JP2000074809A - 化学物質の残存率の予測方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】化学物質を所望の条件下に一定期間置いた場合
の該物質の残存率を精度よく予測する方法を提供するこ
と。 【解決手段】（ａ）熱測定装置を用いて試料を保温し該
試料の温度を測定するステップと、（ｂ）保温された試
料中の目的の化学物質の残存率を定量するステップと、
（ｃ）前記残存率ならびに前記試料の保温時間および温
度に基づき反応速度論的解析を行い、所望の条件下にお
ける試料中の目的の化学物質の残存率を求めるステップ
を含む化学物質の残存率の予測方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、化学物質の残存率
を予測する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】化学物質の安定性の評価は、その化学物
質の使用条件、保存条件、保管条件、品質保証期間など
を決める上で極めて重要である。化学物質の安定性を評
価するために対象物質を各種の条件下に一定期間置きそ
の残存率を定量する試験は長期間を要することから、試
験を効率よく行うには適切な試験条件を設定する必要が
あり、化学物質を所望の条件下に一定期間置いた場合の
該物質の変化や残存率をあらかじめ簡便に予測し得る方
法の開発が強く望まれている。このような化学物質の残
存率の予測方法としては、恒温装置、恒温恒湿装置など
を用いて試料を保温した後、該試料中の目的の化学物質
の残存率を定量し、保温温度、保温時間および試料中の
目的とする化学物質の残存率を用いて反応速度論的解析
を行い、保温温度と試料中の目的の化学物質の変化の反
応速度定数との相関関係から、所望の条件下における目
的とする化学物質の残存率を求める方法が知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法では、保温
中の試料の温度ではなく、保温に用いる装置の設定温度
を反応速度論的解析に使用していたため、試料の熱吸収
・放出等によって試料温度と装置の設定温度とに差が生
じると、残存率の予測誤差が生じた。また、恒温装置、
恒温恒湿装置では、試料の融解・凝固、相転移、酸化、
分解などに伴う熱吸収・放出の変化や重量変化等が検出
できないため、一定の機構で目的物質が変化したものと
仮定して反応速度論的解析を行なうことになり、残存率
の予測結果に信頼性を欠くことがあった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような状況の下、本
発明者は、化学物質を所望の条件下に一定期間置いたと
きの該物質の残存率を精度よく予測する方法について鋭
意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は、（ａ）熱測定装置を用いて試料を保温
し該試料の温度を測定するステップと、（ｂ）保温され
た試料中の目的の化学物質（以下、目的物質と記す。）
の残存率を定量するステップと、（ｃ）前記残存率なら
びに前記試料の保温時間および温度に基づき反応速度論
的解析を行い、所望の条件下における試料中の目的の化
学物質の残存率を求めるステップを含む化学物質の残存
率の予測方法（以下、本発明方法と記す。）、および熱
測定装置を用いて、試料を一定速度で連続的に昇温する
かまたは昇温と恒温を繰り返しながら保温して該試料の
温度を経時的に測定し、該試料の物理的性質もしくは化
学的性質の変化を試料温度もしくは測定時間の関数とし
て分析し、その結果に基づきステップ（ａ）にて試料を
保温する温度を決めるステップをさらに含む前記方法を
提供するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明方法により、所望の条件下
に置かれた後の残存率を予測し得る目的物質とは、同定
・定量することが可能な物質であり、単体であっても、
化合物であってもよい。本発明方法に用いられる試料
は、目的物質単独であってもよいし、目的物質を含む混
合物であってもよく、また、目的物質を２種以上含む混
合物でもよい。試料の状態としては、固体または液体が
あげられ、液体と固体とが混在する状態でもよい。固体
試料としては、結晶でも非晶質でもよく、結晶と非晶質
とが混在していてもよい。液体試料において、混合物の
例としては、溶液、コロイド、乳濁液などをあげること
ができる。このような試料の具体例としては、各種の天
然物加工品・化学製品・試薬・医薬品・農薬・防疫薬・
触媒などの、原料、中間体、ならびに製品等をあげるこ
とができ、医薬品・農薬・防疫薬等の製品としては、原
薬、原体、製剤品等があげられる。

【０００６】本発明方法に用いることができる熱測定装
置は、試料を所望の温度に保温する機能と試料の温度を
精度よく測定・記録できる装置であれはよい。好ましく
は、試料の温度に加え、試料の熱吸収・放出の変化、重
量変化などを測定できる装置を用いる。さらに、試料部
に水蒸気や窒素ガスなどの所望の雰囲気ガスを流すこと
ができ、熱分析測定が精度よく行える装置であればなお
よい。具体的には、例えば示差走査熱量計、熱量計、微
少熱量計、示差熱測定装置、示差熱−熱重量同時測定装
置、熱重量分析装置、熱機械測定装置、動的熱機械測定
装置などをあげることができる。

