ITMI990726A1 - Metodo per la microincapsulazione di medicamenti - Google Patents

Metodo per la microincapsulazione di medicamenti Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"METODO PER LA MICROINCAPSULAZIONE DI MEDICAMENTI"
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento di microincapsulazione finalizzato al mascheramento del cattivo sapore amaro di farmaci insolubili in acqua per mezzo di una o più sostanze insolubili in acqua e aventi punto di fusione inferiore al punto di fusione del medicamento da microincapsulare, e le composizioni farmaceutiche che lo comprendono.
La presente invenzione riguarda preparazioni farmaceutiche e più specificatamente compresse, compresse - masticabili, sospensioni in veicolo principalmente acquoso e in generale forme farmaceutiche orali contenenti un medicamento sotto forma di microcapsule, il procedimento per la produzione di medicamenti microincapsulati, le formulazioni farmaceutiche preparate a partire da suddetti medicamenti e i metodi di preparazione delle stesse.
Di seguito, il termine “medicamento” definisce una sostanza organica o inorganica avente una attività e una utilità terapeutica, mentre il termine “medicamento microincapsulato” si riferisce ad una particella o ad aggregati di particelle di medicamento, di spessore più o meno sottile, rivestite con uno o più agenti filmogeni di natura organica, molto poco solubili in acqua e privi di sapore.
Il termine “eccipienti farmaceutici classici” si riferisce a tutti quegli eccipienti utilizzati normalmente in campo formulativo per la realizzazione di forme farmaceutiche: es. leganti, sospendenti, edulcoranti, aromatizzanti, stabilizzanti, coloranti, bagnanti, ecc.
Il termine "agente di rivestimento" si riferisce a una o più sostanze di natura organica, naturali o sintetiche, non tossiche, prive di sapore, e normalmente utilizzate nella pratica formulativa in campo farmaceutico.
La microincapsulazione è una tecnologia relativamente recente che permette di rivestire particelle di solidi o piccole gocce di liquido, in forma singola o di aggregati, con delle sostanze a struttura polimerica in modo da ottenere microcapsule aventi una grandezza dell’ordine di 0,1-1000 micron.
Le tecniche di microincapsulazione principalmente in uso possono essere raggruppate in tre classi:
• metodi che utilizzano la separazione di fase;
• metodi basati sulla polimerizzazione interfacciale;
• metodi fisici, quali la centrifugazione, l’estrusione ecc.
In pratica la maggior parte delle metodiche di microincapsulazione utilizzano la tecnica della separazione di fase. Esempi sono descritti in: EP 212751, US4766012, EP 413533, US4460563, US4462982, US4835187.
I metodi fisici sono generalmente poco usati in quanto danno dei risultati poco riproducibili e non sono del tutto in grado di produrre microcapsule, soddisfacenti.
La presente invenzione utilizza un metodo fisico combinato con una azione meccanica ad altissima efficienza in grado di superare gli inconvenienti sopra menzionati.
Il metodo dell'invenzione sfrutta la possibilità di una sostanza idrofoba, quando si trova al di sopra del suo punto di fusione, di distribuirsi omogeneamente in strato sottile su cristalli o aggregati di cristalli del medicamento mantenuti in forte movimento; il successivo raffreddamento provoca la solidificazione dell’agente di rivestimento attorno alla particella o agli aggregati di più particelle, con il conseguente risultato di ottenere delle microcapsule prive di sapore e di odore.
La presente invenzione propone pertanto un procedimento per la microincapsulazione di un medicamento mediante almeno un agente di rivestimento, che comprende i seguenti stadi:
a) Mescolamento del medicamento con l’agente di rivestimento;
b) Riscaldamento della miscela, mantenuta sotto forte agitazione, sino a provocare la fusione del solo agente di rivestimento;
c) Mantenimento della miscela sotto agitazione alla temperatura di fusione dell’agente di rivestimento;
d) Raffreddamento della miscela sotto costante agitazione;
e) Recupero delle microcapsule.
