 前記シクロデキストリンと一緒に複合体
形成された前記塩の予備成形乾燥包接複合体である、請
求項３に記載の組成物。 - 【請求項１０】 水溶液である、請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項１１】 水溶液である、請求項２に記載の組成
物。 - 【請求項１２】 水溶液である、請求項３に記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1686696P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| US60/016866 | 1996-05-07 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9115720A Expired - Fee Related JP3007312B2 (ja) | 1996-05-07 | 1997-05-06 | 包接複合体を製造するための塩の選別法 |
| JP11291178A Pending JP2000086539A (ja) | 1996-05-07 | 1999-10-13 | 包接複合体を製造するための塩の選別法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9115720A Expired - Fee Related JP3007312B2 (ja) | 1996-05-07 | 1997-05-06 | 包接複合体を製造するための塩の選別法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0811386B1 (ja) |
| JP (2) | JP3007312B2 (ja) |
| AT (1) | ATE277641T1 (ja) |
| CA (1) | CA2204451C (ja) |
| DE (1) | DE69730902T2 (ja) |
| DK (1) | DK0811386T3 (ja) |
| ES (1) | ES2224205T3 (ja) |
| PT (1) | PT811386E (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| CN1231758C (zh) * | 2000-10-19 | 2005-12-14 | 泰博特克公司 | 操作用于识别目的的微载体的方法 |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| US20050266398A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Peter Lea | Method and device for rapid detection and quantitation of macro and micro matrices |
| US20080300173A1 (en) * | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
| CA2475191A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-20 | Biophys, Inc. | System and method for rapid reading of macro and micro matrices |
| CA2475240A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-20 | Biophys, Inc. | Method and device to measure dynamic internal calibration true dose response curves |
| CA2475456A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-01-20 | Biophys, Inc. | Method and device to optimize analyte and antibody substrate binding by least energy adsorption |
| US20060258679A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-11-16 | Alex Mainfeld | Process of preparing ziprasidone mesylate |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| CA2569971A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-04 | Umedik Inc. | Method for double-dip substrate spin optimization of coated micro array supports |
| WO2011080749A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Process for purification of ziprasidone |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269578B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
-
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