【０００７】試料を熱測定装置内で保温するときに使用
する試料容器の材質は、試料と化学反応せず、しかも測
定する温度範囲内で変質しないものがよく、例えば、金
属、ガラス、テフロン、グラファイトなどがあげられ
る。熱伝導率の高い材質が好ましく、例えばアルミニウ
ム製の試料容器をあげることができ、試料の反応性が高
い場合は、例えば白金製の試料容器を用いるとよい。試
料容器の形状は、試料の保温に用いる熱測定装置に使用
できるものであればよい。型としては、蓋の無いオープ
ン型、蓋に小さい穴があるピンホール型、蓋のある密閉
型などを使用することができる。これらの使い分けとし
ては、試料の変化が雰囲気中の水分もしくは酸素との反
応である場合、または保温する温度において試料から気
体が生成される場合には、オープン型またはピンホール
型の試料容器を用いることが好ましく、加熱により目的
物質が揮発または昇華する場合には密閉型の試料容器を
用いることが好ましい。

【０００８】試料容器へ量り込む試料の量は、使用する
熱測定装置の試料容器の大きさによるが、秤量の誤差を
考慮すると０.０１ｍｇ以上が好ましく、操作性を考慮
すると通常１０００ｍｇ以下である。

【０００９】本発明方法では、まず、試料を量り込んだ
上記のような試料容器を熱測定装置内に置き、試料の温
度を測定しながら試料を保温する。熱測定装置により、
試料の温度に加えて、試料の熱吸収・放出、重量などの
変化を経時的に測定しながら保温することが好ましい。
なお、保温中に試料の上記のような変化がそれまでと異
なる挙動を示し始めた場合は、試料の秤量からやり直
し、温度を低くするかまたは時間を短くして保温し測定
するとよい。かかる測定は、温度を変えて行なう事が必
要であり、該温度の範囲を広く取るほど、また、数多く
の温度において実施するほど残存率の予測の精度を高め
ることができる。このような試料の保温と温度等の測定
は各温度で１回以上行い、繰り返し行なうと、残存率の
予測の精度を更に高めることができる。各温度における
試料の保温時間は、後述の試料の残存率Ｙ（％）が、
０.０％＜Ｙ＜１００.０％の範囲となるよう設定する。
具体的には、熱測定装置内の条件が平衡に達し試料が一
定温度になるまでの時間や保温時間の測定誤差等を考慮
すると、保温時間は３０分以上であることが好ましい。
保温時間を３０分以下にする必要がある場合には、熱測
定装置の試料部を予め保温温度に保持しておき、該試料
部へ試料の入った試料容器を入れるとよい。また、目的
物質の残存率の予測精度を考慮すると、試料の保温は、
目的物質が精度よく測定可能な程度に変化するまで続け
ることが好ましく、例えば、目的物質の残存率を同じ条
件下に繰り返し定量した場合の標準偏差が１.０％であ
れば目的物質の変化の有意差を標準偏差の３倍とし、後
述の残存率Ｙ（％）が９７.０％未満になるまで保温す
るのが好ましい。

【００１０】このようにして試料を保温した後、該試料
中の目的物質を定量する。定量法としては正確かつ精度
の高い方法であればよく、具体的には各種のクロマトグ
ラフ法、電気泳動法、分光分析法、滴定法などをあげる
ことができる。本発明における残存率 Ｙ（％）は、式
数１

【数１】残存率 Ｙ（％）＝（Ｃｔ／Ｃｉ）ｘ１００ [式中、Ｃｉは保温開始時の試料中の目的物質の量を表
し、Ｃtは試料を一定条件下にｔ時間置いたときの試料
中の目的物質の量を表す。]で定義される。また、該残
存率は、試料中の目的物質の変化率 Ｄ（％）、およ
び、目的物質が変化して生成された物質の生成率 Ｐ
（％）とＤ＝Ｐ＝（100-Ｙ）の関係にある。よって、残
存率Ｙ（％）は、試料中の目的物質の残存量を定量する
ことによって求められるだけでなく、目的物質が変化し
て生成された物質を定量することによっても求めること
ができる。