Per la preparazione di microcapsule secondo la presente invenzione la quantità di rivestimento da impiegare rispetto al medicamento deve essere compresa tra 1 e 50 %, preferibilmente tra 2,5 e 25%, più preferibilmente tra 5 e 20%.
Gli agenti di rivestimento possono essere scelti tra quelle sostanze insolubili in acqua, generalmente di natura lipidica, farmaceuticamente accettabili, e con punto di fusione inferiore al medicamento da microincapsulare.
Esempi di agenti di rivestimento comprendono:
Alcoli alifatici a lunga catena quali: alcool cetilico p.f. 49°C, alcool miristilico p.f. 38°C, alcool stearilico p.f. 59,4-59,8°C.
Acidi alifatici a lunga catena: quali acido stearico p.f. 69-70°C, acido paimitico p.f. 63-64°C, acido miristico p.f. 58,5°C, acido laurico p.f. 44-48°C, acido arachidico p.f. 75,5°C, ecc.
Esteri di acidi grassi e di alcooli alifatici : arachidato di metile p.f.
47°C, arachidato di etile p.f. 41°C, stearato di metile p.f. 38-39°C, stearato di etile p.f. 33-35°C, gliceril monostearato p.f. 56-58°C, gliceril tripalmitato p.f.
66°C, glceril behenato (compritol), gliceril palmitostearato (precirolato), lauroil macrogol 32 gliceride (gelucire 44/14) stearoil macrogol 32 gliceride (gelucire 50/13), olio di ricino.
Per la miscelazione del medicamento con l’agente di rivestimento si possono impiegare miscelatori-granulatori orizzontali o verticali muniti di pale di mescolazione ad alta velocità, di frantumatori ad alta efficienza, e di camicia esterna per la circolazione di fluidi di riscaldamento e raffreddamento; macchine di questo tipo sono in commercio con i marchi Diosna, Collette, Zanchetta, Lodige.
I medicamenti utilizzabili secondo l'invenzione devono essere insolubili sia nell’agente di rivestimento prescelto che in acqua nel caso si debbano poi preparare delle formulazioni in veicolo acquoso. Inoltre, il punto di fusione dei medicamenti dovrà essere nettamente superiore al punto di fusione dell’agente di rivestimento.
Esempi di medicamenti che possono essere convenientemente formulati con il metodo dell'invenzione comprendono:
farmaci antiinflammatori-analgesici non steroidei:
Ibuprofene, flurbiprofene, diclofenac, ketoprofene, naproxene, acido flufenamico, paracetamolo, nimesulide, lomoxicam, indoprofene, indometacina, ibufenac, etodolac, diflunisal, carbamazepina, bromfenac, aceclofenac, acido acetilsalicilico, codeina base, morfina base, tenoxicam, propifenazone, ketorolac, o loro sali;
- · antibiotici: ampicillina, amoxicillina, cefalexina, eritomicina e derivati, fosfomicina, miocamicina, rokitamicina, roxitromicina, o loro sali;
antitossivi: destrometorfano bromidrato, noscapina;
antistaminici: oxatomide;
antiulcera: cimetidina, famotidina, ranitidina, sucralfato; mucolitici: bromexina.
Sono preferite le classi degli antiinfiammatori analgesici non steroidei, in particolare acidi arilpropionici quali ibuprofene, ketoprofene, naproxene e degli antistaminici quali l’oxatomide.
L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli esempi seguenti:
Esempio N°1
Sospensione a base di Ibuprofene
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione Ibuprofene 2,000g
Alcool cetilico 0,200g
Saccarosio 50,000g
Palmitostearato di saccarosio 0,500g
Metile p.idrossibenzoato 0,1 OOg
Propile p.-idrossibenzoato 0,020g
Dimeticone (emulsione 10%) 0,500g
Alluminio magnesio Silicato 2,300g
Aroma caramel-toffei 0,200g
Acqua depurata q.b. a 100,000ml
Metodo di preparazione:
- Preparazione delle microcapsule
Si carica in un mescolatore granulatore la quantità necessaria di ibuprofene e di alcool cetilico, si mescola per circa 10 minuti alle seguenti condizioni:
pala di mescolazione: 15-20 giri per minuto
frantumatore: 3000 giri per minuto
Si inizia a riscaldare la massa mantenuta in movimento, facendo passare acqua calda nella camicia del Diosna, badando che la temperatura del prodotto non superi i 55°C. Raggiunta la temperatura, si mantiene sotto agitazione ancora per circa 5 minuti, quindi si incomincia a raffreddare alla velocità di circa 1-2° per minuto.
