ITMI990922A1 - Processo per la sintesi di 5-alchilbenzodiossali - Google Patents

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Valerio Borzatta
Dario Brancaleoni
Christian Battistini
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Processo per la sintesi di 5-alchilbenzodiossoli
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si colloca nel campo della sintesi di derivati benzodiossolici, utili in particolare nel campo dell'Industria profumiera e degli insetticidi.
TECNICA ANTERIORE
Diverse sostanze naturali biologicamente attive quali ad esempio flavoni ed alcaloidi contengono il raggruppamento metilendediossi-1 ,2 benzenico (anche noto come benzo[1,3]diossolo ). Ad esempio, derivati del benzo[1 ,3]diossolo vengono utilizzati nel trattamento di disordini epatici (Chem.Abstracts 1990, 452534).
Le applicazioni più diffuse di questi derivati sono quelle nel campo della profumeria, degli aromi, e degli insetticidi. Composti ad azione insetticida contenenti il gruppo benzo[1 ,3]diossolo sono stati descritti in varie pubblicazioni (cf. ad es. BulI.Soc.Chim.France, 1964, 1892-1895).
In particolare, i derivati 5-sostituiti del benzo[1 ,3]diossolo rivestono particolare interesse: tra essi si può citare il 5-(2-propenil)-benzo[1 ,3]diossolo (safrolo), un costituente di molti oli essenziali tra cui l'olio di sassofrasso, del quale costituisce circa il 75%. (Oswald et al., Biochim. Biophys. Acta 230, 237 (1971).). Un altro derivato importante 5-sostituito è il 5-(1-propenil)-benzo[1,3]diossolo (isosafrolo), una essenza utilizzata in profumeria e come deodorante per saponi; l’isosafrolo è a sua volta utilizzato nella sintesi del piperonalio (eliotropina, benzo[1,3]diossolo-5-carbossialdeide), un’altra essenza sfruttata industrialmente per produrre profumi ed aromi. Anche il 5-idrossimetil-benzo[1 ,3]diossolo (alcool piperonilico) ed i suoi derivati rivestono un notevole interesse industriale nei settori sopra citati.
I benzo[1 ,3]diossoli sostituiti in posizione 5 con un gruppo alchilico rivestono particolare interesse in quanto possono essere utilizzati come reagenti chiave nella sintesi dei sopra citati prodotti di interesse industriale, ed altri prodotti come il piperonil butossido, un principio attivo ad azione insetticida. Inoltre, i 5-alchilbenzo[1 ,3]diossoli hanno azione biologica di per sé, come inibitori di enzimi epatici ( Shashpa , (1 )1 , 47-52, (1994))
Risulta dunque importante trovare delle procedure efficaci per la sintesi dei 5-alchilbenzo[1,3]diossoli.
La reazione tipica di formazione del ciclo benzo[1 ,3]diossolico è costituita dalla reazione del catecolo (1,2 diidrossibenzene) con alogenuri di metilene (es. CH2CI2) in un solvente aprotico dipolare ed in ambiente basico ( Tetrahedron Leti. 1991, 32(22), p.2464). Purtroppo l'applicazione di questa reazione a formare i benzo[1,3]diossoli 5-alchilati è poco sfruttabile industrialmente: infatti i 4-alchilcatecoli, necessari per la sintesi di questi derivati, hanno un elevato costo commerciale e rendono quindi la sintesi economicamente svantaggiosa; questo problema non è ovviabile sintetizzando direttamente i 4-alchilcatecoii, in quanto questa sintesi porta ad una miscela di isomeri indesiderati (J. March., " Advanced Organic Chemistry", Mc.Graw Hill Ine., 1968, 406-409), o richiede l'utilizzo di reattivi in condizioni particolarmente drastiche, quali l’impiego di acido fluoridrico liquido (CS-160524), aumentando in ogni caso il costo del processo.
In vista delle suddette limitazioni, è evidente la necessità di individuare una via di sintesi efficace per la produzione dei benzoli ,3}diossoli 5-alchilati. Risulta in particolare necessario individuare un procedimento di sintesi di detti prodotti che sia poco costoso e facilmente riproducibile su scala industriale.
SOMMARIO
Ora, la Richiedente ha inaspettatamente individuato un processo di sintesi dei benzo[1 ,3]diossoli 5-alchilati che supera i problemi sopra menzionati. Tale processo di sintesi comporta le seguenti reazioni in successione: idrogenazione catalitica di un 4-acilfenolo; acilazione; trasposizione catalizzata da acidi di Lewis; trattamento con un composto basico inorganico e con perossido di idrogeno; reazione con dialogenuri alchilici o dialcossialcani.