【００１１】上記のようにして熱測定装置を用いて試料
を保温した時間、測定した試料温度、および該試料中の
目的物質の残存率に基づき反応速度論的解析を行う。ワ
イブル確立紙を用いる方法で解析してもよい。反応速度
式としては、例えば、「医薬品の開発 第１５巻 製剤の
物理化学的性質、宮嶋孝一郎 編集（廣川書店）」等に
記載のｎ次反応速度式（ｎは、０以上の実数）、Jander
の式、Weibullの式、拡散律速の式、Avramiの式、Prout
-Tompkinsの速度式、Bawnの速度式、Leeson-Mattocksの
速度式、Carstensenの式の他、Kawakitaの式などがあ
り、個々の試料中の目的物質の変化に最も良く合う式を
選択することができる。選択方法としては、例えば数２
で示されるｎ次反応速度式

【数２】ｋｔ＝ｆ（Ｙ） ［式中、ｎは０以上の実数、ｋはｎ次反応速度定数、ｔ
は保温時間を表し、ｆ（Ｙ）は試料中の目的物質の残存
率Ｙの関数でｎの値により決まる。］の保温時間ｔを横
軸にとり、試料中の目的物質の残存率Ｙを代入したｆ
（Ｙ）を縦軸にとってプロットすることにより、原点を
通る回帰直線が得られる式を選択する方法をあげること
ができ、この場合の回帰直線の傾きが反応速度定数ｋで
ある。このようにして求めた試料中の目的物質の変化の
反応速度定数と試料の温度との相関関係を求めるには、
例えば、保温中の試料の温度を絶対温度Ｔに換算してそ
の逆数を横軸にとり、該温度における反応速度定数ｋの
自然対数を縦軸にとって各点をプロットするとよい。な
お、このプロットはアレニウス プロットと呼ばれ、各
点の回帰直線式はアレニウス式と呼ばれる。アレニウス
式は、一般に下記の式 数３で表すことができ、前記の
アレニウス プロットにおける縦軸方向の変数がｌｎ ｋ
であり、横軸方向の変数が１／Ｔであり、回帰直線の傾
きが−Ｅａ／Ｒであり、縦軸との切片がｌｎＡである。
よって、アレニウス式が得られると活性化エネルギーＥ
ａ及び頻度因子Ａの値を算出することができる。

【数３】 [式中、ｋは反応速度定数を表し、Ｅａは活性化エネル
ギー（Ｊ・ｍｏｌ^-1Ｋ^-1）を表し、Ｒは気体定数（8.31
451Ｊ・ｍｏｌ^-1）を表し、Ｔは絶対温度（Ｋ）を表
し、Ａは頻度因子を表す。] このような反応速度論的解析結果の精度は、アレニウス
プロットを回帰分析して得られる相関係数または相関
係数の自乗値を目安とすることができる。試料中の目的
物質の残存率の予測精度を算出するには、例えば、アレ
ニウス プロットの回帰直線式と各実測点とのずれから
分散を求め、これを統計処理する事により、測定最高温
度以下の任意の温度における予測精度を算出することが
できる。

【００１２】試料中の目的物質の所望の条件下での残存
率を予測するには、例えば、上記のようにして求めたア
レニウス式に所望する絶対温度Ｔ' の逆数を代入して、
その絶対温度Ｔ' における反応速度定数ｋ' を算出し、
この反応速度定数を上記のようにして求めた数２で示さ
れる反応速度式に代入することにより、絶対温度Ｔ'に
試料をｔ' 時間置いた場合の試料の残存率Ｙ' を算出す
ることができる。好ましくは、前記の統計処理により求
めた予測精度を考慮して試料中の目的物質の残存率Ｙ'
を算出するとよい。さらに、上記のようにして求めた数
３で示されるアレニウス式と数２で示される反応速度式
を用いると、試料の残存率Ｙ' がｔ' 時間後にＹ'' に
なる絶対温度Ｔ' を算出したり、試料を絶対温度Ｔ' に
置いた場合に試料の残存率Ｙ' がＹ'' になるまでの時
間ｔ' を算出することもできる。