Raggiunta la temperatura ambiente si scaricano le microcapsule di ibuprofene e si setacciano per reti da 0,5 mm, 0,25 mm e 0,10 mm.
- Preparazione della sospensione
In un dissolutore in acciaio inox di idonea capacità, munito di agitatore ad elica, si carica la quasi totalità dell’acqua richiesta e vi si solubilizza il saccarosio e i conservanti; la solubilizzazione deve essere condotta a caldo a circa 60-70°C.
Si raffredda alla temperatura ambiente 25°C e allo sciroppo si aggiungono nell’ordine il palmitostearato di saccarosio e le microcapsule di ibuprofene.
Si agita sino ad ottenere una sospensione omogenea, quindi si aggiunge il dimeticone, il magnesio-alluminio silicato, Paroma e la quantità restante dell’acqua depurata. Si mantiene sotto vigorosa agitazione per circa 10 minuti, quindi si può procedere alla ripartizione in flaconi.
Con le microcapsule di ibuprofene sono stati fatti studi di biodisponibilità in vitro in confronto con ibuprofene non microincapsulato con lo scopo di valutare l'influenza della quantità di alcool cetilico nei confronti della velocità di liberazione del principio attivo.
La metodica utilizzata è la stessa riportata in Pharmacopea Europea per le compresse di Ibuprofen;
Apparato: tipo II
Dissolution medium: Phosphate Buffer pH = 7,2
Temperature: 37°C ± 0,5°C
Rotation Speed: 100 rpm
Il grafico ottenuto è riportato in figura 1 :
Esempio N°2
Sospensione a base di diclofenac acido.
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione
Diclofenac acido 0,500g
Alcool cetilico 0,075g
Saccarosio 50,000g
Palmitostearato di saccarosio 0,500g
Sodio Benzoato 0,500g
Dimeticone (emulsione 10%) 0,500g
Alluminio magnesio Silicato 2,300g
Aroma Tropical 0,200g
Acqua depurata q.b. a 100,000ml
Metodo di preparazione:
Stesse modalità dell'esempio N°1.
Esempio N°3
Sospensione a base di naproxene
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione Naproxene 2,500g
Compritol 0,250g
Saccarosio 50,000g
Palmitostearato di saccarosio 0,500g
Sodio Benzoato 0,500g
Dimeticone (emulsione 10%) 0,500g
Alluminio magnesio silicato 2,300g
Aroma caramel 0,200g
Acqua depurata q.b. a 100,000ml
Metodo di preparazione:
Si adotta la medesima metodica dell'esempio N°1 con la sola variante della temperatura in fase di microincapsulazione; in questo caso la temperatura della massa deve essere innalzata a 85°C.
Esempio N°4
Sospensione a base di Ketoprofene
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione Ketoprofene 0,500g
Compritol 0,050g
Saccarosio 50,000g
Palmitostearato di saccarosio 0,500g
Metile p-idrossibenzoato 0,1 OOg
Propile p-idrossibenzoato 0,020 g
Dimeticone (emulsione 10%) 0,500g
Alluminio magnesio Silicato 2,300g
Aroma arancio 0,200g
Acqua depurata q.b. a 100,000ml
Metodo di preparazione:
Si adotta la medesima metodica dell'esempio N°1 con la sola variante della temperatura in fase di microincapsulazione; in questo caso la temperatura della massa deve essere innalzata a 85°C.