Il processo descritto porta ad ottenere 5-alchilbenzo[1 ,3]diossoli in modo economicamente vantaggioso e facilmente sviluppabile su scala industriale.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: schema di sintesi dei 5-alchilbenzo[1 ,3]diossoli DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la sintesi di 5-alchilbenzo[1 ,3]diossoli. Questo processo, illustrato in figura 1, è caratterizzato dai seguenti passaggi:
(a) idrogenazione catalitica di un 4-acilfenolo di formula (I), dove R, rappresenta un alchile C1C17 , con l'ottenimento di un 4-alchilfenolo di formula (II);
(b) acilazione del composto (II) con un gruppo acilico contenente fino a 3 atomi di carbonio, ottenendo composto di formula (III), dove R3 rappresenta metile o etile.
(c) trattamento del composto (III) con un acido di Lewis, con formazione del 4-alchil-2-acilfenolo (IV);
(d) trattamento del composto (IV) ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C con una soluzione idroalcoolica contenente un composto basico inorganico, utilizzando un rapporto molare composto basico/ composto (IV) compreso tra 0,8:1 e 2:1, preferibilmente 1:1 e 1,5:1, con formazione del 4-alchilcatecolo (V)
(e) ciclizzazione del composto (V) con un composto di formula
X-CH(R2)- Y, dove X e Y, uguali o diversi tra loro possono essere scelti: (i) nel gruppo costituito da cloro, bromo, iodio, oppure (ii) nel gruppo costituito da CH3O-, C2H5O-, e dove R2 rappresenta H, o un alchile C1-C3, ottenendo il 5-alchilbenzo[1 ,3]diossolo (VI).
Il passaggio (a) del processo in oggetto consiste nell’idrogenazione catalitica di un 4-acilfenolo di formula (I), con l’ottenimento di un 4-alchilfenolo di formula (II). Il radicale R1 rappresenta un alchile contenente da 1 a 17 atomi di carbonio, preferibilmente da 1 a 5.
I 4-acilfenoli (l) sono prodotti commercialmente disponibili. La reazione di idrogenazione viene condotta ad una pressione compresa tra 0.5 e 60 bars e ad una temperatura compresa tra 10°C e 100°C. I catalizzatori di questa reazione sono quelli normalmente utilizzati nelle idrogenazioni catalitiche, e possono essere usati tal quali o supportati su una matrice inerte. Esempi tipici di questi catalizzatori sono: PtO2, PtO, Ni Raney, Pd su carbone, Pd su bario solfato, Pt su carbone, Pt su allumina, Pd su allumina.
La reazione viene effettuata in presenza o meno di un adatto solvente. Tra i solventi di reazione si preferiscono quelli alcoolici, quali metanolo, etanolo, isopropanolo, e butanolo.
La reazione (a) procede con ottime rese anche a condizioni ambientali, (1 bar e 20°C), e può dunque essere effettuata anche in grandi impianti industriali, con un dispendio minimo di energia.
II passaggio (b) del processo in oggetto consiste in una acilazione dell’ ossidrile dell’alchilfenolo (II). Questa reazione, che si effettua mediante tecniche di per sé note, comporta la reazione del composto (II) con un acido alifatico scelto tra acido acetico ed acido propionico, con i rispettivi cloruri o anidridi.
Se la reazione è condotta con un acido, essa viene effettuata in presenza o meno di un adatto solvente inerte ed in presenza di un catalizzatore acido. Tra i solventi di reazione si preferiscono benzene, toluene, xilene, mesitilene, dicloroetano, tetracloroetano; il toluene è il solvente più preferito. Tra i catalizzatori acidi si preferiscono acido solforico, metansolfonico, p-toluensolfonico, trifluoroacetico, tricloroacetico. L’acido p-toluensolfonico è il più preferito. La temperatura di reazione è preferibilmente scelta in modo da allontanare per distillazione azeotropica l'acqua che si forma durante la reazione.
Se la reazione è condotta con un cloruro di acido, essa viene effettuata in presenza di un adatto solvente inerte e in presenza di un adatto accettore di acido cloridrico scelto tra le basi organiche. Tra i solventi di reazione si preferiscono benzene, toluene, xilene, cicloesano, metilcicloesano. Toluene è il solvente più preferito. Tra le basi organiche si preferiscono trietilammina, tributilammina, piridina, metilpirìdina, lutidina. Trietilammina è la base più preferita. La reazione viene condotta tra a 0°C e 80°C. L’intervallo 0°C-25°C è preferito. La quantità di base utilizzata va da 1:1 a 1:3 moli per mole di cloruro dell’acido. L'intervallo tra 1:1 e 1,5:1 è preferito.
