ITRM960740A1 - Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti apomor fina e/o suoi derivati - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
"Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti apomorfina e/o suoi derivati"
La presente invenzione concerne un cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti apomorfina e/o suoi derivati in terapia.
L'apomorfina (APO) è un prodotto sintetico, ottenuto trattando la morfina con acido cloridrico (HCI) che, somministrata in vivo, stimola i recettori dopaminergici. L'apomorfina agisce come agonista della dopamina, in virtù delle analogie strutturali delle molecole.
E’ noto l’uso deirapomorfina come farmaco, specialmente in campo veterinario, come emetico. Recentemente è stato riscontrato che i'APO è in grado di produrre benefici effetti, ad opportuni dosaggi, su soggetti parkinsoniani mentre, a dosaggi più bassi, è utile nel trattamento del morbo di Parkinson, delle emicranie, dell’impotenza sessuale e delle patologie psicotiche.
Nelle indicazioni terapeutiche citate I'APO è un potente farmaco agonista dopaminergico, somministrato per via endovenosa (e.v.) sottocutanea (s.c.), intramuscolo (i.m.), rettale, sub-linguale, intranasale. La sostanza è caratterizzata da un rapido assorbimento, correlato ad un rapido attacco (tempo di latenza circa 15') e ad una altrettanto rapida eliminazione (emivita circa 33').
La molecola di apomorfina è instabile all'aria ed alla luce, ossidandosi rapidamente. Infatti aH'aria i preparati a base di apomorfina cambiano di colore, virando al verde, dando luogo cosi ad un prodotto non più utilizzabile clinicamente.
Pertanto, per garantire al paziente la copertura farmacologica necessaria, con tassi ematici terapeuticamente efficaci, sufficienti e costanti nelle 24 ore, si deve procedere a numerose somministrazioni giornaliere a dosaggi posologie! contenuti, dell'ordine di 1-5 mg/ora di principio attivo. Un superamento anche minimo di tale dosaggio provoca effetti collaterali gravi, quali vomito, depressione del sistema nervoso centrale (SNC) fino a, in alcuni casi, morte del soggetto.
Recentemente è stata proposta ed eseguita nella pratica medica, la somministrazione di apomorfina per infusione continua sottocutanea, mediante piccole pompette da insulina che dovrebbero garantire la copertura farmacologica con l’infusione oraria di bassi dosaggi, senza evocare effetti collaterali. Ma anche questa via di somministrazione alternativa non è priva di inconvenienti: infatti già con dosaggi di 2-5 mg/ora si registra la tendenza alla formazione di granulomi sottocutanei nei dintorni del sito di infusione, che richiedono la sospensione del trattamento.
Lo scopo della presente invenzione è pertanto di mettere a punto una composizione farmaceutica a base di apomorfina che possa essere data al paziente a mezzo di una via di somministrazione alternativa, che consenta di dispensare dosaggi terapeuticamente efficaci di principio attivo, senza provocare l’insorgere di effetti collaterali gravi, quali vomito e depressione del SNC (conseguenti ad un alto dosaggio di principio attivo), oppure granulomi nei dintorni del sito di infusione (quando il dosaggio è più basso).
L’autore della presente invenzione ha messo a punto una composizione farmaceutica a base di apomorfina o di suoi sali, somministrabile per via transdermica ricorrendo all'applicazione di un cerotto (PATCH) a lento rilascio (TDDS= Transdermal Drug Delivery System), di seguito PATCH-TDDS.
Si è visto che il cerotto dell’invenzione ha gli stessi vantaggi dell'infusione sottocutanea, garantisce cioè un tasso terapeuticamente efficace di APO nelle 24 ore, senza gli inconvenienti descritti. Infatti l'apomorfina permea l’epidermide per tutta l'area del cerotto (circa 40 cm<2>), senza possibilità di realizzare siti di accumulo.
In funzione della dimensione del cerotto e del diverso indice di permeazione delle diverse forme di APO utilizzate, la copertura farmacologica è assicurata con l'applicazione di uno o più cerotti al giorno, oppure anche più raramente, a giudizio del medico curante.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente in dosi farmaceuticamente accettabili ed efficaci l’apomorfina o suoi derivati, preferibilmente sali di apomorfina, più preferibilmente il suo sale cloridrato.
