CN102238953A - 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物 - Google Patents

用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102238953A
CN102238953A CN2009801435934A CN200980143593A CN102238953A CN 102238953 A CN102238953 A CN 102238953A CN 2009801435934 A CN2009801435934 A CN 2009801435934A CN 200980143593 A CN200980143593 A CN 200980143593A CN 102238953 A CN102238953 A CN 102238953A
Authority
CN
China
Prior art keywords
treatment
compositions
deoxyribonucleotide
pdrn
poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801435934A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102238953B (zh
Inventor
L·卡塔里尼马斯特利
G·卡塔里尼马斯特利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medevice S. P. A.
Original Assignee
Medevice S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40903256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102238953(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medevice S P A filed Critical Medevice S P A
Publication of CN102238953A publication Critical patent/CN102238953A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102238953B publication Critical patent/CN102238953B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

基于提取自天然来源的聚脱氧核糖核苷酸的组合物，其用于在关节退行性疾病，尤其是骨关节炎的治疗中用于治疗处理和/或作为一个治疗辅助剂。

Description

用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物
本发明涉及一种包含聚脱氧核糖核苷酸(在下文中称为PDRN)的组合物的新用途。
根据本发明所用的组合物包含不同分子量的PDRN聚合物链的部分，其来自于天然来源，动物或植物的器官，如鱼或植物的胎盘和精子。
如上定义的基于PDRN的组合物是已知的且可商业上获得的。
FR 2 676 926描述了含有从鱼精子中获得的并用于治疗或预防免疫缺陷的高度聚合的聚脱氧核糖核苷酸的药物组合物；描述了在非离子溶剂中包含聚脱氧核糖核苷酸的组合物，其可胃肠外，尤其是肌内和/或静脉内使用。
EP 0 226 254中描述了从哺乳动物胎盘中获得的聚脱氧核糖核苷酸的制备方法。
本发明涉及提取自天然来源的PDRN组合物，其关节内给药，在骨关节病，尤其是骨关节炎的治疗中用作治疗处理和/或作为治疗辅助剂。
本发明的另一个目的是PDRN组合物用于制备医疗装置的用途，所述医疗装置用于关节退行性疾病的辅助治疗。
在本发明的内容中，所用的关节内可注射制剂包含高纯度的PDRN部分，优选地纯度超过95％，更优选超过98％，优选地从鱼精子中获得。
所用的PDRN的分子量优选地在20kD和2500kD之间，更优选地在70kD和240kD之间。
通常地，制剂中所用的PDRN部分在盐水溶剂中以0.1％-10％重量的浓度存在，优选0.5-3％重量，所述的重量涉及指制剂的总重量。
盐水溶剂优选地含有氯化钠以及磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。
所用的PDRN可以用上述文献所描述的方法从富含DNA的动物或植物来源中获得；优选选择的鱼精子。通过举例方式，用于本发明的内容中的PDRN可以通过包含以下步骤的方法来获得：
1)蛋白有机基质的酶溶胞作用
2)所得溶液澄清过滤
3)用季铵盐沉淀
4)沉淀物的解复合(decomplexing)
5)用柱层析选择分子
6)用乙醇沉淀洗出液。
特别地，本发明的可注射产品、药物或医疗装置以小瓶或瓶的形式，或以含有PDRN定量的预装注射器的形式提供，例如1-4ml(优选2ml)的浓度为1mg/ml-100mg/ml(优选5-30，尤其是约20mg/ml)的PDRN溶液，其pH为6.5-7.5，且具有具有保湿剂、润滑剂和营养功能的粘稠度。
本发明的组合物在下文中指的是CONDROTIDE，具有以下特性：
-外观：澄清溶液
