ITRM930364A1 - Impiego di l-carnitina e alcanoil l-carnitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono. - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale avente per titolo:
?Impiego di L-carnitina e alcanoil L-camitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono?
La presente invenzione riguarda un nuovo uso non terapeutico della L-carnitina, di alcaiioil L-carnitine e dei loro sali farmacologicamente accettabili quali conservanti del sangue per trasfusioni.
La presente invenzione riguarda inoltre nuove soluzioni stabilizzatrici per la conservazione del sangue, contenenti L-camitina, alcanoil L-carnitine o loro sali farmacologicamente accettabili.
Per alcanoil L-carnitine si intendono acetil, propionil, butirril, isobutirril, valerli e isovaleril L-camitina. In seguito si far? per semplicit? riferimento alla sola L-camitina, intendendosi tuttavia che quanto descritto si applica anche alle precitate alcanoil L-camitine ed ai loro sali farmacologicamente accettabili.
Come ben noto, la L-camitina ? necessaria per la translocazione degli acidi grassi all?interno dei mitocondri ove avviene la JS-ossidazione.
Sono noti diversi usi della L-camitina, tutti, tuttavia, di carattere terapeutico. Ad esempio, la L-carnitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell?ischemia miocardica acuta e cronica, dell?angina pectoris, dell?insufficienza e delle aritmie cardiache.
In campo nefrologico, la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l?astenia muscolare e l?insorgenza di crampi muscolari.
Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL+VLDL e l?alimentazione parenterale totale. Non vi ? tuttavia alcuna correlazione fra i noti impieghi terapeutici della L-camitina precedentemente menzionati e quello che costituisce l?oggetto della presente invenzione.
E? noto che ? fattori essenziali per una buona conservazione del sangue allo stato liquido sono la temperatura e la composizione della soluzione stabilizzatrice.
La temperatura deve essere tale da consentire la riduzione dell?attivit? metabolica degli eritrociti senza danneggiarli. La temperatura ottimale ? di 4?C?2?C.
Le soluzioni stabilizzatrici devono avere la capacit? di rendere il sangue incoagulabile, di ridurre l?attivit? gllcolitica dei globuli rossi e, nello stesso tempo, di consentirla fornendo un substrato adeguato. L'efficacia di una soluzione stabilizzatrice viene valutata osservando sia le alterazioni che insorgono nei globuli rossi in vitro, sia la loro sopravvivenza in vivo, dopo tempi variabili di conservazione alla temperatura ottimale.
Le alterazioni in vitro dei globuli rossi possono essere controllate valutando la quantit? di emoglobina rilasciata dagli eritrociti, la fragilit? osmotica e meccanica, le modificazioni della forma e del volume e le modificazioni chimiche.
Le soluzioni stabilizzatrici fino ad oggi impiegate non consentono una buona conservazione del sangue superiore a 14-21 giorni.
Ad esempio, infatti, se il sangue ? raccolto in ACD (ac. citricocitrato di sodio e destrosio], una delle soluzioni stabilizzatrici in passato pi? largamente usate, e trasfuso dopo 14 o 21 giorni di conservazione, si ottiene una sopravvivenza in vivo degli eritrociti 24 ore dopo la trasfusione, del 90% e dell?80% circa, rispettivamente, ed ? noto che i globuli rossi che restano in circolo 24 ore dopo la trasfusione hanno una sopravvivenza pari a quella del sangue fresco.
Durante la conservazione gli eritrociti si alterano con formazione di sferociti ed echinociti. Gli eritrociti si rigonfiano, perdono potassio ed emoglobina, che quindi aumenta nel plasma. Contemporaneamente diminuisce il 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerato) e quindi aumenta l?affinit? dell?emoglobina per l'ossigeno, che viene ceduto ai tessuti in quantit? minore.
Le alterazioni degli eritroci conservate in ACD possono essere, almeno in parte, corrette, aggiungendo fosfato alla soluzione stabilizzatrice. Sono entrate cos? nell?uso corrente, per la conservazione del sangue, le soluzioni CPD (citrato-fosfato-destrosio), che oggi sono le pi? utilizzate. L?aggiunta di fosfato determina il mantenimento di un pi? alto livello di 2,3-DPG e quindi una minore affinit? dell?emoglobina per l?ossigeno. Tuttavia la sopravvivenza in vivo degli eritrociti conservati in CPD ? di poco migliore, se non addirittura uguale, rispetto a quella degli eritrociti conservati in ACD.
Si ? ora trovato che l'aggiunta di L-carnitina o di un suo sale farmacologicamente accettabile alle usuali soluzioni stabilizzatrici per la conservazione del sangue per trasfusioni ha l'effetto di migliorare drammaticamente la sopravvivenza in vitro degli eritrociti, di diminuire la formazione di sferociti ed echinociti e la perdita di emoglobina nel plasma. Quale risultato di questi benefici effetti il periodo di buona conservazione del sangue agli scopi trasfusionali viene ad essere pi? che raddoppiato rispetto alle soluzioni tradizionali.
Pertanto, la presente invenzione riguarda l?uso della L-camitina e dei suoi sali farmacologicamente accettabili per la produzione di soluzioni stabilizzatrici per la conservazione del sangue per trasfusioni.
