ITMI990738A1 - Impiego di 6-metilmercaptopurinariboside in composizioni oftalmologiche - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"Impiego di 6- metilmercapto purina riboside in composizioni oftalmologiche"
Tecnica anteriore
Gli analoghi delle purine rappresentano una classe di composti sviluppata fin dall'inizio degli anni 50 con attività antineoplastica citotossica. Attualmente la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina continuano ad essere usate principalmente per la terapia delle leucemie acute. Altri analoghi quali l’azatioprina esercitano una azione immunosoppressiva, l’allopurinolo agisce come inibitore dalla xantina ossidasi e l'aciclovir, il ganciclovir e l’arabinosiladenina agiscono come agenti antivirali (Goodman and Gilman's. The pharmacologicai basis of therapeutics. 8<th >Edition, Pergamon Press).
L'angiogenesi o neovascolarizzazione rappresenta il processo di formazione e di crescita di nuovi vasi sanguigni del microcircolo. La formazione di nuovi vasi si verifica nell’individuo adulto molto raramente.
L'unica eccezione è rappresentata dall’apparato riproduttivo femminile, dove un'intensa angiogenesi si riscontra nell'ovaio e nell'endometrio durante il ciclo mestruale e nella placenta durante la gravidanza. L'angiogenesi svolge inoltre un ruolo importante nei fenomeni infiammatori e nei processi di riparazione delle ferite. Tali episodi angiogenetici sono limitati ne! tempo ed altamente regolati. Un processo angiogenetico incontrollato è invece alla base di numerose patologie che, per tale ragione, vengono definite “angiogenesi-dipendenti" (Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases. Nature Med. 1995, 1:27-31). In campo oftalmologico, tra le varie patologie angiogenesi-dipendenti ricordiamo ad esempio la retinopatia diabetica, la neovascolarizzazione della cornea trapiantata, il glaucoma neovascolare, il tracoma e la fibrodisplasia retrolentale. Sempre in campo oftalmologico l'angiogenesi rappresenta un momento patogenetico fondamentale nello sviluppo di tumori di origine vascolare (emangiomi) e di origine non vascolare (melanomi).
Non sono note composizioni oftalmologiche in grado di inibire efficacemente la formazione di nuovi vasi e nel contempo di causare la regressione dei vasi neoformati.
Sommario
Noi abbiamo sorprendentemente trovato composizioni oftalmologiche atte ad inibire la formazione di nuovi vasi ed a causare la regressione dei vasi neoformati nelle patologie angiogenesi-dipendenti della cornea. Dette composizioni sono costituite da pomate contenenti come sostanza attiva 6-metilmercaptopurina riboside (6-MMPR).
Pertanto la presente invenzione si riferisce all’impiego di 6-MMPR per la preparazione di composizioni in forma di pomata atte al trattamento di patologie angiogenesi-dipendenti della cornea.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni oftalmologiche secondo la presente invenzione saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Dette composizioni sono costituite da pomate contenenti come sostanza attiva 6-metilmercaptopurina riboside (6-MMPR) e sono preparate secondo il seguente procedimento.
6-MMPR viene sciolta in un solvente scelto dal gruppo comprendente DMSO, etanolo ed alcool isopropilico a concentrazione da 2 a 60 mM. La soluzione ottenuta viene incorporata in vaselina filante in un mortaio da laboratorio a temperatura ambiente mescolando 0.5 mi della soluzione stessa con 9.5 mi di vaselina filante pre-riscaldata a 37°C. L'agitazione viene effettuata lentamente con bacchetta di vetro e continuata fino ad ottenere una miscela omogenea, verificabile al microscopio a venti ingrandimenti. Si procede quindi a caricare tale miscela in siringhe da tubercolina da 1 mi che verranno poi utilizzate per la somministrazione oftalmica. Preferibilmente la concentrazione di 6-MMPR nella pomata è compresa fra 0,1 e 3,0 mM.
Grazie all'attività terapeutica come risulta dalla sperimentazione farmacologica riportata più avanti, le composizioni di 6-MMPR in forma di pomata secondo la presente invenzione possono essere impiegate con successo nel trattamento delle patologie angiogenesi-dipendenti della cornea.
Dette patologie comprendono: cheratiti ulcerative e non ulcerative, pterigio, esiti di traumi, di ferite e di causticazioni corneali, esiti di interventi di trapianto corneale, rigetto del lembo della cornea dopo trapianto, esiti di interventi di chirurgia rifrattiva, cherato-uveiti, tracoma e congiuntiviti allergiche.
