ITTO20080804A1 - Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari. - Google Patents
Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo uso di una composizione contenente polinucleotidi.
In questa invenzione con il termine di polinucleotidi (PN) si intende comprendere particolarmente i polidesossiribonucleotidi. La composizione utilizzata secondo l'invenzione comprende una frazione di catene polimeriche di DNA di diverso peso molecolare, ottenuta da fonti naturali, di origine animale o vegetale, come placenta e sperma di pesce o piante.
Composizioni a base di polinucleotidi, come precedentemente definiti, sono note e disponibili in commercio.
FR 2 676 926 descrive composizioni farmaceutiche contenenti polideossiribonucleotidi altamente polimerizzati, ottenuti da sperma di pesce ed utilizzate per il trattamento o la prevenzione di deficit immunitari; sono descritte composizioni contenenti polideossiribonucleotidi in un solvente non ionico, utilizzabili per via parenterale, particolarmente per via intramuscolare e/o intravenosa.
Procedimenti per la preparazione di polideossiribonucleotidi ottenuti dalla placenta di mammiferi sono descritti in EP 0226 254.
Oggetto della presente invenzione ? un nuovo impiego di composizioni di polinucleotidi estratti da fonti naturali nel trattamento terapeutico e/o come coadiuvante terapeutico nel trattamento di patologie osteoarticolari, in particolare osteoartritiche.
Costituisce altres? oggetto dell'invenzione l'impiego di una composizione di polinucleotidi per la produzione di un dispositivo medicale utile nel trattamento coadiuvante di patologie degenerative delle articolazioni.
In particolare, nell'ambito dell'invenzione si utilizzano formulazioni iniettabili per via intramuscolare o intra-articolare, contenenti una frazione di polinucleotidi altamente purificata, preferibilmente con una purezza superiore al 95% e pi? preferibilmente superiore al 98%, preferibilmente ottenuta da sperma di pesce.
I polinucleotidi utilizzati presentano preferibilmente un peso molecolare compreso tra 20 kDalton e 2500 kDalton, pi? preferibilmente tra 70 kDalton e 240 kDalton.
Tipicamente, nelle formulazioni utilizzate, la frazione di polinucleotidi ? presente in concentrazione dallo 0,1% a 10% in peso, preferibilmente da 0.5 a 3% in peso in solvente acquoso salino, detto peso essendo riferito al peso totale della formulazione.
Il solvente acquoso salino preferibilmente contiene cloruro di sodio e una miscela di fosfato monobasico e fosfato bibasico di sodio)
I nucleotidi utilizzati possono essere ottenuti, a partire da una fonte animale o vegetale, ricca di DNA mediante i procedimenti descritti nella letteratura sopra citata; la scelta di sperma di pesce essendo preferita. A titolo di esempio, una frazione di polinucleotidi utilizzabile nell'ambito dell'invenzione pu? essere ottenuta mediante un procedimento che comprende le fasi di:
1) lisi enzimatica della matrice organica proteica 2) filtrazione chiarificante della soluzione risultante
3) precipitazione con Sali di ammonio quaternario 4) scomplessamento del precipitato
5) selezione molecolare con cromatografia su colonna
6) precipitazione con alcool dell'eluato.
In particolare, un prodotto iniettabile, farmaco o dispositivo medico, oggetto dell'invenzione ? realizzato in forma di fiala, flaconcino o fialoide ovvero in forma di siringa pre-riempita, contenente una quantit? dosata di polinucleotidi, ad esempio da 1 ml a 4 ml (preferibilmente 2 ml) di soluzione di polinucleotidi con una concentrazione da 1mg/ml a 100mg/ml (preferibilmente 5-30 particolarmente circa 20 mg/ml), con un pH da 6,5 a 7,5 e con una consistenza viscosa con funzione umettante, lubrificante e trofica.
Una composizione conforme all'invenzione, nel seguito denominata CONDROTIDE, presenta le seguenti caratteristiche:
- aspetto: soluzione limpida
- colore: incolore
- pH: 6,5-7,5
- volume estraibile da siringa: 2,00-2,05 ml - osmolarit?: 270-330 mOs/kg
- polinucleotidi identificazione UV: massimo assorbimento 258 2 nm
- polinucleotidi dosaggio UV: 18-22 mg/ml
- sterilit?: sterile
- endotossine batteriche: < 70 EU/ml.
Il nuovo impiego della composizione di polinucleotidi oggetto dell'invenzione si fonda sulle seguenti osservazioni sperimentali.
Studi di farmacologia sperimentale in vitro, effettuati nello sviluppo dell'invenzione, hanno evidenziato che le molecole polinucleotidiche contenute nelle composizioni oggetto dell'invenzione svolgono un'importante azione trofica su colture primarie di cellule sinoviali, condrociti e su biopsie cartilaginee, quest'osservazione essendo risultata coerente con l'osservazione clinica che i risultati dell'attivit? delle suddette composizioni (CONDROTIDE) possono migliorare e mantenersi nel tempo, al contrario dei risultati prodotti dall'acido ialuronico.
In particolare, ? stata dimostrata (tramite analisi citofluorimetriche e staining specifici) una forte induzione alla produzione di matrice estracellulare (collagene di tipo II ed aggrecano) nelle colture cellulari mantenute per due settimane in un medium supplementato con 0,01% di CONDROTIDE; le colture di controllo mantenute in un medium supplementato con l'1% di acido ialuronico hanno mostrato una produzione di matrice cellulare significativamente inferiore.
Sono state inoltre effettuate analisi istologiche di biopsie cartilaginee, mantenute in coltura per tre settimane utilizzando un medium standard addizionato con acido ialuronico (1%) o con CONDRO-TIDE (0,01%). L'esame istologico ha evidenziato nuovamente una maggiore produzione di matrice estracellulare nei campioni trattati con CONDROTIDE rispetto a quelli addizionati con acido ialuronico.
In particolare, quanto sopra riportato ? il risultato delle seguenti sperimentazioni.
Esperimento 1: biopsie cartilaginee
Lo studio ? stato effettuato per valutare gli effetti di CONDROTIDE (formulazione sopra riportata) e di acido ialuronico su frammenti di tessuto cartilagineo ex-vivo (per tre settimane), paragonandoli con quelli di un medium standard normalmente utilizzato in laboratorio per il mantenimento delle biopsie cartilaginee.
Campione: biopsie cartilaginee da intervento chirurgico.
Gruppi sperimentali:
1. PN: biopsie mantenute in medium "cartilagine" 0,01% CONDROTIDE;
2. HA: biopsie mantenute in medium "cartilagine" 1% acido ialuronico;
3. CT: biopsie mantenute in medium "cartilagine" non supplementato.
End point: analisi istologica.
Risultati
I risultati dell'analisi istologica delle biopsie sono illustrati nelle figg. 1 a 3, relative a sezioni in ematossilina-eosina, ottenute dalle biopsie di cartilagine fissate in formalina ed impregnate in paraffina, in cui:
- fig. 1: biopsia relativa al gruppo di controllo (CT): si osserva un frammento decalcificato di cartilagine articolare, una matrice di cartilagine normale, leggermente eosinofila, e cluster cellulari immersi nella matrice di cartilagine;
- fig. 2: biopsie relative al gruppo HA: si osserva il frammento decalcificato di cartilagine, la presenza di tessuto simile all'osso e l'assenza della normale matrice di cartilagine;
- fig. 3: biopsie dopo tre settimane relative al gruppo PN: si osserva il frammento decalcificato di cartilagine, una matrice leggermente eosinofila ed una matrice cartilaginea normale che circonda i condrociti.
L'analisi istologica relativa al gruppo PN permette perci? di rilevare una situazione pressoch? identica a quella del controllo positivo CT, ossia il mantenimento delle caratteristiche fenotipiche proprie della cartilagine articolare ialina. Al contrario, il gruppo trattato con HA ha sviluppato delle caratteristiche anormali, quali la formazione di elementi ossei immaturi e l'assenza di una normale matrice estracellulare.
Esperimento 2: cellule cartilaginee isolate (condrociti)
Lo studio ? stato effettuato per valutare gli effetti della formulazione secondo l'invenzione (CONDROTIDE) e dell'acido ialuronico su cellule condrocitarie isolate (due settimane di coltura), paragonandoli con quelli di un medium standard normalmente utilizzato in laboratorio per la coltura dei condrociti.
Campione: condrociti umani isolati.
Gruppi sperimentali:
4. PN: cellule mantenute in medium "cartilagine" 0,01% CONDROTIDE;
5. HA: cellule mantenute in medium "cartilagine" 1% acido ialuronico;
6. CT: cellule mantenute in medium "cartilagine" non supplementato.
End point: immunoistochimica, analisi FACS, Alcian Blue Staining.
Risultati
Le figg. 4 a 6 illustrano i risultati della colorazione con Alcian Blue (in grado di rivelare la presenza di matrice estracellulare):
- fig. 4: gruppo di controllo: matrice altamente espressa;
- fig. 5: gruppo HA: matrice debolmente espressa; - fig. 6: gruppo PN: matrice altamente espressa.
Se ne conclude che CONDROTIDE 0,01% ? in grado di indurre la produzione di matrice estracellulare in quantit? altamente superiore rispetto all'acido ialuronico in colture isolate di condrociti.
Questi dati sono stati confermati da un'analisi FACS ed immunoistochimica, che ha dimostrato che il profilo di espressione e di produzione di aggrecano e di collagene di tipo II ? significativamente ridotto nel gruppo HA rispetto ai gruppi PN e CT.
I risultati dello studio preliminare in vitro supportano l'osservazione relativa al fatto che l'acido ialuronico ? utile soltanto per migliorare i sintomi durante un breve periodo di tempo, mentre la formulazione secondo l'invenzione (CONDROTIDE) risulta essere molto pi? attiva nel trattamento delle patologie articolari, con risultati durevoli.
A supporto delle prove in vitro sopra riportate, ? stata effettuata una sperimentazione per verificare gli effetti della formulazione secondo l'invenzione somministrata per via intra-articolare in pazienti affetti da osteoartrosi del ginocchio, in vista dell'obiettivo specifico di valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilit? di tale formulazione (CONDROTIDE, dispositivo medico di classe III).
Lo studio ? stato condotto in conformit? con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki del 1974 e successivi aggiornamenti ed i principi generali del "ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice" (GCP)". Prima dell'inizio dello studio ? stata ottenuta l'approvazione del Comitato di Bioetica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Universit? di Pavia. Tutti i pazienti sono stati informati riguardo lo studio clinico e lo sperimentatore ha ottenuto il consenso informato in forma scritta da tutti i pazienti prima dell'arruolamento.
Disegno dello studio e studio clinico controllato verso acido ialuronico randomizzato in doppio cieco, in gruppi paralleli.
Ogni paziente ? stato assegnato in maniera randomizzata ad uno dei seguenti gruppi di trattamento:
- gruppo A: polinucleotidi (formulazione di CON-DROTIDE sopra riportata);
- gruppo B: acido ialuronico (SINOVIAL).
Ogni paziente ? stato seguito per un periodo di sedici settimane. Poich? le due differenti preparazioni potevano essere identificate durante la procedura infiltrativa da parte dell'operatore, ? stata utilizzata la tecnica del blind-observer per mantenere le condizioni di doppio cieco. Lo sperimentatore che somministrava il prodotto era differente dallo sperimentatore che visitava clinicamente il paziente e valutava l'efficacia e la sicurezza del prodotto. In questo modo, n? il paziente n? l'esaminatore erano a conoscenza della natura del trattamento.
Dimensione del campione
Il calcolo della dimensione del campione si ? basato su un t-test non appaiato con un livello di probabilit? del 5%, una deviazione standard di 3 cm ed una potenza desiderata dell'80% per rilevare una differenza di 1,6 cm nella riduzione del dolore misurato mediante VAS (Rheumatology 2002; 41:1240-1248). E' stata calcolata la dimensione totale del campione di 56 pazienti e pertanto ? stato previsto l'arruolamento di almeno 60 pazienti, 30 per gruppo.
Pazienti
Sono stati reclutati pazienti affetti da osteoartrosi del ginocchio (secondo la classificazione ACR ? Arthritis Rheum, 1986; 29(8):1039-49). In particolare, il prodotto in studio utilizzato presentava la seguente composizione:
- polinucleotidi: 20 mg
- cloruro di sodio: 4 mg
- sodio fosfato monobasico diidrato: 0,2 mg
- sodio fosfato bibasico dodecaidrato: 1 mg
- acqua per preparazioni iniettabili: q.b. 1 ml.
Come prodotto di controllo si ? utilizzata una soluzione di acido ialuronico con nome commerciale SINOVIAL, contenente acido ialuronico sale sodico, altamente purificato, con peso molecolare compreso tra 800 kDalton e 1200 kDalton.
Composizione: acido ialuronico sale sodico: 0,8%, cloruro di sodio, fosfato di sodio ed acqua per preparazioni iniettabili USP (q.b.).
Forma farmaceutica: siringhe pre-riempite 16,0 mg di acido ialuronico in 2 ml di soluzione fisiologica tamponata di cloruro di sodio.
Dosaggio e modalit? di somministrazione del trattamento
Il trattamento intra-articolare con gel di polinucleotidi ? consistito in cinque infiltrazioni a cadenza settimanale da 2 ml.
Il gruppo di controllo con acido ialuronico ? stato trattato con infiltrazioni intra-articolari di sodio ialuronato (16,0 mg di acido ialuronico in 2 ml). Anche questo trattamento ? stato effettuato a cadenza settimanale per cinque infiltrazioni.
Il prodotto (CONDROTIDE o SINOVIAL) ? stato iniettato all'interno della cavit? articolare del ginocchio affetto, mediante ago sterile.
Durata del trattamento
Il trattamento ? stato somministrato con un'infiltrazione alla settimana nel ginocchio affetto, per un totale di cinque infiltrazioni; pertanto, la durata del trattamento ? stata di quattro settimane, ma ogni paziente ? stato seguito per un totale di sedici settimane.
Valutazioni cliniche
Le valutazioni cliniche sono state effettuate, per ciascun paziente, ad inizio studio (T0) dopo una (T1), due (T2), tre (T3) e quattro (T4) settimane dall'inizio dello studio. T4 corrisponde alla fine della fase di trattamento. Le valutazioni cliniche di follow-up sono state effettuate dopo un mese dalla fine del trattamento (T8) e dopo tre mesi dalla fine del trattamento (T16).
Il principale parametro di valutazione (end point primario) ? stato il livello del dolore valutato sia a riposo, che durante il carico e l'attivit? fisica. Per la valutazione del dolore ? stata utilizzata una scala visuo-analogica (VAS in cm da 0 a 10). Sono stati inoltre valutati il crepitio al movimento, la limitazione della motilit? articolare e l'edema articolare, registrati ad ogni visita secondo un punteggio da 0 a 3 (0 = assente; 1 = lieve; 2 = moderato; 3 = grave).
E' stato inoltre compilato un questionario di autovalutazione da parte del paziente: il Knee and Osteoarthritis Outcome Score-KOOS. Il KOOS ? una scala per la valutazione del grado di osteoartrite sviluppata con estensione del WOMAC (Western Ontario and MacMaster University) Osteoarthritis Index per generare uno strumento valido ed universalmente accettato per determinare l'efficacia delle terapie sotto indagine clinica.
Tale questionario ? uno strumento specifico per valutare l'opinione del paziente riguardo il suo ginocchio. Tale questionario ? composto da cinque sottoscale (dolore: pain, fig. 7), altri sintomi (symptoms, fig. 8), funzionalit? articolare nella vita quotidiana (ADL, fig. 9), funzionalit? articolare negli sport/attivit? ricreative (sport/rec, fig. 10) e qualit? della vita (QOL, fig. 11).
Il KOOS ? stato compilato dal paziente in occasione delle seguenti visite T0, T4, T8 e T16, tenendole in considerazione per rispondere alle domande la settima precedente alla visita. Nel questionario KOOS sono fornite cinque opzioni di risposte, ogni risposta ottiene un punteggio che pu? variare da 0 a 4.
In base all'analisi statistica dei dati, i polinucleotidi sono risultati avere un effetto maggiore statisticamente significativo rispetto al controllo con acido ialuronico nel dolore a riposo, nel dolore da carico, nel crepitio e nella riduzione dell'edema e della limitazione della motilit? articolare.
Tali dati evidenziano il migliore effetto clinico dei polinucleotidi rispetto all'acido ialuronico con significativit? statistica.
Per quanto riguarda il dato relativo al dolore a riposo, analizzando le differenze tra i valori di base e l'evoluzione degli stessi nel corso dei trattamenti (Delta) si sono ottenuti i dati di seguito illustrati, che complessivamente indicano un'evidente tendenza da parte dei polinucleotidi al raggiungimento di valori finali migliori rispetto a quelli ottenuti nei pazienti trattati con acido ialuronico.
I risultati sono illustrati nella fig. 12, in cui la linea verticale tratteggiata nel grafico divide ciascun diagramma in due parti, corrispondenti al periodo di trattamento (met? sinistra) ed al periodo di follow-up (met? di destra).
Nel corso dello studio, ai pazienti ? stato consentito l'utilizzo di antinfiammatori non steroidei (FANS), se necessari per ridurre la sintomatologia dolorosa. I dati relativi registrati in relazione al consumo di FANS (vedasi diagramma della fig. 13) mostrano un'evidente maggior consumo di inizio studio (T0) nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli, da cui deriva una differenza statisticamente significativa nella riduzione dell'assunzione di tali farmaci nel gruppo dei trattati che non si evince nel gruppo di controllo.
Inoltre, l'andamento dell'evoluzione del trattamento evidenzia una marcata e rapida riduzione dei FANS consumati nel gruppo di trattamento con polinucleotidi gi? dopo una sola infiltrazione intra-articolare (T1). Inoltre, si rileva sempre nel gruppo di polinucleotidi una costante e minore assunzione di FANS a tutti i tempi successivi, con una particolare differenza tra i due trattamenti a T4 e T8.
Come si pu? notare dai dati delle figg. 7 a 11, durante il periodo di trattamento, i prodotti testati inducono un miglioramento in tutti gli indici KOOS; questo miglioramento ha un'evoluzione leggermente pi? rapida nel gruppo di controllo. Se per? si osserva l'andamento dei grafici nel periodo di follow-up, si nota come lo score del gruppo di acido ialuronico diminuisca o resti costante, mentre il punteggio relativo al gruppo polinucleotidi continua a crescere.
Dopo tre mesi dalla fine del trattamento (T16), gli score del gruppo polinucleotidi sono in tutti i casi superiori a quelli del gruppo di acido ialuronico; lo scarto ? particolarmente evidente nelle sottoscale symptoms e sport/rec.
In quest'ultima scala, che rappresenta la funzionalit? dell'articolazione durante ed in seguito all'attivit? motoria, il gruppo di controllo (acido ialuronico) torna praticamente ai valori iniziali, mentre il gruppo trattato con polinucleotidi mostra un miglioramento complessivo pari a 14,55 punti (si ricorda che nella scala KOOS un miglioramento si ritiene clinicamente significativo se lo score aumenta di 8-10 punti nel corso del trattamento).
I dati ottenuti supportano l'impiego nella formulazione secondo l'invenzione nel trattamento terapeutico e come coadiuvante terapeutico nel trattamento di patologie degenerative delle articolazioni, come in particolare osteoartrite.
A tutt'oggi, non vi ? un trattamento efficace definitivo di tali patologie; le terapie proposte includono antinfiammatori, antidolorifici, steroidi, terapia fisica e chirurgica, nonch? la viscosupplementazione del liquido sinoviale mediante infiltrazioni intra-articolari di acido ialuronico, utilizzato nei test di controllo sopra descritti.
E' da ritenersi che il miglior effetto evidenziato per la formulazione di polinucleotidi contenuti nella formulazione secondo l'invenzione sia dovuto al fatto che i polinucleotidi sono in grado di legare una notevole quantit? di acqua e di riorganizzare la propria struttura, orientando e coordinando le molecole d'acqua, in modo da formare un vero e proprio gel.
Il dispositivo secondo l'invenzione, iniettato a livello intra-articolare, fornisce un supplemento viscoelastico al fluido sinoviale e pu? lubrificare profondamente le superfici articolari. Inoltre, si pu? presumere che le macromolecole polinucleotidiche nel tempo subiscano l'azione di enzimi litici che liberano progressivamente nelle cavit? articolari polinucleotidi di dimensioni progressivamente minori.
L'infiltrazione intra-articolare con la formulazione secondo l'invenzione arricchisce progressivamente il liquido sinoviale, inizialmente di macromolecole polinucleotidiche con azione viscoelastica e nel tempo di polinucleotidi e nucleotidi che sono utilizzati dai tessuti sia per migliorare l'attivit? cellulare, sia per proteggere e promuovere i fisiologici meccanismi di rigenerazione a livello della cartilagine articolare.
Pertanto, l'azione viscoelastica e lubrificante del prodotto si indica con un effetto biostimolante e trofico sulla cartilagine articolare.
Se ne conclude che la formulazione secondo l'invenzione ? in generale utile per il trattamento di patologie articolari dolorose ascrivibili ad affezioni degenerative, post-traumatiche o alterazioni delle articolazione.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione a base di polidesossiribonucleotidi, estratti da fonti naturali, per l'impiego con somministrazione intra-articolare nel trattamento terapeutico e/o come coadiuvante terapeutico nel trattamento di patologie degenerative o post traumatiche delle articolazioni, particolarmente osteoartrite, ove detti polidesossiribonucleotidi hanno pesi molecolari tra 70 e 240 kDalton.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in forma di soluzione acquosa iniettabile contenente da 1 a 100 mg/ml, preferibilmente da 5 a 30 mg/ml di polidesossiribonucleotidi in un solvente acquoso salino.
- 3. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in cui detti polidesossiribonucleotidi sono estratti da sperma di pesce.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, avente un pH da 6,5 a 7,5.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, contenente cloruro sodio e sali fosfati di sodio.
- 6. Impiego di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, per la preparazione di un preparato farmaceutico o di un dispositivo medicale idoneo alla somministrazione intraarticolare come coadiuvante terapeutico nel trattamento di patologie osteoarticolari, particolarmente osteoartrite.
- 7. Preparato farmaceutico o dispositivo medico, in forma di fiala, flaconcino o fialoide o in forma di siringa pre riempita, contenente una composizione a base di polidesossiribonucleotidi secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5 per l?impiego in somministrazione intra-articolare nel trattamento terapeutico e/o come coadiuvante terapeutico nel trattamento di patologie degenerative o posttraumatiche delle articolazioni.
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