Se la reazione è condotta con una anidride, essa viene effettuata in presenza o meno di un adatto solvente inerte. Tra i solventi di reazione si preferiscono benzene, toluene, mesitilene, cicloesano, metilcicloesano, dicloroetano, tetracloroetano. Toluene è il solvente più preferito. La quantità di anidride utilizzata va da 1:1 a 2:1 per mole di composto (II), e la reazione viene condotta alla temperatura di riflusso del solvente o dell’anidride usata come reagente se la reazione è condotta in massa.
Il passaggio (b) porta al’ottenimento del prodotto acilato (III), in cui R3 rappresenta metile o etile, ed R, ha i significati suddetti.
Il passaggio (c) del presente processo consiste nel trattare il composto (Ili) con un acido di Lewis, con formazione del 4-alchil-2-acilfenolo (IV), dove R 1 ed R3 hanno i significati suddetti. Tipici acidi di Lewis sono: AICI3, AIBr3, BCI3, BBr3, BF3, ZnCI2, FeCI2, eventualmente supportati su una matrice inerte, quale l’allumina. Risultati ottimi sono stati ottenuti utilizzando, come catalizzatori acidi, zeoliti aventi un rapporto Si/Al compreso tra 8 e 100, preferibilmente tra 10 e 60.
La reazione (c) viene effettuata in presenza o meno di un adatto solvente inerte. Esempi di tali solventi sono cicloesano, metilcicloesano, decalina, nitrobenzene, clorobenzene, dicloroetano, tetracloroetano. La reazione viene condotta alla temperatura di riflusso del solvente. Se la reazione viene condotta in massa, la temperatura di reazione va da 80°C a 140°C; l’Intervallo 90°C-120°C è preferito.
La reazione (c) porta ad ottenere il prodotto di trasposizione (IV), in cui R, ed R3 hanno i significati suddetti.
Il passaggio (d) del processo in oggetto consiste nel trattare il composto (IV) ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C con una soluzione idroalcoolica contenente un composto basico inorganico e con perossido di idrogeno. Si utilizza un rapporto molare composto basico/composto (IV) compreso tra 0,8:1 e 2:1, preferibilmente 1:1 e 1,5:1.
La soluzione idroalcoolica è preferibilmente una miscela 1:1 v/v di acqua e metanolo, o di acqua ed etanolo.
Esempi di composti basici inorganici sono: sodio bicarbonato, sodio carbonato, potassio bicarbonato, potassio carbonato, sodio idrossido e potassio idrossido. Il sodio bicarbonato è il composto basico preferito. Il perossido di idrogeno è usato come soluzione dal 2% al 70% in peso, preferibilmente dal 5% al 40%, o più preferibilmente dal 5% al 25%.
Preferibilmente, si utilizzano il composto (IV), il composto basico inorganico ed il perossido di idrogeno in quantità equimolari.
In una modalità di reazione preferita, si prepara la soluzione idroalcoolica contenente il composto basico, vi si aggiunge prima il composto (IV) , e poi il perossido di idrogeno.
La reazione (d) costituisce una variazione della reazione di ossidazione descritta in Houben-Weil E-3, 1983, p.293, specificamente per la salicilaldeide. La Richiedente ha modificato questa reazione applicandola direttamente al composto acilato (IV), evitando cioè di lavorare sul corrispondente derivato aldeidico, difficile da ottenere nelle presenti condizioni: la reazione è andata a compimento, portando ad ottenere il composto (V) con ottime rese.
Anche la reazione (d) si svolge in condizioni ambientali e dunque con notevole facilità di realizzazione sul piano industriale.
Il passaggio (e) consiste nella chiusura del ciclo benzodiossolico mediante reazione con un composto di formula X-CH(R2)-Y, dove X e Y, uguali o diversi tra loro possono essere scelti (i) nel gruppo costituito da cloro, bromo, iodio, oppure (ii) nel gruppo costituito da CH30-, C2H50-, e dove R2 rappresenta H, o un alchile C1C3. Questa reazione si svolge utilizzando tecniche note, come ad es. descritte in J.Chem.Soc. (C), 1969, 1202-4: quando X e Y rappresentano alogeno (ad es. diclorometano), la reazione viene condotta in un solvente aprotico dipolare quale N,N dimetilformammide, N.N dimetilacetammide, dimetilsolfossido in presenza di una base inorganica, quale sodio idrossido , sodio carbonato, potassio carbonato, ed eventualmente in presenza di un sale di iodio quale Nal, Kl, Cal2, ad una temperatura compresa tra 70°C e 150°C. Preferibilmente, il composto (V) viene disciolto in una miscela di DMF e diclorometano, e la soluzione risultante viene aggiunta ad una sospensione della base inorganica in DMF e diclorometano, operando a temperature comprese tra 110°C e 130°C.