Esempio N°5
Compresse masticabili a base di Oxatomide
Composizione quali-quantitativa per una compressa masticabile Oxatomide 0,0 15g
Compritol 0,002g
Lattosio 0,263g
Sorbitolo 0,400g
Mannitolo 0,200g
Aspartame 0,050g
Aroma arancio 0,060g
Magnesio stearato 0,0 lOg
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N° 1.
Per la preparazione delle compresse si impega la classica tecnologia della granulazione ad umido con acqua e il granulare essicato e mescolato con aromi ed edulcoranti si comprime al peso stabilito.
Esempio N°6
Gomme da masticare a base di Oxatomide
Composizione quali-quantitativa unitaria
Oxatomide 7,500 mg
Compritol 1,000 mg
Sorbitolo 0,800g
Mannitolo 0,300g
Isomalt 0,060g
Maltitolo 0,1 OOg
Aroma menta 0,020g
Glicamil 0,025g
Propoli polvere 0,025g
Titanio biossido 0,005g
Gomma base 0,320g
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N° 1.
La preparazione delle gomme da masticare adotta la classica tecnologia del chewingum.
Esempio N°7
Sospensione orale a base di Ibuprofene al 2%, 4%, 6%.
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N°1.
Preparazione della sospensione: si opera come descritto nell’esempio La biodisponibilità in vivo della formulazione contenente il 2% di ibuprofene è stata confrontata con quella di una analoga formulazione del commercio.
Nella figura 2 allegata sono rappresentati i profili ematici ottenuti dopo somministrazione di una dose di sospensione equivalente a 200 mg di Ibuprofene (Ibuprofen reference; Ibuprofen microincapsulato sospensione).
Le aree sottese da ciascun profilo ematico sono da considerarsi del tutto equivalenti in quanto il loro rapporto cade nell’intervallo 0,8-1,25 (valore calcolato 1,1 1).
I risultati ottenuti dimostrano che la microincapsulazione dell’ ibuprofene non interferisce significativamente sulla biodisponibilità.
Esempio N°8
Sospensione orale a base di Naproxene al 2%, 4%, 6%.
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N°1 .
Preparazione della sospensione: si opera come descritto nell’esempio N°1
Esempio N°9
Sospensione orale a base di Diclofenac allo 0,5%, 1%
Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N° 1.
Preparazione della sospensione: si opera come descritto nell’ esempio N°1
Esempio N°10
Sospensione orale senza zucchero a base di Ibuprofen al 2% Composizione quali-quantitativa per 100 mi di sospensione
Metodo di preparazione:
Per quanto riguarda la fase di microincapsulazione si opera come descritto nell’esempio N°1.
Preparazione della sospensione: si opera come descritto nell’esempio N°1.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI: 1. Metodo per la microincapsulazione di un medicamento mediante almeno un agente di rivestimento, che comprende i seguenti stadi: a) Mescolamento del medicamento con l’agente di rivestimento; b) Riscaldamento della miscela, mantenuta sotto forte agitazione, sino a provocare la fusione del solo agente di rivestimento; c) Mantenimento della miscela sotto agitazione alla temperatura di fusione dell’agente di rivestimento; d) Raffreddamento della miscela sotto costante agitazione; e) Recupero delle microcapsule.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente di rivestimento è scelto fra alcoli alifatici a lunga catena, acidi alifatici a lunga catena, esteri di acidi grassi e di alcoli alifatici.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il medicamento è un antiinfiammatorio - analgesico non steroideo.
  4. 4. Metodo secondo la rivendicazione 3 in cui il medicamento è un acido arilpropianico o un suo sale o un antistaminico.
  5. 5. Metodo secondo la rivendicazione 4 in cui il medicamento è ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofenac.
  6. 6. Metodo secondo la rivendicazione 4 in cui il medicamento è oxatomide anidra o idrata.
  7. 7. Microcapsule ottenibili con il metodo delle rivendicazioni 1-6.
  8. 8. Composizioni farmaceutiche orali contenenti le microcapsule della rivendicazione 7.
  9. 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8 in forma di compresse, compresse masticabili, gomme da masticare (chewingum), sospensioni.
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