JP2000063320A - ４―（４’―クロロビフェニル―４―イル）―４―ケト―２―メチレン酪酸の製造方法 - Google Patents
４―（４’―クロロビフェニル―４―イル）―４―ケト―２―メチレン酪酸の製造方法Info
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- JP2000063320A JP2000063320A JP11223025A JP22302599A JP2000063320A JP 2000063320 A JP2000063320 A JP 2000063320A JP 11223025 A JP11223025 A JP 11223025A JP 22302599 A JP22302599 A JP 22302599A JP 2000063320 A JP2000063320 A JP 2000063320A
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- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来問題であった、毒性の高い塩素化脂肪族
炭化水素を避けることができ、目的の生成物を高収率で
製造する、４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）
−４−ケト−２−メチレン酪酸の製造法を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、イタコン酸無水物を用いた４
−クロロビフェニルのフリーデル−クラフツアシル化に
より、式（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェニル−４−
イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸を製造する方法で
あって、 【化４】 芳香族溶媒中で、−２０から＋８０℃の温度で、フリー
デル−クラフツアシル化を行うことから成る方法であ
る。
炭化水素を避けることができ、目的の生成物を高収率で
製造する、４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）
−４−ケト−２−メチレン酪酸の製造法を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、イタコン酸無水物を用いた４
−クロロビフェニルのフリーデル−クラフツアシル化に
より、式（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェニル−４−
イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸を製造する方法で
あって、 【化４】 芳香族溶媒中で、−２０から＋８０℃の温度で、フリー
デル−クラフツアシル化を行うことから成る方法であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、以下の式（Ｉ）の
４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケト
−２−メチレン酪酸を製造する新規な方法に関する。
４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケト
−２−メチレン酪酸を製造する新規な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−（４’−クロロビフェニル−４−イ
ル）−４−ケト−２−メチレン酪酸は、悪性腫瘍の転移
の予防に活性化合物として用いられる、マトリックスメ
タロエンドプロテイナーゼインヒビター（ＭＭＰ）の合
成の重要な中間体である。しかし、この化合物は、異性
化を受けて共役異性体になりやすい。この反応は、微量
の塩基、強酸および熱応力により引き起こされる。
ル）−４−ケト−２−メチレン酪酸は、悪性腫瘍の転移
の予防に活性化合物として用いられる、マトリックスメ
タロエンドプロテイナーゼインヒビター（ＭＭＰ）の合
成の重要な中間体である。しかし、この化合物は、異性
化を受けて共役異性体になりやすい。この反応は、微量
の塩基、強酸および熱応力により引き起こされる。
【０００３】式（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェニル
−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸の重要性の
ため、この化合物を製造する方法は多数存在する。この
化合物の既知の合成法はすべて、式（ＩＩ）の４−クロ
ロビフェニルから出発し、これをＡｌＣｌ3および式
（ＩＩＩ）のイタコン酸無水物と反応させるものであ
る。
−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸の重要性の
ため、この化合物を製造する方法は多数存在する。この
化合物の既知の合成法はすべて、式（ＩＩ）の４−クロ
ロビフェニルから出発し、これをＡｌＣｌ3および式
（ＩＩＩ）のイタコン酸無水物と反応させるものであ
る。
【０００４】
【化２】
【０００５】J.P.Rieuら(L.Pharm.Sci.1980,69,49)は、
ジクロロメタン溶媒でこの反応を行っている。水性反応
の後、蒸留により溶媒を除去し、１１倍の体積の酢酸エ