Quando X e Y rappresentano CH30-, e/o C2H50-, la reazione viene condotta in un solvente inerte quale ad esempio toluene, xilene, mesitilene, in presenza di un opportuno catalizzatore di transesterificazione, quale ad esempio sodio metossido, litio ammide, sodio idruro, titanio tetrabutossido, ossido di dimeti stagno. La temperatura di reazione è preferibilmente quella di ebollizione del solvente.
I benzodiossoli cosi ottenuti mostrano una significativa attività biologica come insetticidi. Inoltre, possono essere utilizzati come reagenti chiave nella sintesi dell’alcool piperonilico, safrolo, isosafrolo e loro derivati, utili nel campo dell'industria profumiera e/o come insetticidi.
A questi prodotti si arriva facilmente mediante reazioni note di ossidazione e deidratazione del residuo alchilico in posizione 5.
La presente invenzione viene ora illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1A: Sintesi di 4-propil fenolo
In una autoclave da 500 ml si introducono 30 g (0,2 moli) di 4-idrossipropiofenone in 100 ml di metanolo e 1 g Pd/C 5% (50% umido).
Dopo aver lavato con azoto, si idrogena a temperatura e pressione ambiente.
Si filtra il catalizzatore e si evapora s.v, (40°C / 24 mbar). Si ottiene 4-propil fenolo in resa quantitativa.
Esempio 1B: Sintesi di 4-propil fenolo acetato
13,6 g (0,1 moli) di 4-propil fenolo sono disciolti in 100 ml di dicloroetano e vengono aggiunti 15,2 g (21 mi, 0,15 moli) di trietilammina a t° ambiente.
La soluzione viene raffreddata a 0-3°C e viene lentamente addizionata di 9,4 g (8,6 mi, 0,12 moli) di cloruro di acetile disciolti in 20 ml di dicloroetano, mantenendo la temperatura a 5-10°C.
Terminata l’aggiunta si lascia in agitazione per 1 ora a temperatura ambiente. Si filtra e la soluzione organica viene lavata con 50 ml HCI 2M, con 50 ml di NaOH 2M ed infine con 50 ml di acqua.
La fase organica è essiccata su sodio solfato anidro, filtrata ed evaporata per ottenere un prodotto come olio incolore.
Esempio 1 C: Sintesi di 2-acetil-4-propil fenolo
17,8 g (0,1 moli) di 4-propil fenolo acetato sono addizionati di 13,3 g (0,1 moli) di alluminio cloruro.
La reazione è fortemente esotermica e viene mantenuta sotto agitazione a 110°C per 4 ore.
La miscela viene raffreddata a 0°C e ripresa con 100 ml dì dicloroetano e 100 ml di HCI 6N. Si agita e si separa la fase organica. La fase acquosa viene lavata per tre volte con 50 ml di dicloroetano e le fasi organiche sono riunite.
La fase organica otenuta viene quindi lavata con 150 mi di soluzione acquosa 5% (peso/volume) di sodio bicarbonato ed essiccata su sodio solfato anidro.
Si filtra e si evapora s.v. (40°C/ 24 mbar), otenendo il prodotto come olio giallo chiaro.
Esempio 1D: Sintesi di 4-propil catecolo
Ad una soluzione di 4,2 g (50 mmoli) di sodio bicarbonato in 25 mi di acqua, si aggiungono 8,6 g (50 mmoli) di 2-acetil-4-propil fenolo disciolti in 25 ml di metanolo.
Alla miscela così otenuta, mantenuta a temperatura ambiente, si aggiungono lentamente 11,9 g (52,5 mmoli) di acqua ossigenata 15% (%w/w).
Dopo l'aggiunta, si lascia sotto agitazione per 4 ore. Si evapora s.v. (45°C / 24 mbar) e la fase acquosa residua è ripresa con 30 ml di acqua ed estratta per tre volte con 50 mi di etere isopropilico. La fase organica viene quindi evaporata s.v. (30°C / 24 mbar), otenendo il prodotto come olio giallo molto denso.