-颜色：无色
-pH：6.5-7.5
-可以从注射器中抽取的体积：2.00-2.05ml
-摩尔渗透压浓度：270-330mOs/kg
-PDRN的UV鉴别：最大吸收258±2nm
-PDRN的UV测量：18-22mg/ml
-无菌度：无菌(在T＞100，特别是120-121℃下灭菌一段时间，优选15分钟)
-细菌内毒素：≤70EU/ml
本发明有关的PDRN组合物的新用途是基于以下实验结果。
在本发明研究时进行的体外实验药理学研究已经显示了本发明组合物中的PDRN分子在滑膜细胞、软骨细胞和软骨活组织检查的原代培养中有很重要的营养作用，该结果与临床结果一致，即所述组合物(CONDROTIDE)的活性效果可以改善并维持一段时间，与透明质酸产生的效果不同。
特别地，已有结果显示(通过细胞荧光测量分析和特殊染色)在添加了0.01％的CONDROTIDE的培养基中细胞培养2周后，强烈地诱导了细胞外基质(II型胶原和聚集蛋白聚糖)的产生；在添加了1％的透明质酸的培养基中的对照培养组显示了明显产生较少的细胞基质。
用添加透明质酸(1％)或CONDROTIDE(0.01％)的标准培养基培养3周的软骨活组织检查的组织学分析也已进行。组织学检查再次显示了与添加了透明质酸的相比，用CONDROTIDE处理的样品中细胞外基质的产生更多。
特别地，上述报告的是以下实验的结果。
实验1：软骨活组织检查
本实验是为了评价CONDROTIDE(上述标明的制剂)和透明质酸在离体软骨组织碎片(3周)中的效果，将它们与那些通常在实验室中用以维持软骨活组织检查的标准溶液相比。
样品：从外科手术获得的软骨活组织检查
实验组：
1.PN：保持在“软骨”培养基+0.01％CONDROTIDE的活组织检查，
2.HA：保持在“软骨”培养基+1％透明质酸的活组织检查，
3.CT：保持在没有添加物的“软骨”培养基的活组织检查
终点：组织学分析
结果
活组织检查的组织学分析的结果显示在图1-3中，其涉及苏木精-曙红的切片，其是从固定在福尔马林并浸渍在石蜡中的软骨活组织检查中获得，其中：
-图1：对照组(CT)的活组织检查：可以看到关节软骨的脱钙碎片、正常的微嗜酸性软骨基质和浸在软骨基质中的细胞群集。
-图2：HA组的活组织检查：可以看到软骨的脱钙碎片、存在类似骨骼的组织、以及没有正常的软骨基质。
-图3：3周后，PN组的活组织检查：可以看到软骨的脱钙碎片、微嗜酸性软骨基质和围绕着软骨细胞的正常软骨基质。
PN组的组织学分析也表明了一个与阳性对照CT几乎相同的情形，即维持了对透明素关节软骨特异性的表型特性。相反地，HA处理组发生了异常特性，如形成未成熟骨素以及没有正常细胞外基质。
实验2：分离的软骨细胞(软骨细胞)
本实验的进行是为了评价本发明的制剂(CONDROTIDE)和透明质酸对分离的软骨细胞(培养了2周)的效果，将它们与那些通常在实验室中用以培养软骨细胞的标准培养基相比。
样品：离体人软骨细胞
实验组：
4.PN：保持在“软骨”培养基+0.01％CONDROTIDE的细胞，
5.HA：保持在“软骨”培养基+1％透明质酸的细胞，
6.CT：保持在没有添加物的“软骨”培养基的细胞。
终点：免疫组织化学，FACS分析，阿辛蓝染色
结果
图4和6显示了用阿辛蓝染色的结果(阿辛蓝能够显示细胞外基质的存在)：
-图4：对照组：高表达基质，
-图5：HA组：低表达基质，
-图6：PN组：高表达基质。
结论是在分离的软骨细胞培养中CONDROTIDE 0.01％能够诱导细胞外基质的大量产生，其比透明质酸多很多。
这些数据已经由FACS分析和免疫组织化学分析证实，其证明了与PN和CT组相比，HA组中的聚集蛋白聚糖和II型胶原的表达和产生的分布明显较少。
体外研究的初步结果支持透明质酸仅在短时间内对改善症状有用，而本发明的制剂(CONDROTIDE)被证明在关节疾病的治疗中活性强得多，具有持久的效果。
为了支持上述体外试验，进行了一个实验以核对本发明的制剂关节内施用于患膝盖骨关节炎的患者的效果，以及评价制剂(CONDROTIDE，等级III医疗装置)的有效性、安全性和耐受性的具体指标。
进行了符合1974年的赫尔辛基宣言及后来的更新的指导方针和“ICHHarmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice(GCP)”的总则的研究。在开始研究之前，获得Pavia大学的Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo的生物伦理学委员会的批准。在患者登记之前，所有患者要了解临床试验，且研究者获得所有患者的书面知情许可。
研究的设计和对照透明质酸的临床对照试验在平行组中是双盲随机的。
每个患者随机分配到以下治疗组中的之一：
-组A：PDRN(上述的CONDROTIDE制剂)，
-组B：透明质酸(SINOVIAL)。
每个患者被随访16周时间。因为两种不同的制剂可能被滴注过程的操作员所识别，所以，使用盲观察者技术以维持双盲条件。给予产品的研究者与临床上检查患者和评价产品的有效性及安全性的研究者不同。这样，患者或研究者都不清楚治疗的实质。
样品大小
样品大小的计算是基于概率水平为5％、标准差为3cm和理想功效为80％的不成对t-检验，通过VAS(Rheumatology 2002；41：1240-1248)测得疼痛降低的差值为1.6cm。计算了56个患者的总体样品大小，因而作出登记至少60个患者的准备，每组30个。
患者
