ITRM960827A1 - Medicamento per il trattamento terapeutico della maculopatia legata all'eta', della maculopatia non legata all'eta' e per la profilassi - Google Patents
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Description
La presente Invenzione riguarda l’uso della acetil L-carnitina e dei suoi sali farmacologicamente accettabili per produrre un medicamento atto al trattamento terapeutico della maculopatia legata all’età (ARM) e della maculopatia non correlata all’età (nARM), e alla profilassi e trattamento della degenerazione maculare legata all’età (AMD).
Sono già noti precedenti applicazioni oftalmologiche sia della acetil L-caritina che della acetil D-camitina.
Il brevetto US 5,037,851 descrive l’uso dell’acetil L-carnitina e dei suoi sali farmacologicamente accettabili nel trattamento terapeutico della cataratta.
I brevetti US 5,145,871 e 5,432,199 descrivono l’uso dell’acetil D-camitina e dei suoi sali farmacologicamente accettabili nel trattamento terapeutico del glaucoma.
Non vi è alcuna relazione fra le patologie sopramenzionate e la degenerazione maculare legata all’età, al di fuori della banale considerazione, di nessuna rilevanza sia sul piano etiologico che terapeutico, che tutte le menzionate patologie riguardano l'organo della vista.
La cataratta è la patologia che consiste nella progressiva opacizzazione, congenita o degenerativa, del cristallino, cioè della struttura lenticolare biconvessa e trasparente dell'occhio posta fra l’iride ed il corpo vitreo.
Sebbene i fattori di rischio per la cataratta e sopratutto per la AMD non siano chiaramente definiti, è stato dimostrato che la rimozione chirurgica della catarattta porta ad un progressivo aggravamento di una maculopatia eventualmente associata (Lìu et al., Am. J. Public Health 1989; 79 765-769; Van der Schaft T. et al., Br. J. Ophthalmology 1994; 78: 441-445; Klein R. et al., Arch Ophthalmol. 1994; 112: 191-196; Pollack A. et al., Ophthalmology 1996; 103: 1546-1554).
Il termine glaucoma indica un gruppo di affezioni dell’occhio caratterizzate da un aumento della pressione* intraoculare che ‘può raggiungere i 70 mm Hg, dovuta ad una aumentata resistenza al deflusso dell'umore acquoso attraverso il reticolo, trabecolare a livello della giunzione irido-corneale.
La degenerazione maculare legata all’età è invece una affezione rientrante nell’ambito delle retinopatie che comporta, specificamente, la degenerazione della macula, una delle strutture della retina.
La macula è una zona ovoidale di 2-5 mm di diametro di colorito giallognolo, posta sulla superficie della retina in linea con il centro della cornea. Questa zona è densamente impaccata di fotorecettori, specialmente coni, altamente specializzati per la percezione della luce ed è perciò considerata sede della massima capacità di visione acuta e discriminante.
La degenerazione di questa zona retinica, come si verifica nella degenerazione maculare legata all’età (AMD), costituisce una importante causa di riduzione e anche perdita della vista nell’anziano, in particolare nei paesi occidentali industrializzati, ed è, perciò, una patologia di rilevante impatto sociale ed economico.
Da un recente studio epidemiologico (Br. J. Ophthalm.1996; 80): 9-14, ) si rileva ad esempio che nella sola Gran Bretagna 35.000 persone vengono annualmente registrate come cieche o parzialmente vedenti, e più del 50% di queste sono affette da AMD :
Secondo lo studio Farmingham (Surv. Ophthalmol. 24 (suppl.) 355-610, 1980), la degenerazione maculare legata all’età può colpire il 20% della popolazione di 65 anni e oltre in confronto al meno del 2% della popolazione di età compresa fra 52 e 64 anni. Dal Beaver Dam Eye Study (Ophthalmology 99: 933-943, 1992) è risultato che circa il 35% della popolazione di 75 anni e oltre presenta AMD. Ciò significa che oggigiorno negli Stati Uniti da 6 a 11 milioni di anziani vengono progressivamente limitati nella loro vita sociale man mano che la loro vista deteriora.
Nello studio europeo (Acta Ophthalmologica Scandinavica suppl.
217, 1995) si riporta un aumento nella prevalenza delle alterazioni maculari legate all’età dal 14,6% nel gruppo di età 60-64 anni al 45% nel gruppo 75-80 anni.