Ulteriore oggetto dell'invenzione è un cerotto transdermico comprendente come principio attivo l'apomorfina o suoi derivati, preferibilmente sali di apomorfina, più preferibilmente il suo sale cloridrato.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso dell’apomorfina o suoi derivati, preferibilmente sali di apomorfina, più preferibilmente il suo sale cloridrato, per la preparazione di un cerotto transdermico per la terapia di disturbi del Sistema Nervoso Centrale, come morbo di Parkinson, emicrania, impotenza sessuale, disturbi psicotici.
Sono realizzabili tre tipi base di cerotto transdermico (PATCH-TDDS):
TIPO I: è un dispositivo comprendente un film impermeabile di supporto su cui è allocata una matrice o reservoir, in cui la sostanza attiva è disciolta e/o dispersa. La matrice, sul lato opposto al supporto, è ricoperta da una membrana permeabile alla sostanza attiva che ne regola il flusso di attraversamento. Sul lato libero della membrana permeabile è stratificato un collante a contatto (strato adesivo), protetto da una striscia di rilascio. L'uso del dispositivo è il seguente: si tira via la striscia di rilascio dello strato adesivo ed il dispositivo è posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione.
TIPO II: questo dispositivo comprende un film impermeabile di supporto, su cui è allocata una matrice o reservoir in cui la sostanza attiva è disciolta o dispersa. Manca la membrana permeabile alla sostanza attiva, che ne modula il flusso di attraversamento, per cui la matrice è libera da un lato ed entra in contatto diretto l'epidermide. Il collante è localizzato attorno al bordo del dispositivo, a sorta di anello adesivo. Il tutto è protetto sul lato libero da un’unica striscia di rilascio, rimovibile, come per il tipo I. L’uso del dispositivo è il seguente: si tira via la striscia di rilascio ed il dispositivo è posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione. TIPO III: è noto anche come "farmaco in matrice adesiva”. In questo dispositivo la dose farmacologica è allocata direttamente, disciolta o dispersa, nel collante, che viene così ad essere anche matrice reservoir e che è stratificato su un film impermeabile di supporto. La matrice adesiva da un lato è protetta dal supporto (baking), e dall'altro dalla striscia di rilascio. L’uso del dispositivo è il seguente: si tira via la striscia di rilascio ed il dispositivo è posizionato sulla parte desiderata del corpo del paziente, facendo una leggera pressione.
Le differenze strutturali dei tre tipi di patch sono finalizzate a compensare le interazioni che possono sussistere tra il principio attivo, il collante (possono usarsi contemporaneamente diversi tipi dì adesivo), il materiale di supporto, e altri materiali, quali eccipienti, stabilizzanti, etc.
Nella presente invenzione, in considerazione delle proprietà chimiche e fisiche deirapomorfina e suoi derivati, è preferibile il cerotto di tipo III, ed è più preferibile il cerotto di tipo III con collanti acrilici.
La presente invenzione verrà ora illustrata in suoi esempi illustrativi ma non limitativi, in cui si farà riferimento alle seguenti figure: - la fig. 1 rappresenta un grafico dell· accumulo di APO nel tempo;
- la fig. 2 rappresenta un grafico del flusso di APO nel tempo;
- la fig. 3 mostra la curva approssimativa rappresentativa dei tassi plasmatici umani ai tempi indicati.