Il trattamento viene eseguito somministrando con una siringa sotto la rima palpebrale inferiore una quantità di pomata corrispondente a 10-300 nanomoli di 6-MMPR ogni 12 ore.
Sperimentazioni farmacologiche
La sperimentazione farmacologica è stata condotta su consigli albini New Zealand aventi un peso di 2.7-3.2Kg, trattati preliminarmente con fattore di crescita angiogenetico FGF2 sui quali sono stati successivamente eseguiti i test come di seguito descritto.
Per i test sono state impiegate le seguenti sostanze:
• Sostanza 1 :
costituita da pomata contenente 6-MMPR a concentrazione di 100 nanomoli in 100 μl, preparata secondo il metodo descritto sopra;
• Sostanza 2:
costituita da pomata contenente 6-metilmercaptopurina (6-MMP) a concentrazione di 100 nanomoli in 100 μl, preparata secondo il metodo descritto per la sostanza 1 ;
• Sostanza 3:
costituita da pomata preparata secondo il metodo descritto per la sostanza 1 ma senza sostanza attiva;
• Sostanza 4:
costituita da soluzione tamponata salina sterile (PBS) contenente 100 nanomoli di 6-MMPR in 100 μl da utilizzare come collirio;
• Sostanza 5:
costituita da soluzione tamponata salina sterile (PBS) contenente 100 nanomoli di 6-MMP in 100 μl da utilizzare come collirio.
• Sostanza 6:
costituita da soluzione tamponata salina sterile (PBS) da utilizzare come collirio.
Le sostanze da 2 a 6 sono state impiegate a scopo di confronto con la sostanza 1 relativa alla presente invenzione,
a) Trattamento preliminare dei coniali
Vengono preparati dei pellets a lento rilascio contenenti il fattore di crescita angiogenetico FGF2 operando come descritto da L. Morbidelli e M. Ziche (The rat and rabbit cornea assay, “Angiogenesis: Models, Modulators and Clinical Application” Ed. M: Maragoudakis; Plenum Publishing Corporation, New York, voi. 298:3£M2, 1998). 1 grammo di copolimero di etilen-vinil-acetato (Elvax-40®, DuPont de Nemours, Wilmington, DE; USA) viene disciolto in 10 mi di cloruro di metilene ottenendo la soluzione A.
A parte, 10 microgrammi di FGF2 vengono disciolti in 200 μl di PBS ottenendo la soluzione B.
Gocce da 10 μl di soluzione B (contenenti 500 nanogrammi di FGF2) vengono versate su un foglio di Teflon e lasciate evaporare a temperatura ambiente sotto cappa a flusso laminare verticale. Si versano quindi su ciascuna goccia evaporata 50 μl di soluzione A che vengono impastati con una microspatola allo scopo di incorporare nel copolimero il FGF2 . Si prosegue fino alla solidificazione dell’impasto che viene poi ritagliato mediante lama da bisturi in pellets di dimensioni pari a 1.0 x 1.0 x 0.5 mm contenenti ciascuno 100 nanogrammi di FGF2. I pellets così ottenuti vengono posizionati nella zona avascolare della cornea dei conigli operando nel modo seguente.
I conigli vengono anestetizzati con Penthotal sodico (30 mg/kg di peso corporeo).
Si procede quindi chirurgicamente alla formazione di una microtasca (1,5 x 3,0 mm) nella zona avascolare della cornea ed all’interno della microtasca viene posizionato un pellet preparato come sopra descritto. Il metodo impiegato per questa operazione è descritto da Ziche M. et al. in Lab. Invest. 1989; 61:629-634.
b) Test di inibizione della formazione e della crescita di nuovi vasi nella cornea del coniglio
Il giorno successivo al trattamento preliminare come descritto al punto a) i conigli vengono distribuiti random in 6 gruppi di 4 conigli per gruppo che vengono trattati topicamente con le varie sostanze sopra riportate al seguente modo.
• Gruppo 1
E’ trattato con la sostanza 1 (pomata contenente 6-MMPR).
• Gruppo 2
E’ tratato con la sostanza 2 ( pomata contenente 6-MMP).
• Gruppo 3
E’ trattato con la sostanza 3 {pomata senza sostanza attiva).
• Gruppo 4
E’ trattato con la sostanza 4 (collirio contenente 6-MMPR).
• Gruppo 5
E' tratato con la sostanza 5 (collirio contenente 6-MMP).
• Gruppo 6
E’ trattato con la sostanza 6 (collirio senza sostanza attiva).
