ITMI982300A1 - Sali d'ammonio dell'acido fenossiisobutirrico e relative formulazioni farmaceutiche. - Google Patents
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Description
"SALI D'AMMONIO DELL'ACIDO FENOSSIISOBUTIRRICO E RELATIVE FORMULAZIONI FARMACEUTICHE"
La presente invenzione si riferisce a nuovi sali d'ammonio quaternario dell'acido fenossiisobutirrico, processi per la loro preparazione e formulazioni farmaceutiche per la prevenzione e terapia di malattie in cairpo umano e veterinario.
L'acido fenossiisobutirrico (o acido 2-metil-2-fenossipropionico) è utilizzato come sale sodico in medicina veterinaria (HEPAGEN^ ) sia come coleretico che come epatoprotettore.
Sali di derivati dell'acido fenossiisobutirrico con amminoacidi piridinil metil esteri sono stati descritti nel brevetto US4000284, per il trattamento di iperlipidemie.
Sali dell'acido 2{p-Clorofenossi)-2-metil propionico con amminoacidi sono stati descritti in GB1494.299 per il trattamento di iperlipidemie.
L'acido fenossiisobutirrico, essendo insolubile in acqua, non viene utilizzato come tale ma in forma di sale con metalli alcalini, preferibilmente come sale sodico. Il sale sodico dell'acido fenossiisobutirrico presenta lo svantaggio di una notevole irritabilità nel sito d'iniezione e una scarsa biodisponibilità.
Si è ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che i sali d'ammonio quaternario dell'acido fenossiisobutirrico dimostrano una maggiore tollerabilità, biodisponibilità ed efficacia rispetto al sale sodico.
Un ulteriore vantaggio della presente invenzione è che i sali d'ammonio quaternari dell'acido fenossiisobutirrico, quali i sali di Betaina,Colina e di- o 1-Camitina,migliorano o potenziano gli effetti disintossicante, epatoprotettore e coleretico dell'acido libero.
I sali oggetto della presente invenzione dimostrano una immediata solubilità in acqua e un intervallo di pH tra 7 - 7,5 e possono essere utilizzati in formulazioni farmaceutiche per somministrazione orale, rettale, topica e iniettabile, quali compresse, sciroppi, capsule, supposte, ovuli, panate, soluzioni o liofilizzati ricostruibili, in miscela con adatti eccipienti, veicolanti o solventi di uso convenzionale noti in campo farmaceutico.
Tali formulazioni farmaceutiche contenenti i sali d'ammonio quaternario dell'acido fenossiisobutirrico costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione.
Formulazioni farmaceutiche ad uso orale o iniettabile possono essere ottenute per semplice combinazione in soluzione del sale sodico dell'acido fenossiisobutirrico con una quantità equivalente o un eccesso dell'agente salificante di ammonio quaternario.
In queste formulazioni, che pure rientrano nell'ambito dell'invenzione, il rapporto molare tra il sale dell'acido fenossiisobutirrico e gli agenti salificanti quaternari può variare tra 10:1 e 1:10.
Descrizione dettaoliata dell'invenzione
I sali d'ammonio quaternari dell'acido fenossiisobutirrico sono rappresentati dalla formula I.
dove R è un alchile contenente gruppi idrossile e/o carbossi. Preferibilmente R è un gruppo di formula
COOX e X è H,Na,K o cationi di metalli alcalino-terrosi.
Cationi ammonici preferiti sono Betaina, Colina e 1- o dl-Camitina.
I composti dell'invenzione sono preparati facendo reagire l'acido fenossiisobutirrico o il suo sale sodico con il composto d'ammonio quaternario, in forma di sale interno, cloridrato o idrossido, in un adatto solvente.
Preferibilmente si fa reagire l'acido fenossiisobutirrico con il sale d'ammonio idrossido in un adatto solvente.
Come solvente si possono utilizzare solventi organici, quali acetone, isopropanolo, etanolo, metanolo eventualmente in miscele con acqua.
Gli esempi che seguono descrivono ulteriormente l'invenzione.
Esempio 1
Fenossiisobutirrato di betaina sale sodico.
Si sciolgono 3,9 g (0,022 moli) di acido fenossiisobutirrico in 10 mi di acetone.
Separatamente, ad una soluzione di 2,9 g (0,022 moli) di Betaina monoidrato in 2 mi di acqua si aggiungono 2,2 mi (0,022 moli) di una soluzione 10 N di
La soluzione basica di Betaina è versata lentamente nella soluzione di acido fenossiisobutirrico. La soluzione ottenuta è concentrata a circa 4 mi e aggiunta lentamente a 100 mi di acetone.
Precipita un solido bianco, si lascia in agitazione per circa 20 minuti e si filtra. Si lava con poco acetone, si raccoglie il solido e si secca sotto vuoto.
Ottenuti 5,2 g R= 74%
Esempio 2
Fenossiisobutirrato di 1-Carnitina.
Si sciolgono 1,8 g (0,01 moli) di acido fenossiisobutirrico in 8 mi di acetone.
Separatamente, ad una soluzione di 1,6 g (0,01 moli di 1-Camitina in 3 mi di 3⁄40, si aggiunge 1 mi (0,01 moli)di NaOH 10N.
La soluzione di 1-Camitina viene versata lentamente nella soluzione di acido fenossiisobutirrico. Si lascia circa 5 minuti in agitazione e si porta quasi a secco sotto vuoto (rotavapor) con bagno a Si riprende con circa 80 mi di acetone e si mantiene in agitazione per 20 minuti. Si filtra il solido bianco ottenuto e si secca sotto vuoto a 30"C.
Ottenuti 2,2 g (R = 60%)
*Solido molto igroscopico
Pf = 145° (Decompone)
Esempio 3
Fenossiisobutirrato di colina.
Ad una miscela di 2,20 g (0,01 moli) di fenossiisobutirrato di sodio in 50 mi di alcool isopropilico si aggiungono lentamente 1,39 g (0,01 moli)di colina cloruro.
Si scalda a riflusso per circa 1 ora e si raffredda sotto agitazione fino a t.a.
Si elimina il sodio cloruro per filtrazione e il filtrato viene evaporato sotto vuoto.
Si riprende il solido con acetone,circa 10 mi.
Si ottiene un solido bianco.
Ottenuti 1,3 g (R = 46%)
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula:dove R*è un gruppo alchilico contenente gruppi carbossi.
- 2. Composto seconda la rivendicazione 1, dove R èo metalli alcalino terrosi.
- 3. Conposto secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R è CH2OH (fenossiisobuttirrato di Colina).
- 4. Conposto secondo la rivendicazione 1 o 2, dove R è COONa (fenossiisobutirrato di Betaina sale sodico).
- 5. Composto secondo la rivendicazione 1 o 2, dove R è(fenossiisobutirrato di di- o 1-Carnitina sodica).
- 6. Un processo per la produzione dei conposti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido fenossiisobutirrico o un suo sale alcalino con il sale d'ammonio, in forma di sale interno o basico, in un adatto solvente.
- 7. Composizione farmaceutiche comprendenti almeno un conposto, della rivendicazione 1, come principio attivo e in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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