Metodo di fabbricazione del cerotto transdermico di tipo III
1) Il principio attivo (apomorfina o un suo sale, ad esempio il sale cloridrato) è incorporato contestualmente con gli altri componenti (stabilizzante, attivatori di permeazione, etc) nella soluzione adesiva calda ed omogenato mediante agitazione, fino a costituire la matrice adesiva liquida o reservoir;
2) la matrice adesiva liquida viene raffreddata, ed acquista una consistenza “filante”;
3) il processo di stratificazione della matrice adesiva sul supporto è eseguito usando una macchina stratificatrice collegata in continuo con una macchina essiccatrice, secondo le seguenti fasi:
a) la lama di un coltello è montata di traverso per l'intera larghezza del nastro trasportatore della macchina stratificatrice su cui è posizionata in forma solidale la striscia di rilascio;
b) la matrice adesiva “filante” è versata in fronte alla lama che, mentre il nastro trasportatore progredisce, distribuisce uno strato uniforme (stratificazione) di matrice adesiva sulla striscia di rilascio;
c) lo spessore dello strato è determinato principalmente dalla distanza che intercorre tra il filo della lama del coltello e la striscia di rilascio che scorre sotto di essa;
d) la striscia di rilascio, caricata della matrice adesiva, gira all'interno della macchina essiccatrice, in cui la matrice adesiva viene solidificata.^ mediante evaporazione del solvente, ottenuta con un graduale incremento di temperatura e della “ventilazione” come riportato nel seguente schema I.
Il procedimento descritto permette l'eliminazione del solvente, evitando la sua occlusione per il rapido formarsi di una crosta superficiale.
4) essiccata la matrice adesiva, viene apposto il film di supporto (baking). Questa fase, detta “laminazione” è conclusiva del procedimento.
Il procedimento è descritto in letteratura (9,10,11) e dà luogo ad un PATCH-TDDS in cui la matrice adesiva resta protetta da una parte dal “baking” e dall’altra dalla striscia di rilascio rimovibile.
E’ molto importante utilizzare un adesivo inerte e permeabile all’APO, le cui proprietà adesive (coesione, adesione ed intreccio) non siano influenzate negativamente dallo stesso principio attivo e/o da eccipienti, o da altro materiale comunque aggiunto.
Composizione del PATCH-TDDS tipo III
Matrice adesiva: formulazione
- principio attivo: apomorfina o suoi derivati (sali, ad esempio cloridrato);
- antiossidante: sodiometabisolfito, EDTA sale bisodico;
- agente solubilizzante: un glicole;
- attivatore di permeazione: acidi grassi;
- resina acrilica per migliorare la forza coesiva: copolimeri cationici basati su dimetilamminoetilmetacrilato e esteri metacrilici;
- derivati cellulosici per migliorare la forza coesiva: etilcellulosa;
- agente tensioattivo: SDS (sodio dodecilsolfato);
- adesivo di contatto a pressione: miscela di due adesivi, A e B, in cui A è un adesivo acrilico di contatto a peso molecolare medio non autolegante con alto indice di intreccio, con un indice di irritazione dermica di 0.20, classificato come "minimamente irritante" e come solvente 100% etil-acetato; e B è un adesivo acrilico ad alto peso molecolare, autolegante con un moderato intreccio; con un indice di irritazione dermica di 0, classificato come "non irritante" e come solvente una miscela di etil-acetato, isopropanolo, esano e toluene. Striscia di rilascio
La striscia di rilascio è un film poliestere laminato con silicone su un lato (quello a fronte della matrice adesiva). Lo spessore è approssimativamente 125 μιτι.
Baking
Il baking è un film di poliestere laminato, chiaro e occlusivo, con uno strato termosaldabile. Lo spessore totale è approssimativamente di 51 pm.
Quantità di principio attivo
La quantità di APO o di suoi derivati, titolato come apomorfina base, è del 5% in peso della matrice adesiva e corrisponde a 5 mg/cm2 nel PATCH-TDDS. La maggior parte del farmaco è disperso nella matrice ed agisce come reservoir, mentre il farmaco disponibile per il rilascio e la pemneazione è il farmaco disciolto.
Efficacia applicativa del cerotto transdermico a base di apomorfina.
Allo scopo sono stati allestiti diversi lotti (AP032, AP038, AP039) di cerotti a formulazione differenziata contenenti APO.