チルから再結晶するが、生成物はわずか５２％の収率で
得られるにすぎない。H.Cousseら(Eur.J.Med.Chem.198
7,22,45-57)は、溶媒として１,２−ジクロロエタンまた
はジクロロメタンを用いている。水性反応(aqueous wor
k-up)の後、有機層をエタノールおよびアセトンと混合
し、この時生成物が沈殿し、吸引濾過され、再結晶され
る。しかし、示された収率はわずか４６％である。
ジクロロメタン溶媒でこの反応を行っている。水性反応
の後、蒸留により溶媒を除去し、１１倍の体積の酢酸エ
チルから再結晶するが、生成物はわずか５２％の収率で
得られるにすぎない。H.Cousseら(Eur.J.Med.Chem.198
7,22,45-57)は、溶媒として１,２−ジクロロエタンまた
はジクロロメタンを用いている。水性反応(aqueous wor
k-up)の後、有機層をエタノールおよびアセトンと混合
し、この時生成物が沈殿し、吸引濾過され、再結晶され
る。しかし、示された収率はわずか４６％である。
【０００６】ＤＥ−Ａ−２５１３１５７でも、ルイス酸
触媒の存在下でフリーデル−クラフツ反応により、ビフ
ェニルおよびハロビフェニルが、イタコン酸無水物によ
りアシル化されている。ここで用いられる溶媒は毒性の
強い１,１,２,２−テトラクロロエタンである。４−ク
ロロビフェニルのアシル化の収率は示されていない。
触媒の存在下でフリーデル−クラフツ反応により、ビフ
ェニルおよびハロビフェニルが、イタコン酸無水物によ
りアシル化されている。ここで用いられる溶媒は毒性の
強い１,１,２,２−テトラクロロエタンである。４−ク
ロロビフェニルのアシル化の収率は示されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に実
施可能で、上述のような毒性の高い塩素化脂肪族炭化水
素を避けることができ、目的の生成物を高収率で製造す
る、４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−
ケト−２−メチレン酪酸の製造法を提供することを目的
とする。さらに、開発される方法は、再結晶やクロマト
グラフィーなどの、技術的に複雑な精製処置をできる限
り回避すべきである。
施可能で、上述のような毒性の高い塩素化脂肪族炭化水
素を避けることができ、目的の生成物を高収率で製造す
る、４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−
ケト−２−メチレン酪酸の製造法を提供することを目的
とする。さらに、開発される方法は、再結晶やクロマト
グラフィーなどの、技術的に複雑な精製処置をできる限
り回避すべきである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、芳香族
溶媒中の、ＡｌＣｌ3触媒下でのイタコン酸無水物を用
いた４−クロロビフェニルのアシル化は、非常に高収率
で４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケ
ト−２−メチレン酪酸を与えることが分かった。上述の
ような高い不安定さにもかかわらず、目的生成物は驚く
べきことに非常に高純度で得られる。さらに驚くべきこ
とに、本発明による条件では溶媒のアシル化は見られな
い。
溶媒中の、ＡｌＣｌ3触媒下でのイタコン酸無水物を用
いた４−クロロビフェニルのアシル化は、非常に高収率
で４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケ
ト−２−メチレン酪酸を与えることが分かった。上述の
ような高い不安定さにもかかわらず、目的生成物は驚く
べきことに非常に高純度で得られる。さらに驚くべきこ
とに、本発明による条件では溶媒のアシル化は見られな
い。
【０００９】したがって、本発明は、芳香族溶媒中で、
−２０から＋８０℃の温度で、フリーデル−クラフツア
シル化を行うことから成る、イタコン酸無水物で４−ク
ロロビフェニルをフリーデル−クラフツアシル化をする
ことにより、下記式（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェ
ニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸を製造
する方法に関する。
−２０から＋８０℃の温度で、フリーデル−クラフツア
シル化を行うことから成る、イタコン酸無水物で４−ク
ロロビフェニルをフリーデル−クラフツアシル化をする
ことにより、下記式（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェ
ニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸を製造
する方法に関する。
【００１０】
【化３】
【００１１】
【発明の実施の形態】好適の芳香族溶媒は、本発明によ
る条件下で、４−クロロビフェニルよりも著しく遅くア
シル化されるものが好ましく、例えば、ベンゾニトリ
ル、ニトロベンゼン、ブロモおよびクロロ芳香族化合物
である。ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよび
ｐ−クロロトルエンが特に好ましい。これらの溶媒の混
合物を用いてもよい。出発物質である４−クロロビフェ
ニルおよびイタコン酸無水物は、０.８：１から１.２：
１のモル比で反応させるのが都合よく、好ましくは０.