L’etiologia di tale patologia non è stata ancora del tutto chiarita, anche perchè gli studi sulle cause dell’AMD sono stati limitati dalla scarsità di Idonei tessuti da donatori umani e dall’assenza di un modello animale rappresentativo. Il termine AMD abbraccia un’ampia gamma di alterazioni morfologiche che riflettono la complessità di una patologia ad etiologia probabilmente multifattoriale con un complesso Intreccio tra predisposizione genetica, invecchiamento, fattori ambientali ed abitudini di vita.
La patologia ha carattere progressivo.
L’ARM è una affezione dell'area maculare della retina, che il più delle volte viene rilevata clinicamente dopo i 50 anni, caratterizzata da uno o più dei seguenti segni:
- Presenza di escrescenze o noduli discontinui (“spots”) giallo biancastri chiamati “drusen" che sono esterni alla neuroretina o alla RPE. Essi possono essere morbidi e confluenti (soft drusen), spesso con margini indistinti. Drusen duri (hard drusen) che si presentano solitamente sia in retine affette che non affette da ARM, non sono per se stessi segno della patologia.
- Zone di aumentata pigmentazione o iperpigmentazlone associata ai drusen.
- Zone di depigmentazione o ipopigmentazione della RPE senza che siano visibili vasi coroidali associati ai drusen.
L’ultimo stadio della ARM viene denominata degenerazione maculare legata all’età (AMD). Pertanto l’AMD costituisce l’estrema evoluzione della ARM e comprende sia la AMD “secca" o “atrofica” (dry AMD) che la AMD “umida"o “essudativa” (wet or exudative AMD).
Per una più particolareggiata definizione e classificazione internazionale di ARM e AMD, si veda Survey of ophthalmology 1995; 39: 367-374, pubblicazione che viene interamente incorporata per riferimento nella presente descrizione.
A tutt’oggi non esiste una terapia valida nè per rallentare l'aggravamento della degenerazione maculare nè per ridurre l’alta incidenza della cecità come complicanza della AMD, ad esclusione di quella parachirurgica mediante fotocoagulazione laser nelle forme di neovascolarizzazione della coroide (cioè della membrana che avvolge la retina), che costituiscono tuttavia le degenerazioni meno frequenti. Gli interventi terapeutici nella ARM e AMD, sono, in pratica, attualmente limitati all’integrazione alimentare, a scopo preventivo, con vitamine, sali minerali e antiossidanti. Tali trattamenti non presentano comunque alcuna dimostrata efficacia. Di particolare gravità è inoltre il fatto che la degenerazione maculare è molto spesso bilaterale.
Si comprende pertanto la necessità di poter disporre di un medicamento atto a rallentare e possibilmente arrestare il progredire della ARM, della nARM e AMD.
Costituisce pertanto lo scopo della presente invenzione fornire un siffatto medicamento.
E’ stato ora trovato che la acetil L-camitina o i suoi sali farmaco -logicamente accettabili realizzano gli obbiettivi così di seguito menzionati: terapia della maculopatia legata all’età (ARM), terapia della degenerazione maculare legata all’età (AMD) sia della forma atrofica che della forma essudativa, terapia farmacologica associata a quella chirurgica (fotocoagulazione laser per le forme AMD essudative), terapia di supporto in pazienti ARM operati chirurgicamente per cataratta per la prevenzione della evoluzione della ARM in AMD, terapia della maculopatia non legata all’età (nARM) in pazienti con età inferiore a 50 anni.
L’oggetto della presente invenzione è pertanto l’uso dell’acetil L-camitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per produrre un medicamento atto al trattamento terapeutico della maculopatia legata all’età (ARM), della maculopatia non legata all’età (nARM) ed alla profilassi e trattamento della degenerazione maculare legata all’età (AMD).
Si è inoltre trovato che sebbene la dose giornaliera da somministrare dipenda, a seconda dei giudizio del medico curante, dal peso, età e condizioni generali del soggetto, è generalmente opportuno somministrare da 1 a 4 g/giorno, preferibilmente 2-3 g/giorno di acetil L-caritina o una quantità equimolare di un suo sale farmacologicamente accettabile, anche se possono venir somministrate dosi maggiori a causa della sostanziale atossicità della acetil L-caritina.