Utilizzando la tecnica della permeazione cellulare in vitro. raccomandata da FDA in USA (1,2,3), sono stati ottenuti i seguenti risultati, con tre formulazioni diverse di seguito riportate:
Lotto AP032, con aggiunta di induttori di permeazione:
Apomorfina 2.00% Sodio metabisolfito 0.20% Agente solubilizzante 4.00% Resina acrilica 29.00% Acido grasso 1 3.20% Acido grasso 2 1.60% Adesivo sensibile alla pressione 60.0% Lotto AP038, con aggiunta di induttori di permeazione, principio attivo disperso nella matrice (reservoir) 4.5%, principio attivo disciolto nella matrice 0.5%:
Apomorfina 4.99% Sodio metabisolfito 0.50% EDTA 0.025% Agente solubilizzante 9.96% Acido grasso 1 7.96% Acido grasso 2 3.97%
Resina acrilica 1 .99%
Derivato della cellulosa 0.25%
Agente tensioattivo 19.90%
Adesivo sensibile alla pressione 50.455%
Lotto AP039, con aggiunta di induttori di permeazione, principio attivo 0.5% nella matrice (tutto il farmaco è disciolto):
Apomorfina 0.50%
Sodio metabisolfito 0.50%
EDTA 0.025%
Agente solubilizzante 9.96%
Acido grasso 1 7.96%
Acido grasso 2 3.97%
Resina acrilica 1.99%
Derivato della cellulosa 0.25%
Agente tensioattivo 19.90%
Adesivo sensibile alla pressione 50.945%
Risultati sperimentali
Lo studio di permeazione in vitro con cute di cavia condotto in conformità alle procedure citate ha fatto registrare ai tempi diversi un tasso di permeazione pari ai valori riportati nella Fig. 1 (quantità totale), e nella Fig. 2 (flusso).
Elaborando i dati di permeazione in vitro sopra riportati con uno dei più adeguati modelli farmacocinetici per la somministrazione transdermica dei farmaci (10, 11), e considerando un PATCH di 40 cm<2 >(5 x 8 cm) e le seguenti costanti:
peso molecolare 318.8
coefficiente di permeazione 0.025
acqua/alcol
emivita (min. 12) 33
volume di distribuzione (13) 132
La curva approssimativa rappresentativa dei tassi plasmatici umani ai tempi indicati, nel caso di applicazione di un solo patch è illustrata in Fig. 3.
E' possibile concludere che la permeabilità cutanea aH’APO è di per sè bassa ma incrementabile utilizzando questi attivatori di permeazione come gli acidi grassi o gli alcol.
Tutti gli studi di permeazione in vitro sono stati condotti unendo modelli che usano cute di cavia che sappiamo avere una permeabilità paragonabile alla cute umana ed è più riproducibile di quest’ultima.
La stabilità chimica dell’APO nella formulazione del patch viene raggiunta con l'addizione di un agente antiossidante (sodio metabisolfito) è dimostrata con un test di stabilità accelerata di 15 giorni a 40°C e 75% RH (umidità relativa).
L'agente tensioattivo (SDS) è addizionato con lo scopo di solubilizzare una maggiore quantità di APO poiché la sola APO solubilizzata è disponibile per essere rilasciata e permeata.
I patches hanno altresì dimostrato buone proprietà che possono essere ottimizzate dagli esperti del settore, senza inficiare il tasso di permeazione del farmaco.
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica comprendente in dosi farmaceuticamente accettabili ed efficaci l’apomorfina o suoi derivati.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui detti derivati dell’apomorfina sono sali di apomorfina.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui detto sale è il suo sale cloridrato.
- 4. Cerotto transdermico comprendente come principio attivo l’apomorfina o suoi derivati.
- 5. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 4 in cui detti derivati deN’apomorfina sono sali di apomorfina.
- 6. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 5 in cui detto sale è il suo sale cloridrato.
- 7. Uso dell’apomorfina o suoi derivati per la preparazione di un cerotto transdermico per la terapia di disturbi del Sistema Nervoso Centrale, come morbo di Parkinson, emicrania, impotenza sessuale, disturbi psicotici.
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---|---|---|---|
IT96RM000740A IT1285789B1 (it) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti apomorfina e/o suoi derivati. |
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ITRM960740A1 true ITRM960740A1 (it) | 1998-04-30 |
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IT (1) | IT1285789B1 (it) |
-
1996
- 1996-10-30 IT IT96RM000740A patent/IT1285789B1/it active IP Right Grant
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