Esempio 1E: Sintesi di 5-propil benzodiossolo
10,7 g (70 mmoli) di 4-propil catecolo vengono discioltì in 17 mi di una miscela DMF / diclorometano 90:10 (v/v) e la soluzione così otenuta addizionata molto lentamente ad una sospensione di 14,1 g (87 mmoli) di K2CO3 anidro in 85 mi di una miscela DMF / diclorometano 90:10 (v/v), mantenuta a 115-120°C.
Terminata l'aggiunta si lascia a 120-125°C per ulteriori tre ore. Si raffredda e si filtra.
La miscela viene filtrata a 60°C / 12 mbar ed il residuo è ripreso con 30 ml di acqua ed estratto con 50 mi di n-esano.
La soluzione organica viene essiccata su sodio solfato anidro, filtrata ed evaporata s.v. (30°C / 24 mbar).
Si ottengono 11,2 g di 5-propil benzo-[1,3]-diossolo.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di 5-alchilbenzo[1 ,3]diossoli, caratterizzato dai seguenti passaggi: (a) idrogenazione catalitica di un 4-acilfenolo (I), dove R1 rappresenta un alchile C1C17 , con l’ottenimento di un 4-alchilfenolo (II);
    (b) acilazione del composto (II) con un gruppo acilico contenente fino a 3 atomi di carbonio, ottenendo composto (III), dove R3 rappresenta un metile o un etile.
    (c) trattamento del composto (III) con un acido di Lewis, con formazione del 4-alchil-2-acilfenolo (IV);
    (d) trattamento del composto (IV) ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C con perossido di idrogeno e con una soluzione idroalcoolica contenente un composto basico inorganico, utilizzando un rapporto molare composto basico/ composto (IV) compreso tra 0,8:1 e 2:1, con formazione del 4-alchilcatecolo (V)
    (e) ciclizzazione del composto (V) con un composto di formula X-CH(R2)-Y, dove X e Y, uguali o diversi tra loro possono essere scelti: (i) nel gruppo costituito da cloro, bromo, iodio, oppure (ii) nel gruppo costituito da CH30-, C2H50-, e dove R2 rappresenta H, o un alchile C1-C3, ottenendo il 5-alchilbenzo[1 ,3]diossolo (VI).
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, dove il R1 rappresenta un alchile
  3. 3. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-2, dove l'idrogenazione (a) si svolge a 1 bar e a 20°C, ed è catalizzata da un composto scelto tra Pt02, PtO, Ni Raney, Pd su carbone, Pd su bario solfato, Pt su carbone, Pt su allumina, Pd su allumina.
  4. 4. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, dove l’acido di Lewis utilizzato nel passaggio (c) è scelto tra: AICI3, AIBr3, BCI3, BBr3, BF3, ZnCI2, FeCI2, eventualmente supportati su una matrice inerte, e zeoliti.
  5. 5. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-4, dove il composto basico inorganico utilizzato nel passaggio (d) è scelto tra: sodio bicarbonato, sodio carbonato, potassio bicarbonato, potassio carbonato, sodio idrossido e potassio idrossido.
  6. 6. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-5, dove il composto (IV), il composto basico inorganico, ed il perossido di idrogeno utilizzati nel passaggio (d) vengono utilizzati in proporzioni equimolari.
  7. 7. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-6, dove il passaggio (d) viene effettuato preparando prima la soluzione idroalcoolica contenente il composto basico inorganico, poi aggiungendo il composto (IV), ed infine aggiungendo il perossido di idrogeno.
  8. 8. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-7, dove nel composto di formula X-CH(R2)-Y utilizzato nel passaggio (e), X e Y sono scelti nel gruppo (i) e la reazione viene effettuata in un solvente aprotico dipolare basifìcato, eventualmente in presenza di un sale di iodio.
  9. 9. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-7, dove nel composto di formula X-CH(R2)-Y utilizzato nel passaggio (e), X e Y sono scelti nel gruppo (ii), e la reazione viene effettuata in un solvente inerte in presenza di un catalizzatore di transesterificazione.
  10. 10. Processo secondo la rivendicazione 9, dove il catalizzatore di transesterificazione è scelto tra sodio metossido, litio ammide, sodio idruro, titanio tetrabutossido, ossido di dimetil stagno.
  11. 11. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1-10, dove il composto (VI) viene ulteriormente convertito , mediante reazioni note, in un composto scelto tra alcool piperonilico, safrolo, isosafrolo, piperonil butossido, o loro derivati.
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