【００１３】上述のようにして目的物質の残存率を定量
する際の試料の保温温度は、熱測定装置を用いてあらか
じめ決めることができる。具体的には、熱測定装置を用
いて試料の温度を上昇させながら該試料の温度を経時的
に測定し、試料の熱吸収・放出または重量などの変化を
試料の温度の関数または測定時間の関数として分析し、
該変化がそれまでと異なる挙動を示し始めた温度を読み
取る。目的物質の残存率を定量する際の試料の保温温度
は、この温度以下に設定するとよい。尚、前記の測定に
おいて、例えば１回目の測定のときなど測定開始温度の
目安が無い場合は、使用する熱測定装置で測定可能な下
限の温度を測定開始温度とするとよい。一方、測定終了
温度は、試料の上記のような変化がそれまでと異なる挙
動を示し始めた温度以上であればよく、上限は一般に熱
測定装置で測定可能な上限の温度である。前記のように
して試料を保温する温度を求める方法において温度の上
昇のさせ方としては、一定速度で連続的に昇温する方法
と昇温と恒温を繰り返す階段状昇温法をあげることがで
きる。一定速度で連続的に昇温する方法を用いる場合
は、前記の測定開始温度から測定終了温度までの温度範
囲において試料の保温温度を一定速度で連続的に上昇さ
せればよい。昇温速度としては例えば０.１℃／分以上
２０℃／分以下の速度をあげることができる。また、階
段状昇温法を用いる場合は、前記の測定開始温度から測
定終了温度までの温度範囲内で、試料を一定温度で一定
時間保温した後に温度を上昇させるというステップを繰
り返すことにより段階的に昇温すればよい。ここで、一
定温度で保温する時間は、その間の試料の熱吸収・放出
または重量などの変化を測定するに要する時間より長け
ればよく、通常３０分以上１０時間以下である。一定温
度で保温する回数は、特に制限はないが、通常２回以上
１００回以下である。一定温度で保温する各温度の温度
間隔は任意であるが、例えば、０.１℃間隔以上１００
℃間隔以下をあげることができ、温度間隔は一定でなく
てもよい。温度を上昇させる際の昇温速度としては、例
えば２０℃／分以上２００℃／分以下の速度をあげるこ
とができる。一定温度で保温する時間や温度間隔を変え
て測定を繰り返してもよい。

【００１４】本発明方法において熱測定装置を用いる
際、試料を所望の雰囲気ガス中に置いて保温・測定する
ことにより、該雰囲気ガス中における目的物質の残存率
を予測することができる。雰囲気ガスの種類は、単一成
分のガスでもよく、各種のガスを混合したガスを使用し
てもよい。具体的には、例えばヘリウム、アルゴン、窒
素、酸素、水蒸気、塩化水素、アンモニア等のガス、お
よびこれらの混合ガスなどをあげることができる。試料
を所望する雰囲気ガス中に置くには、例えば、前述のオ
ープン型またはピンホール型の試料容器に試料を入れて
熱測定装置の試料部に設置し、該試料部に所望する雰囲
気ガスを流すとよい。雰囲気ガスの導入口と排出口がつ
いた試料容器を用いてもよい。熱測定装置の試料部にお
ける雰囲気ガスの流量は、毎分１００リットル以下であ
ればよく、試料を入れた試料容器を熱測定装置の試料部
にセットし該試料部内を所望する雰囲気ガスに置換すれ
ば、測定中必ずしも雰囲気ガスを流し続けなくてもよ
い。また、前述の密閉型の試料容器に試料を入れ、所望
する雰囲気ガス中で該試料容器を密閉することにより試
料容器内を所望する雰囲気ガスに置換した後、これを熱
測定装置にセットしてもよい。このようにして試料を所
望する雰囲気ガス中に置いて保温・測定し、該試料中の
目的物質の残存率を定量し、上述のように反応速度論的
解析を行うことにより、該雰囲気ガス中における所望の
条件下での目的物質の残存率を予測することができる。

【００１５】前記のように試料を所望する雰囲気ガス中
で保温し、該雰囲気ガス中における目的物質の残存率を
測定することにより、目的物質の変化の要因を明らかに
することもできる。具体的には、目的物質の変化の要因
となる可能性のあるガス中、または該ガスと不活性なガ
スとの混合ガス中で上述のように試料を保温して試料中
の目的物質の残存率を求め、不活性なガス中で試料を保
温して求めた目的物質の残存率と比較する。両残存率に
有意差があれば該有意差をもたらしたガスを目的物質の
変化の要因として特定でき、有意差が無ければ使用した
ガスは変化の要因ではないと判定できる。尚、ここで有
意差とは上述した保温後の目的物質の残存率を定量する
方法の分析誤差に依存し、定量値の標準偏差の３倍以上
の差を有意差とするのが好ましい。また、上記のように
して目的物質の変化の要因と特定されたガスの雰囲気中
の濃度を変えて、上述のように試料を保温し試料中の目
的物質の残存率を求めることにより、該ガスの濃度と試
料の残存率との相関関係を明らかにすることもできる。
さらに、目的物質の変化の要因と特定されたガスを含む
雰囲気中での目的物質の残存率に関して上述のようにし
て反応速度式および回帰直線式を求めることにより、該
ガスを所望の濃度で含む雰囲気中での目的物質の残存率
を計算で予測することもできる。具体的には、例えば、
酸素が目的物質の変化の要因である場合、試料を酸素１
００％の雰囲気下で保温・測定して得られたアレニウス
式に、頻度因子Ａの値に代えてその５分の１の値を代入
すると、空気雰囲気下での目的物質の残存率を予測する
ことができる。