Il medicamento secondo l’invenzione può essere ottenuto miscelando il principio attivo (acetil L-caritina o suo sale farmacologicamente accettabile) con opportuni eccipienti atti alla formulazione dì composizioni che si prestano alla somministrazione enterale (in particolare orale) o alla somministrazione parenterale (in particolare per via intramuscolare o endovenosa). Tutti tali eccipienti sono ben noti agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Per sale farmacologicamente accettabile della acetil L-caritina si intende qualsiasi sale di questa con un acido che non dia origine a indesiderati effetti collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Vengono di seguito forniti alcuni esempi di formulazioni sotto forma di dosaggio unitario.
(a) Formulazione per compresse
Una compressa contiene:
Principio attivo
- Acetil L-carnitina.HCl mg 590
(pari a 500 mg di acetil L-camitina, sale interno)
Eccipienti
- Cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone magnesio stearato, cellulosa acetoftalato, dietilftalato, dimeticone.
(b) Formulazione per fiale iniettabili per via endovena
una fiala liofilizzata contiene:
Principio attivo
- acetil L-caritina, sale interno mg 500
Eccipienti
- Mannitolo
Una fiala solvente contiene:
- acqua per prep. iniett. q.b. a mi 5
(c) Formulazione per bustine
Una bustina contiene:
Principio attivo
- acetil L-caritina.HCl mg 590
(pari a 500 mg di acetil L-camitina. sale interno)
Eccipienti
- silice precipitata, saccarina sodica, idrossipropilcellulosa, sodio bicarbonato, acqua tonica (1 x 1000), mannitolo.
(d) Formulazione per soluzione estemporanea
un flacone da g 12,316 contiene:
Principio attivo
- acetil L-caritina.HCl g 12,0
(pari a base 10,17 g)
Eccipienti
- p-idrossibenzoato di metile, p-idrossibenzoato di propile, polivilpirrolidone.
Sono stati effettuati degli studi clinici i cui risultati possono venir sinteticamente riassunti come segue:
Vennero trattati per 3-6 mesi con 2 g di acetil L-carnitina/giorno per os 15 pazienti di età compresa tra i 40 e 85 anni, affetti da maculopatia legata all’età con lesioni maculari di tipo drusen.
Al termine del trattamento con acetil L-carnitina si potè rilevare: - fondo oculare invariato
- nessun aumento di numero ed evoluzione dei drusen all’esame fluoroangiografico;
- nessun peggioramento del visus come acuità visiva fotopica;
- nessuna peggioramento alla sensibilità al contrasto;
- nessun peggioramento alla campimetria computerizzata di soglia; - nessun peggioramento degli esami elettrofunzionali quali: potenziali visivi evocati, pattern a basse, medie, alte frequenze spaziali; potenziali visivi flash; elettroretinogramma (ERG) fotopico, scotopico e massivo; elettroretinogramma di soglia (STR); potenziali oscillatori;
Diversi pazienti mostrarono inoltre un marcato miglioramento ad alcuni esami elettrofunzionali quali: STR, ERG massivo; ed all’esame di acuità visiva fotopica.
- Si osservò inoltre un assorbimento dell’essudato connesso ai drusen.
Claims (4)
1. Uso di acetil L-camitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per produrre un medicamento atto al trattamento terapeutico della maculopatia legata all’età (ARM), della maculopatia non legata all'età (nARM) ed alla profilassi e trattamento della degenerazione maculare legata all’età (AMD).
2. Uso secondo la rivendicazione 1. in cui il medicamento è una composizione somministrabile per via orale atta alla somministrazione ad un paziente affetto da maculopatia legata all’età (ARM), maculopatia non legata all’età (nARM) e degenerazione maculare legata all’età (AMD) di 1-4, preferibilmente 2-3 g/giomo, di acetil L-camitina o una quantità equimolare di un suo sale farmacologicamente accettabile.
3. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui il medicamento è una composizione somministrabile per via parenterale atta alla somministrazione ad un paziente affetto da maculopatia legata all'età (ARM), maculopatia non legata all’età (nARM) e degenerazione maculare legata all’età (AMD) di 1-4, preferibilmente 2-3 g/giorno, di acetil L-camitlna o una quantità equimolare di un suo sale farmacologicamente accettabile.
4. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il sale farmacologicamente accettabile della acetil L-carnitina è scelto fra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
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