９：１から１.１：１である。
る条件下で、４−クロロビフェニルよりも著しく遅くア
シル化されるものが好ましく、例えば、ベンゾニトリ
ル、ニトロベンゼン、ブロモおよびクロロ芳香族化合物
である。ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよび
ｐ−クロロトルエンが特に好ましい。これらの溶媒の混
合物を用いてもよい。出発物質である４−クロロビフェ
ニルおよびイタコン酸無水物は、０.８：１から１.２：
１のモル比で反応させるのが都合よく、好ましくは０.
９：１から１.１：１である。
【００１２】用いられるフリーデル−クラフツ触媒は、
例えば、ＡｌＣｌ3である。フリーデル−クラフツ触媒
の量は、イタコン酸無水物１モルあたり１.０から５モ
ルが都合よく、好ましくはイタコン酸無水物１モルあた
り２.０１から２.７モルである。
例えば、ＡｌＣｌ3である。フリーデル−クラフツ触媒
の量は、イタコン酸無水物１モルあたり１.０から５モ
ルが都合よく、好ましくはイタコン酸無水物１モルあた
り２.０１から２.７モルである。
【００１３】好ましい実施様態において、４−クロロビ
フェニルおよびイタコン酸無水物は、前記溶媒に溶解さ
れ、この溶液が、好都合には−２０から＋８０℃で、好
ましくは−１０から＋５５℃で、特に好ましくは０から
４５℃の温度で、溶媒中のフリーデル−クラフツ触媒の
懸濁液に加えられる。上記の反応物の固体混合物を、最
初に導入した溶媒に計量して供給することも可能であ
る。反応物を固体の状態で別々に加えることも可能であ
る。添加時間または滴下添加の時間は、１分から１２時
間であり、好ましくは０.５から４時間である。
フェニルおよびイタコン酸無水物は、前記溶媒に溶解さ
れ、この溶液が、好都合には−２０から＋８０℃で、好
ましくは−１０から＋５５℃で、特に好ましくは０から
４５℃の温度で、溶媒中のフリーデル−クラフツ触媒の
懸濁液に加えられる。上記の反応物の固体混合物を、最
初に導入した溶媒に計量して供給することも可能であ
る。反応物を固体の状態で別々に加えることも可能であ
る。添加時間または滴下添加の時間は、１分から１２時
間であり、好ましくは０.５から４時間である。
【００１４】用いる溶媒の量（受け容器中の溶媒および
反応物を溶かすのに用いられる溶媒の合計）は、広い範
囲で変えることができるが、出発物質を溶かすのに用い
た溶媒量を与える、受け容器内の溶媒量の比も同様であ
る。溶媒の合計量は、４−クロロビフェニルの重量部あ
たり０.５から２０重量部の間、好ましくは４−クロロ
ビフェニルの重量部あたり８から１６の間、特に好まし
くは１１から１５重量部の間であるのが都合よい。
反応物を溶かすのに用いられる溶媒の合計）は、広い範
囲で変えることができるが、出発物質を溶かすのに用い
た溶媒量を与える、受け容器内の溶媒量の比も同様であ
る。溶媒の合計量は、４−クロロビフェニルの重量部あ
たり０.５から２０重量部の間、好ましくは４−クロロ
ビフェニルの重量部あたり８から１６の間、特に好まし
くは１１から１５重量部の間であるのが都合よい。
【００１５】滴下添加または添加の終了後、反応混合物
は、好ましくは０から５５℃の温度で、０.５から２４
時間、好ましくは１から６時間撹拌するのが好ましい。
その後、前記反応混合物は、水、希塩酸または希硫酸水
溶液により加水分解される。
は、好ましくは０から５５℃の温度で、０.５から２４
時間、好ましくは１から６時間撹拌するのが好ましい。
その後、前記反応混合物は、水、希塩酸または希硫酸水
溶液により加水分解される。
【００１６】加水分解は、反応混合物を、好ましくは０
から８０℃の温度で、水または、好ましくは０から３５
％の重量強度の塩酸または硫酸中に導入することにより
行うことが都合よい。水層が分離され、有機層が、希塩
酸または希硫酸（０から３５％重量強度）で１回以上洗
浄される。溶媒中に懸濁して存在している生成物は濾過
され、適した溶媒で１回以上洗浄され、乾燥される。好
適の溶媒は、反応生成物に比較して、不活性であるよう
に挙動し、生成物の溶解度が５％未満であるものであ
り、例えば、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、
エタノールまたはエタノール−水混合物がある。
から８０℃の温度で、水または、好ましくは０から３５
％の重量強度の塩酸または硫酸中に導入することにより
行うことが都合よい。水層が分離され、有機層が、希塩
酸または希硫酸（０から３５％重量強度）で１回以上洗
浄される。溶媒中に懸濁して存在している生成物は濾過
され、適した溶媒で１回以上洗浄され、乾燥される。好
適の溶媒は、反応生成物に比較して、不活性であるよう
に挙動し、生成物の溶解度が５％未満であるものであ
り、例えば、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、
エタノールまたはエタノール−水混合物がある。
【００１７】一般に、所望の生成物を与える、ほぼ定量
的な反応が達成される。さらに、適した錯化剤の溶液で
母液を洗浄することが好都合であり、そのような錯化剤
にはエチレンジアミン四酢酸などの多座配位の錯化剤が
あるが、このような物質は生成物に含まれている可能性
のあるアルミニウムを錯体にし、共役異性体を与える生
成物の異性化を防ぐ。前記母液を濃縮してもよいが、そ
うすれば収率をさらに上げることができる。このように
して得られた４−（４’−クロロビフェニル−４−イ
ル）−４−ケト−２−メチレン酪酸は乾燥される。生成
物の乾燥は、常圧から１ミリバールの圧力下で、２０℃
から１１０℃の温度で行うことができる。
的な反応が達成される。さらに、適した錯化剤の溶液で
母液を洗浄することが好都合であり、そのような錯化剤
にはエチレンジアミン四酢酸などの多座配位の錯化剤が
あるが、このような物質は生成物に含まれている可能性
のあるアルミニウムを錯体にし、共役異性体を与える生
成物の異性化を防ぐ。前記母液を濃縮してもよいが、そ
うすれば収率をさらに上げることができる。このように
して得られた４−（４’−クロロビフェニル−４−イ
ル）−４−ケト−２−メチレン酪酸は乾燥される。生成
物の乾燥は、常圧から１ミリバールの圧力下で、２０℃
から１１０℃の温度で行うことができる。
【００１８】以下の実施例は、本発明を制限することな
く本発明を説明するものである。
く本発明を説明するものである。
【００１９】
【実施例】実施例１
２１２ｇ（１.５９モル）の無水塩化アルミニウムを、
１２００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、撹拌しな
がら４５℃に加熱する。７８.５ｇ（０.７モル）のイタ
コン酸無水物および１３２ｇ（０.７モル）の４−クロ
ロビフェニルを６００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに溶か
した溶液を、４５℃で１時間にわたり滴下して加える。
反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いで、氷冷し
た、１０００ｇの水および１４２ｇの塩酸（３７％）の
混合物に加える。水層を分離する。有機層を、１０００
ｇの水および５０ｇの塩酸（３７％）の混合物で３回洗
浄する。３回洗浄の後、約２０℃まで冷却し、無色の生
成物を吸引濾過する。これを２００ｇのｏ−ジクロロベ
ンゼンで２回洗浄する。この生成物を、溶媒と水がなく
なるまで、４０℃および約１００ミリバールで乾燥す
る。１５０ｇ（０.５０モル）の４−（４’−クロロビ
フェニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸
（７１％）が、無色の微細な結晶性の粉末として得られ
る。母液を活性化することにより、さらに生成物を得る
ことができる。ジクロロベンゼン層を、０.１％重量強
度のＥＤＴＡ水溶液で数回洗浄する。真空でジクロロベ
ンゼンを蒸留した後、残留物を０℃に冷却し、無色の沈
殿を吸引濾過し、残留物を再結晶することによりさらに
生成物が得られ、収率は８５％を超えるまでに上昇する
（ＨＰＬＣ純度、９９.３〜９９.６％）。
１２００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、撹拌しな
がら４５℃に加熱する。７８.５ｇ（０.７モル）のイタ
コン酸無水物および１３２ｇ（０.７モル）の４−クロ
ロビフェニルを６００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに溶か
した溶液を、４５℃で１時間にわたり滴下して加える。
反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いで、氷冷し
た、１０００ｇの水および１４２ｇの塩酸（３７％）の
混合物に加える。水層を分離する。有機層を、１０００
ｇの水および５０ｇの塩酸（３７％）の混合物で３回洗
浄する。３回洗浄の後、約２０℃まで冷却し、無色の生
成物を吸引濾過する。これを２００ｇのｏ−ジクロロベ
ンゼンで２回洗浄する。この生成物を、溶媒と水がなく
なるまで、４０℃および約１００ミリバールで乾燥す
る。１５０ｇ（０.５０モル）の４−（４’−クロロビ
フェニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸
（７１％）が、無色の微細な結晶性の粉末として得られ
る。母液を活性化することにより、さらに生成物を得る
ことができる。ジクロロベンゼン層を、０.１％重量強
度のＥＤＴＡ水溶液で数回洗浄する。真空でジクロロベ
ンゼンを蒸留した後、残留物を０℃に冷却し、無色の沈
殿を吸引濾過し、残留物を再結晶することによりさらに
生成物が得られ、収率は８５％を超えるまでに上昇する
（ＨＰＬＣ純度、９９.３〜９９.６％）。
【００２０】実施例２
２１２ｇ（１.５９モル）の無水塩化アルミニウムを、
１８００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、その混合
物を撹拌しながら４５℃に加熱する。７８.５ｇ（０.７
モル）のイタコン酸無水物および１３２ｇ（０.７モ
ル）の４−クロロビフェニルの固体混合物を、１時間に
わたり加える。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、次
いで、氷冷した、９００ｇの水および１００ｇの塩酸
（３７％）の混合物に加える。水層を分離する。有機層
を、１０００ｇの水および２５ｇの塩酸（３７％）の混
合物で３回洗浄する。３回洗浄の後、約２０℃まで冷却
し、無色の生成物を吸引濾過する。次いで、これを１５
０ｇの９０：１０のエタノール／水で２回洗浄する。こ
の生成物を、溶媒と水がなくなるまで、８０℃および約
１１０ミリバールで乾燥する。１４８ｇ（０.４９モ
ル）の４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４
−ケト−２−メチレン酪酸（７０％）が、無色の微細な
結晶性の粉末として得られる。実施例１と同様に母液を
活性化することにより、収率は８７％に上昇する（ＨＰ
ＬＣ純度、９９.３〜９９.５％）。
１８００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、その混合
物を撹拌しながら４５℃に加熱する。７８.５ｇ（０.７
モル）のイタコン酸無水物および１３２ｇ（０.７モ
ル）の４−クロロビフェニルの固体混合物を、１時間に
わたり加える。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、次
いで、氷冷した、９００ｇの水および１００ｇの塩酸
（３７％）の混合物に加える。水層を分離する。有機層
を、１０００ｇの水および２５ｇの塩酸（３７％）の混
合物で３回洗浄する。３回洗浄の後、約２０℃まで冷却
し、無色の生成物を吸引濾過する。次いで、これを１５
０ｇの９０：１０のエタノール／水で２回洗浄する。こ
の生成物を、溶媒と水がなくなるまで、８０℃および約
１１０ミリバールで乾燥する。１４８ｇ（０.４９モ
ル）の４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４
−ケト−２−メチレン酪酸（７０％）が、無色の微細な
結晶性の粉末として得られる。実施例１と同様に母液を
活性化することにより、収率は８７％に上昇する（ＨＰ
ＬＣ純度、９９.３〜９９.５％）。
【００２１】実施例３