【００１６】本発明方法を用いると、化学物質を所望の
条件下に一定期間置いた場合の該物質の残存率を精度よ
く予測することができる。これにより、化学物質の使用
条件、保存条件、保管条件、品質保証期間などを定める
基となる安定性試験の条件を試験開始前の短期間で設定
することができ、また、化学物質の品質を長く維持でき
る保管条件を迅速に見出すことも可能となる。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。

【００１８】実施例１ （５Ｚ，７Ｅ，２３Ｓ）−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２３，
２５−テトラオール 一水和物（以下、試料Ｓと記
す。）１ｍｇをミクロ天秤を用いてアルミニウム製の試
料容器に精密に秤量した。次いで、この試料容器を下記
の条件（熱測定条件１）に設定した示差熱−熱重量同時
測定装置（セイコーインスツルメンツ製、ＴＧ／ＤＴＡ
２２０Ｕ雰囲気制御型）内に置き、熱分析した。結果を
図１に示す。試料Ｓを１１０℃から１２０℃に昇温した
際に吸・発熱変化曲線において吸熱が観測された。従っ
て、本発明方法を用いて残存率を予測するために窒素雰
囲気中において試料Ｓを保温する温度としては１１０℃
以下がよいと予測された。 （熱測定条件１） 試料容器 ：オープン型アルミニウム製 リファレンス試料 ：なし（空の試料容器のみ） 雰囲気ガス ：窒素ガス ５０ｍｌ／分（一定流
量） 温度プログラム ：階段状昇温法（試料温度を３０℃
で２時間保持したのち、100℃／分で１０℃昇温しては
一定温度に２時間保温するステップを１２０℃に達する
まで繰り返した。）

【００１９】実施例２ ミクロ天秤を用いてアルミニウム製の試料容器に１ｍｇ
の試料Ｓを精密に秤量した。次いで、この試料容器を、
下記（熱測定条件２）の条件に設定した示差熱−熱重量
同時測定装置（セイコーインスツルメンツ製、ＴＧ／Ｄ
ＴＡ２２０Ｕ雰囲気制御型）内に置き、熱分析した。結
果を図２に示す。吸発熱曲線において８０℃までは吸・
発熱は観測されていないが、９０℃から発熱の傾向が現
れ、重量変化曲線においても重量増加傾向が現れた。さ
らに、１００℃では顕著な発熱と重量増加が認められ
た。従って、本発明方法を用いて残存率を予測するため
に酸素雰囲気中において試料Ｓを保温する温度としては
８０℃以下がよいと予測された。 （熱測定条件２） 試料容器 ：オープン型アルミニウム製 リファレンス試料 ：なし（空の試料容器のみ） 雰囲気ガス ：酸素ガス ５０ｍｌ／分（一定流
量） 温度プログラム ：階段状昇温法（試料温度を３０℃
で２時間保持したのち、100℃／分で１０℃昇温しては
一定温度に２時間保温するステップを１２０℃に達する
まで繰り返した。）