Secondo un?altro aspetto, l?invenzione riguarda soluzioni stabilizzatrici per la conservazione del sangue per trasfusioni caratterizzate dal contenere L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina si intende, oltre alla L-camitina sale interno un qualsiasi sale di questa con un acido che non dia origine a indesiderati effetti collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Tali soluzioni sono caratterizzate dal contenere 0,5-10,0 mM/L, preferibilmente 4-6 mM/ML, di L-camitina o una quantit? equivalente di un suo sale farmacologicamente accettabile.
Un esempio di soluzione stabilizzatrice secondo l?invenzione comprende:
Glucosio 80-120 mM/L
Mannitolo 40-60 mM/L
K2HPO4 24-28 mM/L
KH2P04 12-16 mM/L
Potassio citrato 15-20 mM/L
L-camitina, sale interno 4-6 mM/L
L?efficacia della L-camitina nell?uso oggetto della presente invenzione venne verificata con numerosi studi, uno dei quali viene di seguito riportato con riferimento agli annessi disegni nei quali:
la f?g. 1 ? un grafico che rappresenta la fragilit? osmotica eritrocitaria in funzione del tempo di conservazione (espresso in settimane):
la f?g. 2 ? un grafico che rappresenta la concentrazione d emoglobina (in mg/dL) nel mezzo di conservazione in funzione del tempo (espresso in settimane); e
la f?g. 3 ? un grafico che rappresenta la percentuale di echinociti nel mezzo di conservazione in funzione del tempo (espresso in settimane).
A questo studio vennero ammessi dei volontari, donatori abituali di sangue, che al momento del prelievo ematico si trovavano in perfette condizioni di salute. Il sangue prelevato venne raccolto in speciali sacche quadruple normalmente utilizzate per la conservazione del sangue (Baxter, Fenwal Division, La Chatre, Francia) contenenti CPDA-1 (composizione CPDA-1: 110 mM di glucosio; 55 mM di mannitolo; 25.8 mM di K2HPO4; 14.7 mM di KH2PO4; 17.9 di citrato di potassio), un liquido isosmolare comunemente usato per la conservazione del sangue a 5?C. La distribuzione del sangue nelle suddette sacche venne realizzata mediante centrifuga, che consentiva la separazione degli elementi figurati della massa ematica dagli eritrociti. Alcune sacche contenevano, oltre al citato CPDA-1, L-carnitina, introdotta sempre in condizioni di massima sterilit?. Il rapporto tra volume del liquido di conservazione e volume di eritrociti era prossimo allenita. Le sacche vennero quindi poste in frigoriferi alla temperatura costante di 5?C.
Nel corso della conservazione, ad intervalli settimanali, vennero effettuati prelievi di aliquote di eritrociti, al fine di condurre alcuni esami microscopici e biochimici. La sospensione eritrocitaria venne immediatamente esaminata con un microscopio a contrasto di fase per valutare il contenuto percentuale di echinociti, eritrociti patologici a morfologia di tipo stellare. Successivamente, la sospensione eritrocitaria venne centrifugata, e il sumatante utilizzato per la determinazione del contenuto di emoglobina con il metodo che prevede la derivatizzazione di quest?ultima a cianmetaemoglobina (International Commitee for Standardization in Hematology. S. Clin. Pathol. (1978), 31: 139-145). Il contenuto di emoglobina misurato ? un indice dell?emolisi a cui ? andato incontro l?eritrocita nel corso della conservazione nelle sacche. Infine, venne valutata la fragilit? osmotica eritrocitaria secondo il metodo di Dacie e Lewis (Dacie, J.V. e Lewis S.M. Practical Hematology. New York: Churchill Livingstone, 1984: 152-6). La fragilit? osmotica venne calcolata come quantit? di cloruro di sodio (in mM/L) necessaria per ottenere un?emolisi pari al 50%.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso della L-carnitina, alcanoil L-carnitine e loro sali farmacologicamente accettabili per la produzione di soluzioni stabilizzatrici per la conservazione del sangue per trasfusioni.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui l?alcanoil L-carnitina ? scelta fra acetil, propionil, butirril, isobutirril, valeril e isovaleril L-camitina.
- 3. Soluzione stabilizzatrice per la conservazione del sangue per trasfusioni caratterizzata dal contenere L-camitina o una alcanoil L-camitina o loro sali farmacologicamente accettabili.
- 4. Soluzione stabilizzatrice secondo la rivendicazione 3, in cui Talcanoil L-carnitina ? scelta fra acetil, propionil, butirril, isobutirril, valeril e isovaleril L-carnitina.
- 5. Soluzione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal contenere 0.5-10.0 mM/L, preferibilmente 4-6 mM/L di L-camitina o una quantit? equivalente di una alcanoil L-camitina o di un suo sale farmacologicamente accettabile.
- 6. Soluzione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal comprendere: Glucosio 80-120 mM/L Mannitolo 40-60 mM/L K2HP04 24-28 mM/L KH2PO4 12-16 mM/L Potassio citrato 15-20 mM/L L-carnitina, sale interno 4-6 mM/L
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