招募患有膝盖骨关节炎的患者(根据ACR分级——Arthritis Rheum.1986；29(8)：1039-49)。特别地，本研究所用的产品有以下组成：
-聚脱氧核糖核苷酸：20mg
-氯化钠：4mg
-磷酸二氢钠二水合物：0.2mg
-磷酸氢二钠十二水合物：1mg
-注射用水：q.s.1ml。
商品名为SINOVIAL的透明质酸溶液用作对照产品，其包含分子量在800kD和1200kD之间的高纯度的透明质酸的钠盐。
组合物：透明质酸的钠盐：0.8％，氯化钠，磷酸钠和USP注射制品用水(q.s.)。
制剂形式：预装有含16.0mg透明质酸的2ml缓冲氯化钠盐溶液的注射器。
治疗的剂量和给药方法
PDRN凝胶的关节内治疗包含每周5次2ml的滴注。
透明质酸对照组用透明质酸钠关节内滴注(2ml中16.0mg透明质酸)进行治疗。该溶液也以每周5次滴注应用。
产品(CONDROTIDE或SINOVIAL)用无菌针注射到患病膝盖的关节腔内。
治疗的持续时间
治疗是用滴注给药于患病膝盖，每周总共5次滴注；所以，治疗时间是4周，但每个患者总共被随访16周。
临床评价
在研究的开始(T0)、以及研究开始后的1(T1)、2(T2)、3(T3)和4(T4)周对每个患者进行临床评价。T4相应地是治疗阶段的终点。随访临床评价在治疗终点后的一个月(T8)和治疗终点后的3个月(T16)进行。
主要评价参数(主要终点)是在安静、负荷和体力活动期间评估的疼痛水平。用直观模拟标度尺(VAS从0到10cm)来评估疼痛。在每个检查中，也评估了运动时的劈啪声、关节运动的限制和关节水肿，记录为0-3分(0＝无，1＝弱的，2＝中等的，3＝严重的)。
患者也填写了自我评价调查表——膝盖和骨关节炎结果分——KOOS。KOOS是一种用于评价骨关节炎程度的量表，其作为WOMAC(Western Ontarioand MacMaster University)骨关节炎指标的一个扩展，用以生成有用的并普遍可接受的工具来测定临床试验中治疗的有效性。
调查表是专门用于评价患者对他们膝盖判断的工具。该调查表包括5个亚量表(疼痛，图7)、其他症状(图8)、日常生活中的关节功能(ADL，图9)、运动/娱乐活动中的关节功能(sport/rec，图10)和生活质量(QOL，图11)。
患者在以下检查的时间里填写KOOS：T0、T4、T8和T16，考虑到检查前的一周他们对问题的反应。在KOOS调查表中提供了5个反应选项，每个反应获得一个0-4之间的分数。
基于数据的统计分析，与透明质酸对照相比，聚核苷酸被证明在静止痛、负荷痛、劈啪声和减轻水肿和受限关节运动方面具有统计学上的显著地更好的效果。
这些数据显示了与透明质酸相比，PDRN具有统计学上显著更好的效果，。
至于通过分析基准值和治疗期间的变化之间的差别(Delta)来考虑与静止痛相关的数据，获得下列数据并提示PDRN部分的一个明显的总趋势，达到的最终值好于从透明质酸治疗的患者中获得的数据。所述结果列于图12，图中垂直虚线把每张图表分为两部分，对应于治疗阶段(左半边)和随访阶段(右半边)。
在研究过程中允许患者在需要时使用非类固醇抗消炎药(NSAI)以减轻疼痛症状。关于NSAI使用的记录数据(见图13的图表)显示出，与对照相比，治疗组的患者在试验开始时(T0)有明显较大的消耗；在治疗组中这些药物的使用有明显的降低，而这在对照组没有看到，这里具有统计学显著性差异。
除此之外，随着治疗的进行，在仅一次关节内滴注之后(T1)，PDRN治疗组的NSAI消耗有显著且迅速的减少。此外，在所有后来的时间里，PDRN组有持续更少的NSAI使用，在T4和T8的两次治疗之间具有特定的差异。
如图7-11所示的数据所示，在治疗期间，测试的产品在所有KOOS指标上带来了改善；这些改善稍微快于对照组。然而，如果观察了随访期间的图的形状，则会发现透明质酸组的分数降低或者保持不变，而PDRN组的分数持续增加。
在治疗结束3个月之后(T16)，PDRN组的分数在所有情况下均高于透明质酸组的分数；这种差别在症状和运动/娱乐亚量表中尤其明显。
在后面的量表中，代表了在运动活动期间和之后的关节功能，对照组(透明质酸)回复到几乎初始值，而PDRN治疗组显示了总体上14.55点的改善(不要忘记如果KOOS量表分数在治疗过程中增加8-10点的话，KOOS量表改善是临床显著的)。
获得的数据支持根据本发明的制剂在关节退行性疾病例如尤其是骨关节炎的治疗中用于治疗处理和作为治疗辅助剂的用途。
目前对这些疾病没有确定有效的治疗方法；建议的治疗包括抗炎、镇痛、类固醇、物理疗法和手术，以及通过关节内滴注透明质酸来补充关节滑液的粘度，如上所述的对照试验中所使用的。
应当认识到，由包含在本发明的制剂中的PDRN制剂所展示的更好的效果是由于这一事实，即所述PDRN能够结合可观的量的水并重新组织它们自身的结构，导向并协调所述水分子，以形成合适的凝胶。
本发明的装置，由关节内注射，为滑液提供了粘弹性添加物，并能够充分润滑关节表面。另外，可以推测所述聚脱氧核糖核苷酸小分子同时受到水解酶的作用而渐进地释放越来越小的PDRN进入关节腔。
应用本发明的制剂的关节内滴注渐进地浓缩滑液，初始由于具有粘弹性作用的聚核苷酸大分子，随后由于聚核苷酸和核苷酸，它们被组织利用以改善细胞活性和保护并促进关节软骨再生的生理学机理。
因此所述产品的粘弹性和润滑性作用与关节软骨的生物刺激和营养学效应相组合。
由此可以得出结论，本发明的制剂对治疗疼痛性关节疾病具有广泛的作用，所述疾病可以归因于关节的退行性或创伤后的状况或改变。