【００２０】実施例３ ミクロ天秤を用いてアルミニウム製の試料容器に試料Ｓ
を１ｍｇずつ精密に秤量し、これを示差熱−熱重量同時
測定装置（セイコーインスツルメンツ製、ＴＧ／ＤＴＡ
２２０Ｕ雰囲気制御型）内に設置し、酸素雰囲気下に、
試料温度６０℃一定で２８時間、試料温度７０℃一定で
２５時間、または、試料温度８０℃一定で２０時間、そ
れぞれ保温して熱分析を行なった。酸素雰囲気下６０℃
一定温度で２８時間保温し熱分析した結果を図３に示
す。保温中、有意な吸・発熱の変化及び重量変化は観察
されなかった。保温前の試料Ｓをコントロール［試料Ｓ
の残存率１００％］として、保温した試料Ｓを下記（残
存率分析用液体クロマトグラフ条件１）の条件で液体ク
ロマトグラフィー分析した。定量方法の標準偏差は０.
２％であった。 （残存率分析用液体クロマトグラフ条件１） 試料溶液注入量 ；１０μｌ（試料５μｇ相当） 測定波長；ＵＶ２６５ｎｍ カラム ；オクタデシルシリカゲルカラム［5μm、 4.6
mmφ x 25cm］カラム 温度 ；３０℃一定 移動相 ；メタノール・水・アセトニトリル混液 （混合比、１３：
５：２） 移動相流量 ；毎分０.８ｍｌ 得られたクロマトグラムから主成分ピーク面積をもと
め、これを試料Ｓ １ｍｇあたりの主成分ピーク面積に
換算し、保温前の試料Ｓ １ｍｇあたりの主成分のピー
ク面積を１００％として、保温後の試料Ｓの主成分のピ
ーク面積の割合を残存率（％）とした。このようにして
試料Ｓの残存率Ｙ（％）を求めたところ、上記の３種の
保温条件における残存率Ｙ（％）はそれぞれ、９８.９
％、９７.１％、９０.３％であった。

【００２１】試料Ｓは、実施例１および実施例２におい
て示されたように窒素雰囲気中での保温と酸素雰囲気中
での保温とで吸・発熱変化および重量変化の挙動が異な
ることから、酸素により酸化されると予測された。そこ
で、反応速度論的解析は２次反応として解析した。保温
時間ｔ（秒）と残存率Ｙ（％）から酸素雰囲気下６０
℃、７０℃、８０℃の各一定温度における２次反応速度
定数ｋ２を下記の式 数４から算出した(表1)。

【数４】２次反応速度式： ｋ₂ｔ＝１００／Ｙ−１ [式中、ｔは時間(秒)を表し、Ｙは残存率（％）を表
す。]

【００２２】

【表１】試料Ｓの各試料温度における反応速度定数ｋ₂
とｌｎｋ₂

【００２３】表１の値を用いてアレニウス プロットを
作図した。絶対温度Ｔの逆数を１０００倍した値を横軸
に取り、各温度における反応速度定数の自然対数ｌｎｋ
₂を縦軸にとってプロットし、回帰直線（図４）及び回
帰直線式 数５を得た。

【数５】y = -15.30248 x + 29.75494 [式中、ｙはｌｎｋ₂を表し_、ｘは１０００／Ｔを表す。
重相関係数は0.99167である。] 上記 数５で示される回帰直線式から、−Ｅａ／Ｒ＝−
１５.３０２４８となり、これに気体定数Ｒ＝８.３１４
５１Ｊ・ｍｏｌ^-1・Ｋ^-1を代入して活性化エネルギーＥａ
＝１２７.２３ｋＪ・ｍｏｌ^-1の値が得られた。また、頻
度因子ＡについてｌｎＡ＝２９.７５４９４となり、Ａ
＝８.３６３９×１０¹²秒^-1の値が得られた。

【００２４】酸素雰囲気中において−１０℃、０℃、１
０℃、２０℃、２５℃、３０℃、４０℃の各一定温度に
試料Ｓを置いた場合の３年後の残存率を上記 数５で示
される回帰直線式から予測した。先ず、上記の各温度に
対応する絶対温度Ｔ' における反応速度定数ｋ２' を計
算した。求めた反応速度定数ｋ２' 及び３年間を秒単位
に換算したｔ' ＝９４６０８０００秒を上記 数４で示
される２次反応速度式に代入し、残存率Ｙ' （％）を算
出した。計算結果を表２に示す。表２に示した結果か
ら、試料Ｓを酸素雰囲気下で保存する場合には、−１０
℃以下で冷凍保存することで３年後も残存率が１００.
００％であると予測された。

【００２５】

【表２】保存温度別の３年後の残存率予測

【００２６】空気雰囲気中における安定性を、酸素雰囲
気中において解析して得られた上記数５で示される回帰
直線式から予測した。まず、頻度因子Ａ＝８.３６３９
×１０¹²秒^-1からその１／５の値Ａ／５＝１.６７２７
８×１０¹²秒^-1を算出し、これをＡ' とおき、その自然
対数ｌｎＡ' ＝２８.１４５５０８を求めた。酸素雰囲
気中において解析して得られた上記 数５で示される回
帰直線式のＹ切片であるｌｎＡ＝ 29.75494に代えてｌ
ｎＡ' ＝ ２８.１４５５０８を用い、式 数６