Il tratamento dei gruppi da 2 a 6 è stato eseguito a scopo di confronto. Il trattamento viene eseguito applicando 100 μl rispettivamente di pomata e di collirio ogni 12 ore per tutta la durata dell’esperimento (28 giorni).
La pomata viene somministrata mediante siringa sotto la rima palpebrale inferiore mentre il collirio viene somministrato mediante contagocce nella tasca lacrimale.
Ogni giorno si effettua l’osservazione delle cornee mediante stereomicroscopio con lampada a fessura e si valuta l'indice angiogenetico (angiogenic score).
L<’>indice angiogenetico viene calcolato come prodotto della densità vascolare per la lunghezza dei vasi di nuova formazione a partire dal limbo della cornea.
I valori della densità vascolare sono posti pari a 1, 2, 3, 4, e 5 per un numero di vasi di nuova formazione pari rispettivamente a 0-25, 25-50, 50-75, 75-100 e più di 100, per cornea (Ziche et al. Lab. Invest. 1989; 61:629-634).
i risultati del trattamento sono riportati nella tabella 1 dove ogni dato rappresenta l’indice angiogenetico medio delle misure effettuate sui 4 conigli di ogni gruppo.
Tabella 1
Dalla tabella 1 risulta chiaramente che solamente con il trattamento del gruppo 1 è stata ottenuta l’inibizione della formazione e della crescita di nuovi vasi indotta dal fattore FGF2 nella cornea del coniglio.
Dai dati della tabella 1 si può concludere che detta inibizione è ottenuta esclusivamente mediante somministrazione di 6-MMPR in forma di pomata (Gruppo 1).
Nessun risultato di inibizione è ottenuto somministrando un altro analogo delle purine come 6-MMP nella stessa forma di pomata e nessun risultato di inibizione è ottenuto somministrando 6-MMPR oppure 6-MMP in forma di collirio.
c) Test di regressione dei vasi neoformati nella cornea di coniglio
24 conigli vengono sottoposti al trattamento preliminare con l'impianto del pellet di FGF2 come descritto al punto a).
Ogni giorno si effettua l’osservazione delle cornee mediante stereomicroscopio con lampada a fessura e si valuta l’indice ang iogenetico come descritto al punto b).
Al 14° giorno dall’impianto dei pellet di FGF2, in cui la crescita dei vasi di nuova formazione ha raggiunto la massima stimolazione, i conigli sono divisi in 6 gruppi sperimentali di 4 conigli per gruppo. Dallo stesso giorno i vari gruppi sono trattati esattamente come al punto b), cioè il gruppo 1 è trattato con la sostanza 1 (pomata contenente 6-MMPR) ecc.
Ogni giorno viene effettuata l’osservazione delle cornee mediante stereomicroscopio con lampada a fessura e viene calcolato l’indice angiogenetico.
L’esperimento viene interrotto al 28° giorno.
I risultati ottenuti, espressi come indice angiogenetico medio, vengono riportati nella tabella 2.
T abella 2
Dalla tabella 2 risulta chiaramente che so amente mediante somministrazione di 6-MMPR in forma di pomata (gruppo t) si riscontra la regressione dei vasi neoformati nella cornea del coniglio.
Un diverso analogo delle purine (6-MMP) oppure la somministrazione di 6-MMPR in forma di collirio non esercitano questo effetto.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di 6-metilmercaptopurina riboside per la preparazione di una composizione in forma di pomata atta al trattamento di patologie angiogenesi-dipendenti della cornea.
- 2. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta composizione comprende vaselina filante con incorporata 6-metilmercaptopurina riboside ad una concentrazione da 0,1 a 3 mM.
- 3. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dette patologie angiogenesi-dipendenti della cornea comprendono cheratiti ulcerative e non ulcerative, pterigio, esiti di traumi, di ferite e di causticazioni corneali, esiti di interventi di trapianto corneale, rigetto del lembo della cornea dopo trapianto, esiti di interventi di chirurgia rifrattiva, cherato-uveiti, tracoma e congiuntivi allergiche.
- 4. Composizione in forma di pomata atta al trattamento di patologie angiogenesi-dipendenti della cornea, comprendente come sostanza attiva 6-metilmercaptopurina riboside.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, comprendente vaselina filante con incorporata 6-metilmercaptopurina riboside ad una concentrazione da 0,1 a 3 mM.
- 6. Metodo terapeutico per il trattamento di patologie angiogenesidipendenti della cornea in cui viene somministrata sotto la rima palpebrale inferiore una quantità di composizione secondo la rivendicazione 4, corrispondente a 10-300 nanomoli di 6-metilmercaptopurina riboside ogni 12 ore.
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