Claims (8)

1.一种基于聚脱氧核糖核苷酸的组合物，提取自天然来源，通过关节内给药在关节退行性疾病，特别是骨关节炎的治疗中用于治疗处理和/或作为治疗辅助剂。
2.根据权利要求1的组合物，其形式是可注射的水溶液，在盐水溶剂中包含1-00mg/ml，优选5-30mg/ml的聚脱氧核糖核苷酸。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于包含分子量在20kD和2500kD之间的聚脱氧核糖核苷酸，优选为70kD-240kD。
4.根据权利要求1-3的任一项的组合物，其中所述的聚核苷酸提取自鱼精子。
5.根据权利要求1-4的任一项的组合物，具有6.5-7.5的pH。
6.根据权利要求1-4的任一项的组合物，其包含氯化钠和磷酸钠盐。
7.权利要求1-6任一项的组合物用于制备药物产品或医疗装置的用途，所述药物产品或医疗装置通过关节内注射所述组合物在骨关节病，尤其是骨关节炎的治疗中用作治疗辅助剂。
8.一种注射给药的药物制剂或医疗装置，以小玻璃瓶、药瓶或安瓿的形式，或以预装注射器的形式，包含根据权利要求1-6的基于聚脱氧核糖核苷酸的组合物。
CN200980143593.4A 2008-10-30 2009-10-28 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物 Active CN102238953B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITTO2008A000804 2008-10-30
ITTO2008A000804A IT1391866B1 (it) 2008-10-30 2008-10-30 Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari.
PCT/IB2009/054776 WO2010049898A1 (en) 2008-10-30 2009-10-28 Injectable polydeoxyribonucleotide composition for the treatment of osteoarticular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102238953A true CN102238953A (zh) 2011-11-09
CN102238953B CN102238953B (zh) 2015-11-25

