ITTO980908A1 - Procedimento per la purificazione di acyclovir. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Procedimento per la purificazione di acyclovir"
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la purificazione di 9-[(2-idrossietossi)metil ]guanina (nel seguito acyclovir).
L'acyclovir (cfr. Merck Index 10? ed., n.140) è un noto agente antivirale, la cui preparazione è descritta nei brevetti belga n.833.006 ed italiano n. 1.102.820.
Secondo il procedimento descritto nel brevetto italiano n.1.102.820, 1‘acyclovir è ottenuto mediante idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir di formula generale:
in cui i gruppi B sono gruppi bloccanti acilici, eguali o differenti, particolarmente C1-C4 alcanoile o benzoile.
L'intermedio diacilato suddetto è ottenuto a sua volta a partire da guanina, mediante reazione con agente acilante per formare la 2,9-diacilguanina, che a sua volta è fatta reagire con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo in presenza di una quantità catalitica di un acido forte.
Più recentemente, è stato descritto nella domanda di brevetto italiana T096A000960 un procedimento per la produzione di acyclovir, che tende a ridurre o ad eliminare la formazione dell'isomero di acyclovir sostituito in posizione 7, denominato neo-acyclovir.
Allo scopo di ridurre la formazione della suddetta impurezza, il procedimento prevede le operazioni di:
a) far reagire la guanina con un agente acilante in presenza di specifici solventi, scelti tra N-metilpirrolidinone e dimetilacetammide, allo scopo di indirizzare la reazione verso la formazione del derivato della guanina monoacilato all'azoto esociclico; e
b) far reagire tale derivato monoacilato della guanina con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo in presenza di un catalizzatore acido, preferibilmente costituito da un sale di ammonio quaternario, per ottenere l'intermedio diacilato di acyclovir.
Tale intermedio diacilato è preferibilmente sottoposto ad idrolisi in un solvente protico con l'impiego di un idrossido alcalino, per ottenere il sale alcalino di acyclovir, sostanzialmente esente da neo-acyclovir, che può essere eventualmente ulteriormente purificato su resina a scambio ionico.
Le ricerche svolte nell'ambito della presente invenzione hanno portato all'identificazione delle impurezze preponderanti contenute nell'acyclovir grezzo, ottenute) secondo i procedimenti convenzionali di sintesi. In particolare, è stato riscontrato che 1'acyclovir grezzo tipicamente comprende, in qualità di impurezze preponderanti indesiderate, oltre alla guanina (nel seguito impurezza A) ed al neo-acyclovir (impurezza B), che può essere eventualmente assente in funzione del procedimento di sintesi), anche composti, quali l-(9-metossi-2-ammino-1,9-diidro-6H-purin-6-one) ,2-(7-metossi-2-animino—1,7—diidro-6H—purin-6-one)-etano (nel seguito impurezza C) e bis-(9-metossi-2-ammino-l,9-diidro-6H-purin-6-one)-etano (nel seguito impurezza D).
La determinazione della presenza delle suddette impurezze ha portato all'individuazione di un procedimento di purificazione su resina a scambio ionico che consente di conseguire una riduzione sostanziale del contenuto non solo delle impurezze A e B sopra citate, ma anche delle impurezze C e D, oltre ad eventuali impurezze non note.
Lo scopo della presente invenzione è quindi quello di fornire un procedimento di purificazione dell 'acyclovir grezzo, atto a conseguire la rimozione delle suddette impurezze, senza peraltro determinare una perdita di acyclovir ed una conseguente riduzione della resa globale di processo.
A questo scopo, costituisce oggetto dell'invenzione un procedimento per la purificazione di acyclovir mediante impiego di resina a scambio ionico, caratterizzato dal fatto che una soluzione acquosa basica di un sale di metallo alcalino di acyclovir grezzo è percolata attraverso una resina polistirenica basica di scambio anionico, presentante gruppi funzionali amminici con azoto quaternario.
Il procedimento secondo l'invenzione consente di ridurre il contenuto globale di impurezze nel-1*acyclovir purificato a valori inferiori a 3000 ppm; particolarmente, il contenuto dell'impurezza C è ridotto a valori inferiori a 1000 ppm ed il contenuto dell'impurezza D è ridotto a valori inferiori a 300 ppm.
La resina di scambio anionico utilizzata è preferibilmente una resina a matrice di copolimero poroso stirene-divinilbenzene, formata preferibilmente da particelle sferoidali con una dimensione preferibilmente compresa tra 14 e 40 mesh (1180-300 μιη); la struttura porosa della resina permette una migliore reversibilità nei riguardi dell'incrostazione organica.
I gruppi funzionali amminici con azoto quaternario sono preferibilmente gruppi di trimetilammina o dimetiletanolammina, questi ultimi gruppi essendo preferiti. L'atomo di azoto quaternario (ammonio quaternario) costituisce il gruppo scambiante che esibisce forte basicità.
A titolo di esempio, si possono utilizzare resine a scambio ionico fortemente basiche, quali AM-BERLITE IRA 910 (marchio Rohm and Haas), DIAION PA 416 (marchio Mitsubishi Chemical), RELITE EXA65 (marchio Mitsubishi Chemical), DUOLITE Al62 (marchio Rohm and Haas) e PUROLITE A51Q (marchio Purolite Int.). Sono preferite le resine cosiddette di Tipo II, che sono fortemente basiche, ma leggermente più deboli rispetto alle resine Tipo I. Tali resine sono normalmente fornite in forma di cloruro e devono pertanto essere rigenerate prima dell'impiego, preferibilmente con una soluzione di idrossido di sodio.
Un esempio di struttura chimica di una resina utilizzabile secondo l'invenzione è illustrato nella fig.l.
Nel procedimento secondo l'invenzione, l'acyclovir grezzo è disciolto in una soluzione acquosa alcalina, preferibilmente di idrossido di sodio con pH preferibilmente compreso tra 11 e 12 e la soluzione così ottenuta è fatta passare attraverso una colonna contenente detta resina a scambio ionico a temperatura ambiente. Naturalmente, nel caso in cui l’acyclovir grezzo sia ottenuto mediante idrolisi in presenza di idrossido di metallo alcalino (NaOH) di N-2,9-diacetil-acyclovir, la soluzione ottenuta dall'idrolisi può essere direttamente alimentata alla colonna a scambio ionico, previo eventuale aggiustamento del pH.
Dopo l’eluizione della soluzione di acyclovir, la resina è lavata con acqua e le acque di lavaggio, unitamente alla soluzione purificata, sono raccolte; la soluzione raccolta è trattata preferibilmente con acido acetico fino a pH 6-7 e riscaldata a temperatura superiore a 60°C, preferibilmente fino a 90-100°C. Il successivo raffreddamento a temperature di 20 5°C induce la cristallizzazione dell ’acyclovir. Il prodotto così ottenuto è infine filtrato ed ulteriormente lavato con acqua purificata. Le acque madri di lavaggio sono inviate al trattamento degli scarichi/ mentre il prodotto è infine essiccato nel filtro essiccatore sottovuoto. Esempio 1
Una resina a scambio anionico DIAION PA 416 (Mitsubishi Chemical), preventivamente condizionata con idrossido di sodio, è stata sospesa in acqua distillata e caricata in una colonna di PVC (diametro 285 mm) almeno 3 ore prima del caricamento del prodotto di acyclovir; il livello di acqua nella colonna è stato mantenuto al disopra della superficie della resina. Acyclovir grezzo (113 kg) è stato sospeso in 17001 di acqua distillata e disciolto con idrossido di sodio 10 N (1321) per raggiungere pH 11.
La soluzione risultante è stata pre-filtrata e fatta passare attraverso la colonna con una portata di 4 volumi/volume di resina. La resina è stata quindi lavata con 5 volumi di acqua purificata. La soluzione raccolta è stata trattata con acido acetico 80% fino a pH 6,5 e riscaldata a 80?C. Il raffreddamento successivo induce la cristallizzazione del prodotto che è stato raccolto per filtrazione ed essiccato.
Il grado di purezza del prodotto purificato (100 kg) è stato esaminato analiticamente mediante HPLC. Il lavaggio della colonna con NaOH 1 N ha permesso di valutare il contenuto delle impurezze rimosse.
Nella tabella 1 che segue, è riportata la composizione risultante dall'analisi dell'acyclovir grezzo, dell‘acyclovir purificato e dell'eluato con NaOH IN.
TABELLA 1
La formula di struttura delle impurezze A, B, C e D è riportata nella fig.2 annessa.
Esempio 2
In una prova su impianto industriale, 6001 di una resina RELITE EXA65 (Mitsubishi Chemical) sono stati sospesi in 1000 100 1 di acqua purificata in un reattore da 20001. La massa è mantenuta sotto agitazione per 5 minuti e poi trasferita in una colonna a scambio ionico di acciaio inossidabile con diametro di 800 mm, a capacità 10001 ed altezza di 2 m, e provvista di camicia riscaldante (acqua a 35°C) e di un flussometro. Si aggiungono ulteriori 500 1 di acqua distillata, mantenendo il livello di acqua al disopra della superficie della resina.
Un reattore da 60001 di acciaio inossidabile, provvisto di agitatore, scambiatore di calore, termocopia, termometro e serpentino di circolazione, è caricato con 3100 1001 di acqua purificata, 380 ± 20 kg di acyclovir grezzo e 110 1 di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30% in peso fino a pH 11,3-11,5. La valvola di fondo del reattore è aperta e la soluzione è fatta fluire attraverso la colonna a scambio ionico ad una portata di 600 ± 50 1/h.
La soluzione purificata dell'eluato è trasferita in .un reattóre di acciaio da 40001 e poi, attraverso un filtropressa, in un secondo reattore da 4000 1. La soluzione è riscaldata a 60 10°C, addizionata con acido acetico all'80% (circa 100 1) fino ad un pH 6,5-7,0 e poi riscaldata a 90-100°C.
Il successivo raffreddamento a 20 5°C induce la cristallizzazione dell'acyclovir. Il prodotto è filtrato in un filtro essiccatore sottovuoto e poi lavato con acqua distillata.
Iniziando da un batch standard di acyclovir grezzo (380 kg 20) il primo batch fornisce circa 180-200 kg di acyclovir purificato. A partire dal secondo batch, con la colonna a regime e per tutta la vita della resina, si ottengono 260-300 kg di prodotto.
Nella tabella 2 è illustrata la composizione dell'acyclovir grezzo di partenza, come risultante da analisi HPLC, e la composizione dell'acyclovir purificato.
TABELLA 2
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la purificazione di acyclovir mediante impiego di una resina a scambio ionico, caratterizzato dal fatto che una soluzione acquosa basica di un sale di metallo alcalino di acyclovir grezzo è percolata attraverso una resina polistirenica basica di scambio anionico presentante gruppi funzionali amminici con azoto quaternario.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta resina è una resina a matrice polistirene-divinilbenzene porosa con dimensione media di particelle, comprese tra 14 e 40 mesh (1180-300 pm).
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detta resina presenta gruppi funzionali scelti tra dimetiletanolammina e trimetilammina.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui detta soluzione acquosa basica di acyclovir presenta un pH da 11 a 12.
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