１９３.３ｇ（１.４５モル）の無水塩化アルミニウム
を、１１００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、その
混合物を撹拌しながら４５℃に加熱する。８０.９ｇ
（０.７２モル）のイタコン酸無水物および１３２ｇ
（０.７モル）の４−クロロビフェニルを７００ｇのｏ
−ジクロロベンゼンに溶かした溶液を、５０℃で３時間
にわたり滴下して加える。反応混合物を２５℃で４時間
撹拌し、次いで、氷冷した、１０００ｇの水および２５
ｇの硫酸（９６％）の混合物に加える。水層を分離す
る。有機層を、１０００ｇの水および１５ｇの硫酸（９
６％）の混合物で３回洗浄する。３回洗浄の後、約２０
℃まで冷却し、無色の生成物を吸引濾過する。次いで、
これを１５０ｇのエタノール（９６％）で３回洗浄す
る。この生成物を、溶媒と水がなくなるまで、６０℃お
よび約１００ミリバールで乾燥する。１４８ｇ（０.４
９モル）の４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）
−４−ケト−２−メチレン酪酸（７０％）が、無色の微
細な結晶性の粉末として得られる。実施例１と同様に母
液を活性化することにより、収率は８３％に上昇する
（ＨＰＬＣ純度、９９.６〜９９.８％）。
を、１１００ｇのｏ−ジクロロベンゼンに導入し、その
混合物を撹拌しながら４５℃に加熱する。８０.９ｇ
（０.７２モル）のイタコン酸無水物および１３２ｇ
（０.７モル）の４−クロロビフェニルを７００ｇのｏ
−ジクロロベンゼンに溶かした溶液を、５０℃で３時間
にわたり滴下して加える。反応混合物を２５℃で４時間
撹拌し、次いで、氷冷した、１０００ｇの水および２５
ｇの硫酸（９６％）の混合物に加える。水層を分離す
る。有機層を、１０００ｇの水および１５ｇの硫酸（９
６％）の混合物で３回洗浄する。３回洗浄の後、約２０
℃まで冷却し、無色の生成物を吸引濾過する。次いで、
これを１５０ｇのエタノール（９６％）で３回洗浄す
る。この生成物を、溶媒と水がなくなるまで、６０℃お
よび約１００ミリバールで乾燥する。１４８ｇ（０.４
９モル）の４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）
−４−ケト−２−メチレン酪酸（７０％）が、無色の微
細な結晶性の粉末として得られる。実施例１と同様に母
液を活性化することにより、収率は８３％に上昇する
（ＨＰＬＣ純度、９９.６〜９９.８％）。
【００２２】実施例４
２１.２ｇの無水塩化アルミニウムを、１３０ｇのクロ
ロベンゼンに導入し、その混合物を０℃に冷却する。
８.３ｇのイタコン酸無水物および１３.２ｇの４−クロ
ロビフェニルの固体混合物を、１時間にわたり少しずつ
加える。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、そ
れを氷水に加える。固形の反応生成物を濾過し、水（５
０ｍＬ）で２回洗浄する。生成物を、溶媒と水がなくな
るまで、室温および約１００ミリバールで乾燥する。４
−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケト−
２−メチレン酪酸が、無色の微細な結晶性の粉末とし
て、７５％の収率で得られる。
ロベンゼンに導入し、その混合物を０℃に冷却する。
８.３ｇのイタコン酸無水物および１３.２ｇの４−クロ
ロビフェニルの固体混合物を、１時間にわたり少しずつ
加える。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、そ
れを氷水に加える。固形の反応生成物を濾過し、水（５
０ｍＬ）で２回洗浄する。生成物を、溶媒と水がなくな
るまで、室温および約１００ミリバールで乾燥する。４
−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−４−ケト−
２−メチレン酪酸が、無色の微細な結晶性の粉末とし
て、７５％の収率で得られる。
【００２３】実施例５
２１.２ｇの無水塩化アルミニウムを、５０ｇのブロモ
ベンゼンに導入し、その混合物を０℃に冷却する。８.