Family

ID=40903256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980143593.4A Active CN102238953B (zh) 2008-10-30 2009-10-28 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9220734B2 (zh)
EP (1) EP2358373B1 (zh)
CN (1) CN102238953B (zh)
BR (1) BRPI0914410A2 (zh)
DK (1) DK2358373T3 (zh)
ES (1) ES2552651T3 (zh)
IT (1) IT1391866B1 (zh)
PL (1) PL2358373T3 (zh)
PT (1) PT2358373E (zh)
RU (1) RU2508115C2 (zh)
WO (1) WO2010049898A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107287186A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 达特珂贝怡股份有限公司 从鱼类的精液分离多脱氧核糖核苷酸的方法、由所述方法获得的多脱氧核糖核苷酸及其用途
CN111214694A (zh) * 2020-03-31 2020-06-02 山东大鱼生物技术有限公司 一种具有止血和加速伤口愈合功能的敷料及其制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1401218B1 (it) * 2010-07-14 2013-07-12 Mastelli S R L Composizione ad attivita' bio-rigenerativa, riparativa ed eutrofizzante.
IT1406068B1 (it) 2010-07-22 2014-02-06 Medestea Int Spa Polidesossiribonucleotidi (pdrn) per l'impiego nel trattamento di condizioni di acidosi e composizioni a base di polidesossiribonucleotidi per il suddetto impiego
KR101739409B1 (ko) 2011-10-21 2017-05-25 주식회사 파마리서치프로덕트 어류 정소로부터 분리된 디엔에이 단편 혼합물을 포함하는 연골 재생용 조성물
ITUB20153110A1 (it) * 2015-08-13 2017-02-13 Alfakjn S R L Composizione liquida iniettabile per uso nella terapia infiltrativa intra-articolare
ITUB20159447A1 (it) * 2015-12-28 2017-06-28 Mastelli S R L Composizione per il trattamento e prevenzione dell?osteoporosi.
KR102410132B1 (ko) * 2018-02-26 2022-06-17 주식회사 뉴온 조직 수복용 히알루론산 피부 충진제 조성물
KR102056144B1 (ko) * 2018-03-08 2019-12-16 주식회사 파마리서치프로덕트 Dna 단편 혼합물이 고농도로 함유된 유동성을 갖는 액제 조성물 및 이의 제조방법
KR102285724B1 (ko) * 2018-04-05 2021-08-03 김석순 Dna 단편 혼합물 및 히알루론산을 포함하는 연골 재생용 조성물
KR20190140654A (ko) 2018-06-12 2019-12-20 주식회사 비알팜 Dna 단편 혼합물 및 매트릭스 메탈로프로테아제 생성 억제제를 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물
KR102242840B1 (ko) * 2019-04-04 2021-04-23 주식회사 비알팜 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
KR102234367B1 (ko) * 2020-09-07 2021-03-31 바이오메디팜 어업회사법인 주식회사 연어의 정소로부터 고순도 피디알엔의 추출 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899481A (en) * 1970-11-03 1975-08-12 Crinos Industria Farmaco Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs
IT1187833B (it) * 1985-12-12 1987-12-23 Farmigea Spa Procedimento per l ottenimento di polidesossiribonucleotidi non informazionali sostanzialmente puri e dotati di attivita biologiche e prodotto relativo
FR2676926B1 (fr) * 1991-05-30 1993-10-01 Pierre Flecchia Compositions pharmaceutiques a base de polydesoxyribonucleotides et leur procede de preparation.
US5977083A (en) * 1991-08-21 1999-11-02 Burcoglu; Arsinur Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states
AU4769893A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
WO1995001097A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Nucleotide preparation and uses thereof in wound healing
US6737271B1 (en) * 2000-03-24 2004-05-18 Biocell Laboratories Compound, composition and method for the treatment of inflammatory and inflammatory-related disorders
WO2003035048A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Novartis Ag Methods for the treatment of osteoarthritis and compositions thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107287186A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 达特珂贝怡股份有限公司 从鱼类的精液分离多脱氧核糖核苷酸的方法、由所述方法获得的多脱氧核糖核苷酸及其用途