【数６】y = -15.30248 x + 28.145508 [式中、ｙはｌｎｋ₂を表し_、ｘは１０００／Ｔを表す。] を得た。次いで、式 数６に残存率を予測する絶対温度
Ｔ' を代入し、各絶対温度Ｔ' における反応速度定数ｋ
２' を計算した。得られた反応速度定数ｋ２' と３年間
を秒単位に換算したｔ' ＝９４６０８０００秒を前記
数４で示される２次反応速度式に代入し、残存率Ｙ'
（％）を算出した。計算結果を表３に示す。表３から、
試料Ｓを空気雰囲気下で保存する場合には、０℃以下で
冷凍保存することで３年後も残存率Ｙ' が９９.９９％
以上であると予測された。

【００２７】

【表３】保存温度別の３年後の残存率予測

【００２８】同様にして、アルゴン雰囲気中における安
定性については、アルゴン雰囲気中の酸素濃度を０.３
％と想定し、上記 数５で示される回帰直線式において
頻度因子Ａに代えてＡ×３／１０００の値を用い、各絶
対温度Ｔ' における反応速度定数ｋ２' を計算した。得
られた反応速度定数ｋ２' 及び３年間を秒単位に換算し
たｔ＝９４６０８０００秒を上記 数４で示される２次
反応速度式に代入し、残存率Ｙ' （％）を算出した。計
算結果を表４に示す。表４から、 試料Ｓは容器内の空
気をアルゴンガスで置換し酸素濃度０.３％以下にした
場合には、２５℃以下で保存することにより３年後も残
存率Ｙ' は、９９.９９％以上であると予測された。

【００２９】

【表４】保存温度別の３年後の残存率予測

【００３０】高純度アルゴンで容器内の空気を置換して
容器内の酸素濃度を０.３％以下とし、２５℃一定温
度、遮光条件下で試料Ｓについて１年間の安定性試験を
行なった。その結果、１年後も残存率１００％であり、
分解物も生成していない事が確認できた。

【００３１】実施例４ (＋)−（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７
−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントピラノ
シル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオン
塩酸塩（以下、試料Ｇと記す。）をミクロ天秤を用い
て白金製の試料容器に１ｍｇずつ精密に秤量し、これを
水蒸気雰囲気下で測定できる示差熱−熱重量同時測定装
置（セイコーインスツルメンツ製）内に設置し、加湿雰
囲気下において試料温度７０℃一定で７０時間、試料温
度８０℃一定で２８時間、試料温度９０℃一定で１２時
間、または、試料温度１００℃一定で４時間、それぞれ
保温して熱分析を行なった。加湿雰囲気下７０℃一定温
度で７０時間保温し熱分析した結果を図５に示す。保温
中、有意な吸・発熱の変化及び重量変化は観察されなか
った。保温前の試料Ｇをコントロール［試料Ｇの残存率
１００％］として、保温した試料Ｇを下記（残存率分析
用液体クロマトグラフ条件２）の条件で分析した。定量
方法の標準偏差は０．７％であった。 （残存率分析用液体クロマトグラフ条件２） 試料溶液注入量 ；１０μｌ（試料１０μｇ相当） 測定波長；ＵＶ２２０ｎｍ カラム ；オクタデシルシリカゲルカラム［5μm、 6mm
φ x 15cm］カラム 温度 ；２５℃一定 移動相 ；0.005mol/Lリン酸塩緩衝液(pH2.5)/アセトニ
トリル混液(4:1)を移動相Aとし、アセトニトリルを移動
相Bとした。移動相A/移動相B混液(9:1)を送液し、試料
注入後15分間は移動相Bの割合を毎分1%ずつ増加させな
がら移動相A/移動相B混液を送液した。次の15分間は移
動相Bの割合を毎分2%ずつ増加させながら移動相A/移動
相B混液を送液し、その後は移動相A/移動相B混液(9:11)
を送液した。移動相流量 ；毎分０.８ｍｌ 得られたクロマトグラムから主成分ピーク面積をもと
め、これを試料Ｇ １ｍｇあたりの主成分ピーク面積に
換算し、保温前の試料Ｇ １ｍｇあたりの主成分のピー
ク面積を１００％として、保温後の試料Ｇの主成分のピ
ーク面積の割合を残存率（％）とした。このようにして
試料Ｇの残存率Ｙ（％）を求めたところ、上記の４種の
保温条件における残存率Ｙ（％）はそれぞれ、９５．５
％、９５．５％、９２．９％、９４．６％であった。

【００３２】反応速度論的解析は，２次反応として解析
した。保温時間ｔ（秒）と残存率Ｙ（％）から加湿雰囲
気下７０℃、８０℃、９０℃、１００℃の各一定温度に
おける２次反応速度定数ｋ２を式 数４から算出した
(表５)。

【００３３】

【表５】試料Ｇの各試料温度における反応速度定数ｋ₂
とｌｎｋ₂

【００３４】表５の値を用いてアレニウス プロットを
作図した。絶対温度Ｔの逆数を１０００倍した値を横軸
に取り、各温度における反応速度定数の自然対数ｌｎｋ
₂を縦軸にとってプロットし、回帰直線（図６）及び回
帰直線式 数７を得た。

【数７】y = -12.48890 x + 20.87291 [式中、ｙはｌｎｋ₂を表し_、ｘは１０００／Ｔを表す。
重相関係数は0.98599である。] 上記 数７で示される回帰直線式から、−Ｅａ／Ｒ＝−
１２．４８８９０となり、これに気体定数Ｒ＝８.３１
４５１Ｊ・ｍｏｌ^-1・Ｋ^-1を代入して活性化エネルギーＥ
ａ＝１０３．８４ｋＪ・ｍｏｌ^-1の値が得られた。ま
た、頻度因子ＡについてｌｎＡ＝２０．８７２９１とな
り、Ａ＝１．１６１４×１０⁹秒^-1の値が得られた。

【００３５】−１０℃の一定温度に試料Ｇを置いた場合
の３年後の残存率および５℃の一定温度に試料Ｇを置い
た場合の６箇月後の残存率を上記 数７で示される回帰
直線式及び 数４で示される２次反応速度式を用いて算
出した結果、残存率は９９．９７％および９９．９４％
であると予測された。

【００３６】試料Ｇについて、−１０℃の一定温度にお
ける３年間の安定性試験を行なった結果，残存率の低下
および分解物の増加は認められなかった。また，５℃の
一定温度における６箇月間の安定性試験を行なった結
果、分解物は０．０３％程度の増加傾向を示したが，残
存率の低下は認められなかった。

【００３７】

【発明の効果】本発明により、化学物質を所望の条件下
に一定期間置いた場合の該物質の残存率を精度よく予測
することが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試料Ｓを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
窒素雰囲気中で保温して得られた示差熱−熱重量分析ダ
イアグラムを表す。重量変化曲線は試料Ｓの重量変化を
示し、測定温度曲線は試料Ｓの温度変化を示し、吸・発
熱変化曲線は、リファレンス試料と試料Ｓの温度差から
求められた試料Ｓの吸熱・発熱の変化を示す。

【図２】試料Ｓを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
酸素雰囲気中で保温して得られた示差熱−熱重量分析ダ
イアグラムを表す。

【図３】試料Ｓを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
酸素雰囲気中、８０℃一定温度で２０時間保温した際の
示差熱−熱重量分析ダイアグラムを表す。

【図４】試料Ｓを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
酸素雰囲気中にて保温した際の、保温時間と残存率から
求められた反応速度定数と、試料温度との相関を示すア
レニウス プロットである。

【図５】試料Ｇを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
加湿雰囲気中、７０℃一定温度で７０時間保温した際の
示差熱−熱重量分析ダイアグラムを表す。

【図６】試料Ｇを示差熱−熱重量同時測定装置を用いて
加湿雰囲気中にて保温した際の、保温時間と残存率から
求められた反応速度定数と、試料温度との相関を示すア
レニウス プロットである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）熱測定装置を用いて試料を保温し該
   試料の温度を測定するステップと、（ｂ）保温された試
   料中の目的の化学物質の残存率を定量するステップと、
   （ｃ）前記残存率ならびに前記試料の保温時間および温
   度に基づき反応速度論的解析を行い、所望の条件下にお
   ける試料中の目的の化学物質の残存率を求めるステップ
   を含む化学物質の残存率の予測方法。
2. 【請求項２】熱測定装置を用いて、試料を一定速度で連
   続的に昇温するかまたは昇温と恒温を繰り返しながら保
   温して該試料の温度を経時的に測定し、該試料の物理的
   性質もしくは化学的性質の変化を試料温度もしくは測定
   時間の関数として分析し、その結果に基づきステップ
   （ａ）にて試料を保温する温度を決めるステップをさら
   に含む請求項1記載の化学物質の残存率の予測方法。
3. 【請求項３】熱測定装置において試料を所望の雰囲気ガ
   ス中に置く請求項1または２記載の化学物質の残存率の
   予測方法。