３ｇのイタコン酸無水物および１３.２ｇの４−クロロ
ビフェニルの固体混合物を、１時間にわたり少しずつ加
える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、それ
を１００ｇの氷水に加える。固形の反応生成物を濾過
し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。酢酸エチルからの
再結晶の後、生成物を、溶媒と水がなくなるまで、室温
および約１００ミリバールで乾燥する。４−（４’−ク
ロロビフェニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン
酪酸が、無色の微細な結晶性の粉末として、５０％の収
率で得られる。
ベンゼンに導入し、その混合物を０℃に冷却する。８.
３ｇのイタコン酸無水物および１３.２ｇの４−クロロ
ビフェニルの固体混合物を、１時間にわたり少しずつ加
える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、それ
を１００ｇの氷水に加える。固形の反応生成物を濾過
し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。酢酸エチルからの
再結晶の後、生成物を、溶媒と水がなくなるまで、室温
および約１００ミリバールで乾燥する。４−（４’−ク
ロロビフェニル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン
酪酸が、無色の微細な結晶性の粉末として、５０％の収
率で得られる。
【００２４】実施例６
２１.２ｇの無水塩化アルミニウムを、５０ｇのｐ−ク
ロロトルエンに導入し、その混合物を撹拌しながら４０
℃に加熱する。８.３ｇのイタコン酸無水物および１３.
２ｇの４−クロロビフェニルの固体混合物を、１時間に
わたり少しずつ加える。反応混合物を４０℃で３０分撹
拌し、次いで、それを１００ｇの氷水に加える。固形の
反応生成物を濾過し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。
生成物を、溶媒と水がなくなるまで、室温および約１０
０ミリバールで乾燥する。４−（４’−クロロビフェニ
ル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸が、無色
の微細な結晶性の粉末として、７０％の収率で得られ
る。
ロロトルエンに導入し、その混合物を撹拌しながら４０
℃に加熱する。８.３ｇのイタコン酸無水物および１３.
２ｇの４−クロロビフェニルの固体混合物を、１時間に
わたり少しずつ加える。反応混合物を４０℃で３０分撹
拌し、次いで、それを１００ｇの氷水に加える。固形の
反応生成物を濾過し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。
生成物を、溶媒と水がなくなるまで、室温および約１０
０ミリバールで乾燥する。４−（４’−クロロビフェニ
ル−４−イル）−４−ケト−２−メチレン酪酸が、無色
の微細な結晶性の粉末として、７０％の収率で得られ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ビルフリート、プレスラー
ドイツ連邦共和国ケルクハイム、ヘルダー
リンシュトラーセ、14
(72)発明者 アントイェ、ネーレンバーク
ドイツ連邦共和国ブエッテルボルン、マイ
ンツァー、シュトラーセ、28
(72)発明者 シュテフェン、ハーバー
ドイツ連邦共和国ケーニッヒシュタイン、
ゲーテシュトラーセ、53
(72)発明者 ミカエル、エルベス
ドイツ連邦共和国フランクフルト、エルフ
ルター、ベーク、38
(72)発明者 ロバート、コスモ
ドイツ連邦共和国ダルムシュタット、ベー
クシャイデ、９
Claims (13)
- 【請求項１】イタコン酸無水物を用いた４−クロロビフ
ェニルのフリーデル−クラフツアシル化により、下記式
（Ｉ）の４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−
４−ケト−２−メチレン酪酸を製造する方法であって、 【化１】 芳香族溶媒中で、−２０から＋８０℃の温度で、フリー
デル−クラフツアシル化を行うことから成る方法。 - 【請求項２】前記芳香族溶媒が、前記方法条件下で４−
クロロビフェニルよりも著しく遅くアシル化されるもの
である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】前記芳香族溶媒が、ブロモ芳香族炭化水
素、クロロ芳香族炭化水素、ベンゾニトリルまたはニト
ロベンゼンである、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】前記芳香族溶媒が、ｏ−ジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼンまたはｐ−クロロトルエンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】ＡｌＣｌ3がフリーデル−クラフツ触媒と
して用いられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項６】フリーデル−クラフツアシル化の後、水、
塩酸または硫酸水溶液による加水分解が行われる、請求
項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】４−クロロビフェニルおよびイタコン酸が
芳香族溶媒に溶解され、この溶液が芳香族溶媒中のフリ
ーデル−クラフツ触媒の懸濁液に加えられる、請求項１
〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】４−クロロビフェニルおよびイタコン酸無
水物が、固体状態で芳香族溶媒中のフリーデル−クラフ
ツ触媒の懸濁液に加えられる、請求項１〜６のいずれか
一項に記載の方法。 - 【請求項９】添加時間が１分から１２時間の間であり、
好ましくは０.５から４時間の間である、請求項７また
は８に記載の方法。 - 【請求項１０】添加の終了後、撹拌が好ましくは０から
５５℃の間の温度で、０.５から２４時間、好ましくは
１から６時間行われる、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】加水分解後、溶媒中に懸濁して存在して
いる生成物が濾過される、請求項１〜１０のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項１２】濾過後に残っている母液が、多座配位の
錯化剤の溶液で洗浄される、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】多座配位の錯化剤の溶液で洗浄された前
記母液が濃縮され、溶媒中に懸濁して存在する生成物が
濾過される、請求項１２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19835359A DE19835359A1 (de) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure |
| DE19835359.6 | 1998-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000063320A true JP2000063320A (ja) | 2000-02-29 |
Family
ID=7876541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11223025A Pending JP2000063320A (ja) | 1998-08-05 | 1999-08-05 | ４―（４’―クロロビフェニル―４―イル）―４―ケト―２―メチレン酪酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6265607B1 (ja) |
| EP (1) | EP0978500B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000063320A (ja) |
| CA (1) | CA2279637A1 (ja) |
| DE (2) | DE19835359A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2300551A2 (fr) | 1975-02-17 | 1976-09-10 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux |
| US4008323A (en) | 1974-03-25 | 1977-02-15 | Pierre Fabre S.A. | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids |
| US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
-
1998
- 1998-08-05 DE DE19835359A patent/DE19835359A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-30 DE DE59905418T patent/DE59905418D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 EP EP99114920A patent/EP0978500B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 US US09/366,472 patent/US6265607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 CA CA002279637A patent/CA2279637A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-05 JP JP11223025A patent/JP2000063320A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0978500A1 (de) | 2000-02-09 |
| DE59905418D1 (de) | 2003-06-12 |
| DE19835359A1 (de) | 2000-02-10 |
| CA2279637A1 (en) | 2000-02-05 |
| US6265607B1 (en) | 2001-07-24 |
| EP0978500B1 (de) | 2003-05-07 |
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