CN111214694A (zh) * 2020-03-31 2020-06-02 山东大鱼生物技术有限公司 一种具有止血和加速伤口愈合功能的敷料及其制备方法
CN111214694B (zh) * 2020-03-31 2022-04-22 山东大鱼生物技术有限公司 一种具有止血和加速伤口愈合功能的敷料及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011121612A (ru) 2012-12-10
EP2358373B1 (en) 2015-09-09
DK2358373T3 (en) 2015-11-02
ES2552651T3 (es) 2015-12-01
PL2358373T3 (pl) 2016-02-29
IT1391866B1 (it) 2012-01-27
RU2508115C2 (ru) 2014-02-27
CN102238953B (zh) 2015-11-25
WO2010049898A1 (en) 2010-05-06
PT2358373E (pt) 2015-11-13
US9220734B2 (en) 2015-12-29
BRPI0914410A2 (pt) 2016-08-16
ITTO20080804A1 (it) 2010-04-30
US20110196024A1 (en) 2011-08-11
EP2358373A1 (en) 2011-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102238953B (zh) 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物
Yin et al. Biomimetic anti-inflammatory nano-capsule serves as a cytokine blocker and M2 polarization inducer for bone tissue repair
Ornetti et al. Does platelet-rich plasma have a role in the treatment of osteoarthritis?
JP6113424B2 (ja) 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法
Grecomoro et al. Therapeutic synergism between hyaluronic acid and dexamethasone in the intra-articular treatment of osteoarthritis of the knee: a preliminary open study
US8629122B2 (en) Nucleus pulposus filler
AU2006220034B2 (en) Amide derivatives of hyaluronic acid in osteoarthrosis
CA2770583C (en) Cross-linked hyaluronic acid for relieving joint pain
US7807657B2 (en) Separate type medical material
Zhang et al. Repair of osteochondral defect using icariin-conditioned serum combined with chitosan in rabbit knees
Chang et al. The repair of full-thickness articular cartilage defect using intra-articular administration of N-acetyl-D-glucosamine in the rabbit knee: randomized controlled trial
Liu et al. Effect of warm acupuncture combined with bone marrow mesenchymal stem cells transplantation on cartilage tissue in rabbit knee osteoarthritis
CN108324926B (zh) 干细胞提取物和抗菌肽的组合物及其用途
JP3742955B2 (ja) ヒアルロン酸および動脈狭窄を防止するための製剤
Pan et al. Liposomes embedded within fibrin gels facilitate localized macrophage manipulations within nerve
Kim et al. Self-assembled peptide-substance P hydrogels alleviate inflammation and ameliorate the cartilage regeneration in knee osteoarthritis
CN110755451B (zh) 用于治疗骨关节炎的间充质干细胞组合物及其用途
CN110755452B (zh) 干细胞治疗骨关节炎的用途
US20210100832A1 (en) Injectable composition for the treatment of musculoskeletal disorders and methods of use thereof
Basnaev et al. Platelet-rich plasma administering in osteoarthrosis treatment
CN114209815B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和应用
Lv et al. Intra-articular Injection of Ascorbic Acid Enhances microfracture-mediated Cartilage Repair
US20240124567A1 (en) Thermoresponsive or Shear-Thinning Injectable Gel Compositions for Treatment of Arthritis
CN109562124A (zh) 用于处理肌腱退化的方法和组合物
JP6706632B2 (ja) 半月板変性治療用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MASTELLI CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: MEDEVICE S. P. A.

Effective date: 20140528

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20140528

Address after: Sthe actualRemo

Applicant after: Medevice S. P. A.

Address before: Torino

Applicant before: Medevice S. P. A.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant