ITMI980660A1

ITMI980660A1 - Melatonina e suoi composti idrosolubili in combinazione con sostanze anti-ossidanti per formulazioni cosmetiche e dermatologiche ad

Info

Publication number: ITMI980660A1
Authority: IT
Inventors: Carlo Ghisalberti
Original assignee: Carlo Ghisalberti; Cevoli Stefano
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 1999-09-27
Also published as: IT1298962B1

Description

DESCRIZIONE

Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:

MELATONINA E SUOI COMPOSTI IDROSOLUBILI IN COMBINAZIONE CON SOSTANZE ANTI-OSSIDANTI PER FORMULAZIONI COSMETICHE AD AZIONE PROTETTIVA E RINGIOVANENTE.

DESCRIZIONE

La presente invenzione e' caratterizzata da composizioni e trattamenti dermatologici protettivi della cute mediante applicazione topica di preparati contenenti melatonina in combinazione con altre sostanze ad azione anti-ossidante e fotoprotettiva, specificamente i proantocianosidi, le vitamine C ed E ed i fosfolipidi, gli alfaidrossiacidi, l acido 18-beta-glicirretico.

Ulteriore oggetto della presente invenzione è il mètodo di preparazione di un addotto idrosolubile di melatonina nonché l uso della melatonina e del suo addotto idrosolubile per la preparazione di composizioni cosmetiche e dermatologica in combinazione con altre sostanze (i proantocianosidi, le vitamine C ed E ed i fosfolipidi, gli alfa-idrossiacidi, 1’ acido 18-beta-glicirretico). Dette composizioni sono destinate al trattamento cutaneo protettivo, delle irritazioni cutanee, delie dermatiti atopiche, dei fenomeni infiammatori locali, degli stati irritativi provocati dall’ irraggiamento solare o da altri agenti irritanti.

Il comportamento sinergico di alcune combinazioni delle sostanze sopra menzionate sono state studiate in una serie di lavori sperimentali di stampo accademico e di qualche brevetto industriale, a conferma dell’ esaltata capacità di limitare il danno ossidativo con la presenza simultanea di una o più sostanze anti-ossidanti.

Tuttavia l arte nota non si è spinta in maniera adeguata nell’ impiego in campo dermatologico e cosmetico della melatonina, ormone di natura ubiquitaria, metossindolo secreto preferenzialmente dalla ghiandola pineale e da numerose cellule di derivazione neuronaie, tra le quali il melanocita.

In particolare la presente invenzione si riferisce all’ uso cosmetico e dermatologico delia melatonina e del compesso idrosolubile in combinazione con i proaniodanosidi, i fosfolipidi e le vitamine C ed E ed i loro esteri, gli alfaidrossiacidi, l acido 18-beta-glicirretico.

La melatonina è in grado di modificare taluni importanti parametri fisiologici, tra i quali la temperatura corporea, la risposta agli stimoli del sonno e la pigmentazione cutanea.

La capacità anti-ossidante della melatonina è oggetto recente di uno studio che ne verifica la sinergia combinatoria con un alfa-idrossi acido e tocoferolo in vitro su sistemi liposomiali e su omogenati di cute umana, Morreale M; Livrea MA, Biochem. Mol. Biol. Int., 42(6): 1093-102, 1997.

Le sperimentazioni cliniche di Bangha E; Elsner P, Kistler GS, Dermatology, 13(3):248-52, 1997, hanno determinato la capacità di soppressione dell’ eritema UV-indotto da parte della melatonina in relazione dose-dipendete. Trattando 20 volontari con 0,6 mg/cm2 di melatonina contenuta in una preparazione di gel nanocolloidale 15’ prima dell’ irraggiamento della dose eritematosa (mediante Multiport Solar UV Simulator, UVA UVB), si rileva che le aree trattate, esaminate per cromometria e giudizio visuale, non presentano alcuna forma eritematosa. Al contrario le aree esposte previamente non trattate, alle quali viene successivamente applicato lo stesso gel (dopo 1 ora e 30’ e dopo 3 ore), risultavano soggette ad eritema solare.

Questo esperimento aprirebbe varie ipotesi sul meccanismo di azione della melatonina: a) blocco dei radicali Uberi indotta daUa radiazione UV b) interferenza con il metabolismo dell’ acido arachidonico c) modifica a livello conformazionale dei melanociti.

PROANTOCIANOSIDI

Colui che scoprì gli effetti della vitamina C, Dr. Szent-Gyorgi, sosteneva che l ingrediente attivo contenuto nei semi di uva denominato proantocianodine dovesse essere chiamato vitamina P. Ciò a causa del fatto che i ratti con scorbuto non guarivano appieno per solo trattamento con vitamina C, se questa non veniva accompagnato da somministrazione della vitamina P estratta dai vinaccioli. Tuttavia i chimici di allora non furono in grado di isolare e caratterizzate quella che, ai giorni nostri, si sarebbe rivelata una complessa miscela di composti, ragione per la quale le autorità mediche non venne inclusa tra le vitamine ufficiali.

Le protoantocianidine appartengono all' ampia categorìa dei bioflavonoidi, producono pigmenti rossi e blu, e debbono il loro nome al fatto di conferire Γ intenso colore rubino al vino (cianidine o antocianidine), ovvero in soluzioni acquose acide. La complessità chimica dell' estratto dai semi di Vitis vinifera é dovuta alla presenza concomitante di forme monomeriche (unità singole), oligomeriche (da 2 a 4 unità) e polimeriche (da 6 e fino a 50 unità) e di esteri dell' acido gallico, noti come tannini o gallotannini. Da rilevare che le forme ad elevato livello di polimerizzazione non sono biodisponibili, mentre monomeri e forme dimere e trimere hanno la massima efficacia, tanto che il termine OPC (Oligomer Pro-Cyanidins) viene correntemente utilizzato a fini commerciali per indicare i componenti la Vitis vinifera.

Pertanto le unità base dei flavonóidi della Vitis vinifera sono prevalentemente (+)-catechina e (-)-epicatechina di formula generale:

Il metodo analitico storicamente utilizzato, denominato Bate-Smith, consistente nella misurazione del colore (assorbanza) rosso-vino prodotto dalle procianidine per trattamento con acidi. Il test fornisce indicazioni sui singoli componenti, ed é peraltro poco riproducibile.

L' analisi cromatografica e' stata affrontata da diversi gruppi di lavoro, tra i quali citiamo: Lea, A G.., Bridle, P. Timberlake, C.F., Singleton, V.L., 1979, Am. J Enol. Vii., 30: 289-300, Ricardo da Silva, J.M. et al., 1991b, Phytochemistry, 30: 1259-64, Lamuela-Raventos, R.M., Watherhouse, AL., 1994, Am. J. Enol. Vii., 45: 1-5., Kanner, J. et al., 1994, J. Agrìc. FoodChem., 42: 64-9.

La tecnica di HPLC risulta abbastanza soddisfacente, tuttavia la sequenza di picchi non rispetta Γ ordine di peso molecolare, mentre la TLC offre una risposta lineare tra pesi molecolari e rf, purtroppo non fornisce risultati quantitativi. Si adottano sistemi di titolazione spettrofotometriche, facenti uso di standard di riferimento. Tra questi si cita il metodo F-C con acido gallico puro come confronto, oppure il test colorimetrico di Porter, che utizza una scala 0 - 300 (in unità denominate P. V.U.) con standard di riferimento costituito da prodotto teoricamente puro. La questione non é del tutto priva di contraddizioni, visto che alcuni estratti misurati con questi parametri forniscono valori superiori al 100%,

Gli studi in vitro ed in vivo dei proantocianosidi da Vitis vinifera si è fatta via via più intenso nel corso di questi anni. Alcune ricerche indicano un' azione antiinfiammatoria, Kakegawa, H. et. al. 1985, Chem Pharm. Bull. 33/11: 5079-82, mentre alcuni studi suggeriscono un' azione anti-tumorale, ad es. citostatica su cellule di melanoma, Kashiwada, Y., et al., 1992, J. Nat. Products , 55/8: 1033-43, Hertog, M.G. et al., 1992, J. Agric. Food Chem., 40. 2379-83.

II forte interesse scientifico nasce dalla correlazione - nota anche come "thè French Paradox" - tra il consumo di vino in Francia e la bassa insorgenza di fenomeni cardio-vascolari rispetto ai vicini tedeschi aventi analoghi abiti alimentari: Renaud, S., De Lorgeril, M., 1992, Lcaìcet, 339: 1523-6, Steinberg, D., 1992b, Circulation , 85: 2337-44, Criqui, M.H., Ringel, B.L., 1994, Lancet , 344: 1719-23, Willett, W.C , 1994, Science, 264: 532-7.

Studi su animali (ratti) confermano la diminuzione di lipoproteine a bassa densità (LDL), il colesterolo "cattivo", ed incremento del HDL ("buono") per stimolazione del reverse colesterol transport, dovuto a riduzione dell' assorbimento intestinale del colesterolo ed incremento dell· escrezione via sali biliari, Tabib, K. et al., 1994a, J Nutr. , 124/12: 2451-7.

Gli studi in vivo si sono concentrati sull* attività' anti-ossidante rispetto al DNA, quindi con diminuzione dei rischi metastatici nell’ invecchimento: Hirose, Y., Iwana, F., 1984, Dep. of Chem., Yamanashi Univ., 4-4-37, 33/7, 435-8, Ames, B.N. et al., 1989, Free Radicai Res Comm., 7: 121-7, Mangiapane, H., et al., 1992, Biochem. Pharmacol., 43: 445-50, Frankel, E.N. et. al., 1993, Lancet. 341. 1103-4..

Recenti ed accurati studi in vitro misurano la capacita' dei singoli componenti quali scavanger di radicali liberi, nel bloccare ossigeno e specie altamente reattive inibendo fenomeni perossidativi e degradativi. I modelli sperimentali di Darmon, N. et al., 1990, Foods Addii. Contam., 7: 560-3, Esterbauer, H. et al., 1991, Free Radicai Res. Pharmacol, 23: 573-81, Ricardo da Silva, J.M. et al., 1991b, J Agric. Food Chem., 39: 1549-52, Kinsella, J.E., Frankel, E.N., German, J.B., Kanner, J.E., 1993, Food Technol., 47: 85-9, Maffel. F.R. et al., 1994, Arznelmittelforaschung, 44/5: 592-601, Frankel, E.N. et. al., 1995, j. Agric. Food Chem., 43: 890-4, Teissedre, P.L., et al., 1955, 70, 55-61 forniscono valutazione estremamente accurate sulle singole specie chimiche componenti 1’ estratto di Vitis vinifera.

In base a questi studi i componenti della Vitis vinifera possiedono azione antiossidante superiore a quello delle vitamine C ed E (da 20 a 50 volte), dovute ad una doppia azione: blocco (quenching) delle specie radicaliche ossidanti (ossidazione primaria) e capacità sequestrante dei metalli pesanti con attività catalittica (ossidazione secondaria). I componenti a maggior potenza sono le seguenti ; procianidine B2, B23-O-gallato, B23 -O-gallato, B3, C1, i trimeri 2 e 3, nonché' (-)-epicatechina 3-O-gallato.

La presente invenzione prevede l uso combinato della melatonina con proantocianosidi in composizioni ad uso topico caratterizzate da effetto protettivo cutaneo per sinergia anti-ossidante.

FOSFOLIPIDI - ASCORB ATI - TOCOFEROLI

E’ estremamente nota la capacità anti-ossidante dell’ acido ascorbico (vitamina C) sia a livello sistemico che per applicazione cutanea, sebbene sussistano alcune controversie sull’ efficacia dell’ acido ascorbico in confronto ai suoi esteri,

Ad es gli esperimenti condotti nei laboratori Hoffmann-La Roche Ine., Nutley, New Jersey (USA) da Smart RC; Huang MT, Han ZT; Kaplan MC; Focella A; Conney AH, Corner Res., 47(24 Pt 1): 6633-8 1987, indicano una notevole attività dell’ ascorbil palmitato nell’ inibizione del tumore cutaneo indotto su ratti dal 12-0-tetradecanoiIforbolo-13-acetate (TP A). Tale attività sembra non sussistere per Γ acido ascorbico e l acido paimitico applicati separatamente, che sottintenderebbe una scarsa penetrazione dell’ acido ascorbico non esterificato.

La stessa controversia sussiste per l’ alfa-tocoferolo (tocoferolo, vitamina E) ed i suoi isomeri ed esteri. Difatti McVean M; Liebler DC, Carcinogenesis, 18(8): 1617-22 1997 lavorano su modelli animali (ratto) di melanomi cutanei, che si sviluppano a partire dalla formazione di un ciclobutan pirimidin dimero della timina a livello del DNA. Gli autori riscontra una attività protettiva-inibente dell’ alfa-tocoferolo da 5 a 10 volte maggiore rispetto al tocoferil acetato, al gamma- e deha- tocoferolo.

Viceversa Duval C; Poelman MC, J. Pharm. Sci., 84(1): 107-10 1995, misurando il blocco di radicali liberi sul sistema superossido dismutasi / glutatione ridotto, ottengono una scala di valori differente: nassima attività per il tocoferil POE succinato (37.6% di inibizione a 0.25%), seguito dal tocoferil linoleato (25.6% di inibizione a 1%) e tocoferil acetato (23.9% di inibizione a 0.5%), infine il alfatocoferolo (16.2% di inibizione a 0.05%). Da notare che alte concentrazioni di alfatocoferolo (0, 1%) e di tocoferil acetato (1%) si ha una forte perdita di attività, che si spiega con la tendenza ad agire da pro-ossidanti se presenti in elevata quantità.

In effetti il tocoferil acetato è frequentemente utilizzato in composizioni cosmetiche e protetori solari, per le sue capacità di liberare gradatamente, con attività di tipo prodrug, la porzione attiva, sebbene Aìberts DS; Goldman R; Xu MJ; Dorr RT; Quinn J; Welch K, Guillen-Rodriguez J; Aickin M; Peng YM; Loescher L; Gensler H, Nutr Cancer, 26(2): 193-201, 1996, affermino che non sussistano evidenze di conversione (idrolisi) del tocoferil acetato in alfa-tocoferolo.

Una serie di sperimentazioni condotte alla University of California, Berkeley (USA) da Kagan V; Witt E, Goldman R; Scita G; Packer L, Free Radio Res Commun, 16(l):51-64 1992, Arch Biochem Biophys, 16(l):575-82 1992, J Invest Dermatol, 16(l):484-8 1995, J Lipid Res, 16(1):893-901, 1996, esaltano l uso combinato delle vitamine E e C, dove quest’ ultima costituisce un rigeneratore redox della prima, che risulta specie più attiva. La stessa cosa non accade per il beta-carotene (vitamina A), che non è in grado di rigenerare la vitamina E.

Gli effetti protettivi nei confronti del danno solare della combinazione acido ascorbico (vitamina C) e tocoferolo (vitamin E) sono evidenziati da Eberlein-Konig B; Placzek M; Przybilla B, J Am. Acad Dermatol., 16(l):45-8 1998.

La lecitina di soia, una miscela di fosfolipidi ad alto grado di insaturazone, possiede una capacità protettiva nei confronti dell’ ossidazione fortemente sinergica all’ ascorbato (in particolare 1’ estere paimitico) e di tocoferolo (tal quale o acetato). Nota da almeno un trentennio, tale sinergia è evidenziata anche da Battnja J, Parjizkov]a H; Kucerova Z, Ini. J. Vitam. Nutr. Res., 52(3): 241-7 1982, e sfruttata commercialmente, vedi Ronoxan A ™ e Oxynex K ™ (Merck, Darmstaad, D).

La presente invenzione prevede l uso combinato della melatonina con fosfolipidi, vitamine C e D e loro esteri in composizioni ad uso topico caraterizzate da effetto protettivo cutaneo per sinergia anti-ossidante.

ALFA-IDROSSIACIDI

Oltre alle già dimostrate capacità anti-ossidanti degli alfa-idrossiacidi, questi agiscono diminuendo le forze di coesione dei comeociti, pertanto facilitando la penetrazione cutanea di ulteriori componenti aventi specifica azione protettiva ed anti-ossidante. L’ acido lattico e glicolico sono preferiti tra gli alfa-idrossiacidi della frutta quale veicolante di altre sostanze attive per le caratteristiche di ottima capacità penetrante, dovute al limitato ingombro sterico della molecola unito a caratteristiche di lipo-idrofìlicità intermedia, che li rendono paragonabili ad un co-solvente di tipo alcoolico (esempio il n-butanolo).

La presente invenzione prevede l uso combinato della melatonina con acido lattico o acido glicolico in composizioni ad uso topico caratterizzate da effetto protettivo cutaneo per sinergia anti-ossidante.

ACIDO 18-BETA GLICIRRETICO

L’ attività cortisonico-simile dell’ acido 18-beta glicirretico é ampiamente sfruttata in preparati ad uso topico quale sostituto dei corticosteroidi (in cosmetica), oppure in combinazione con questi per potenziarne l attività (in dermatologia). A riprova di questo citiamo l articolo “Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid” di Teelucksingh S; Mackie AD; Buri D; Mclntyre MA; Brett L; Edwards CR, Lancet, 335(8697): 1060-3, 1990.

Questo ha messo in secondo piano le qualità di potente sostanza anti-ossidante. L’ effetto scavanger (bloccante) del l acido 18-beta glicirretico sui radicali liberi sono stati studiati da Ju HS; Li XJ; Zhao BL; Hou JW; Han ZW; Xin WJ, ChungKuo Yao Li Hsueh Pao , ll(5):466-70, 1990, con tecniche di “spin trapping” e metodi di chemoluminescenza. I radicali liberi di ossigeno, 02(-) e OH(.), generati dal forbol miristato acetato sono efficacemente catturati dall’ acido 18-beta glicirretico a 0,3 mM/1. La capacità scavanger é misurata per diminuzione dei leucociti polimorfici (polymorphonuclear leukocytes, PMN) innescati dal forbol miristato acetato.

La generazione di ossigeno radicale non é inibita direttamente dall’ acido 18-beta glicirretico, che è invece attivo proprio sulle specie radicaliche prodotte, con livelli di potenza identici per uguali concentrazioni (0,3 mM/1) di sodio ferulato, sostanza dalle note capacità si scavanger dell’ ossigeno radicalico.

La presente invenzione prevede lso combinato della melatonina con acido 18-beta glicirretico in composizioni ad uso topico caratterizzate da effetto protettivo cutaneo per sinergia anti-ossidante.

Ulteriore scopo della presente invenzione è l uso combinato delle sostanze antiossidanti con un addotto idrosolubile di melatonina in luogo della melatonina tal quale.

A tale proposito la melatonina deve essere resa idrosolubile viene previamente preparazione di un addotto con adenosina e glieina, postulato dal prof. Luigi Di Bella nelle precedenti esperienze sull’ uso della melatonina nelle terapie oncologiche a partire dal 1969 (Di Bella L, Rossi., Atti Del congresso Di Alghero, 1969). Secondo gli autori la melatonina svolge una funzione fondamentale nell’ apparato vascocapillare in quanto responsabile della capacità di deformazione delle piastrine, intervenendo così nel metabolismo degli endoteli che ostruiscono la circolazione microcapillare. Come tale la melatonina dimostra quindi una capacità antiaggregante sul microcircolo, che si esplica se presente in una forma molecolare idro-solubile complessa, che ne rende possibile la dislocazione nel plasma, nel citoplasma cellulare e in altri liquidi corporei di natura acquosa.

La presente invenzione è quindi ulteriormente caratterizzata dall’ uso topico di un addotto definito dalla seguente struttura:

dove il rapporto molare x:y:z varia tra 1:2: 12 e 1:6:20, preferibilmente x:y:z é 1.4:10. E’ inoltre oggetto della presente invenzione un metodo per la preparazione dell’ addotto sopramenzionato, detto metodo consistente nella dissoluzione a caldo in acqua di melatonina, adenosina e glieina in rapporto x:y:z. La concentrazione dei componeneti l addotto in acqua può variare dal 20 % al 0,2 %, eventualmente può essere aggiunta una quantità di alcool inferiore (da CI a C4) da 0 % al 50% per facilitare la dissoluzione La temperatura di dissoluzione può variare da 40 a 100 °C. II metodo può prevedere la separazione dell’ addotto dell’ acqua mediante evaporazione in vuoto, liofilizzazione o atomizzazione in conente di azoto, oppure l utilizzo dell’ addotto in soluzione acquosa a concentrazione nota.

Le composizioni della presente invenzione in fase acquosa contengono l addotto melatonina : adenosina : glieina da 1:4:10 in percentuale compresa tra 1 % e 0,001 %, preferibilmente tra 0,1 e 0,01%.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono delle formulazioni cosmetiche e dermatologiche contenenti melatonina o un derivato idrosolubile, come definito precedentemente, in combinazione con altre sostanze ad attività anti-ossidante e protettiva.

Altre sostanze ad attività anti-ossidante e protettiva sono una o più tra le seguenti sostanze: a) proantocianosidi, b) fosfolipidi e vitamine C ed E o loro esteri, c) alfaidrossiacidi d) acido 18-beta-glicirretico.

Preferibilmente i proantocianosidi (a) sono da Vitis vinifera, i fosfolipidi (b) da lecitina di soia, gli alfa-idrossiacidi (c) sono acido lattico o acido glicolico

La presente invenzione prevede che le composizioni basate sui componenti citati possano contenere altri principi attivi, e tali composizioni possono essere preparate secondo le tecniche note, quale ad esempio quelle descritte in “The New Cosmetic Formulatory”, E. W. Flick, Noyes Publication, Park Ridge, New Jersey, USA, o in ”Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”, Mack Pub. Co, USA.

Gli esempi successivi servono ad illustrare la presente invenzione, non essendo intesi a limitarne gli scopi.

ESEMPIO 1

Metodo per la produzione di addotto idrosolubile di melatonina - adenosina -glieina

Si sospendono 2,32 g (10 mM) di melatonina, 10,56 g (40 mM) di adenosina base e 7,50 g (100 mM) di glieina in 100 mi di acqua, si porta all’ ebollizione per 5’, si raffredda la soluzione limpida ottenuta a 5 °C.

Il Acculato bianco risultante viene quindi filtrato ed essicato in stufa a 45 °C per 24 ore, ottenendosi 16,71 g di addotto in forma di precipitato bianco (resa 82 % c.a. sul teorico), con caratteristiche di buona solubilità in ambiente acquoso.

ESEMPIO 2

Metodo per la produzione di addotto idrosolubile di melatonina in soluzione Si sospendono 2,32 g (10 mM) di melatonina, 10,56 g (40 mM) di adenosina base e 7,50 g (100 mM) di glieina in 2000 ml di acqua sotto agitazione, e scaldando la sospensione a 70-80 °C fino a completa dissoluzione dei componenti, ottenendosi una soluzione al 1 % di addotto idrosolubile di melatonina

ESEMPIO 3

Linogel

I reagenti riportati di seguito vengono miscelati a temperatura ambiente (es. 25 °C) in dispersore ad alta velocità, ootenendosi un gel traslucido a pH 1,2 :

ESEMPIO 4

Crema O/A

Un’ emulsione O/A é ottenuta caricando, a temperatura non superiore a 80 °C, in un fasore con agitatore a pale (bassa velocità) gli ingredienti della parte A , contemporaneamente si prepara una soluzione sciogliendo a temperatura di 60-70 °C gli ingredienti della Parte B:

La soluzione B viene quindi aggiunta alla massa fusa A sotto agitazione veloce, lasciando quindi raffreddare alla temperatura di 30 °C. Si ottiene una emulsione cremosa di media fluidità.

ESEMPIO 5

Latte cremoso

Un’ emulsione fluida O/A si prepara caricando in un fusore gli ingredienti della parte A mantenuti a temperatura di 70 °C e quindi aggiungendo gli ingredienti della parte B alla stessa temperatura sotto forte agitazione in turboemulsore:

Si e' in pratica costatato come la presente invenzione raggiunga gli scopi prefissati. E' evidente che le composizioni e i metodi secondo l invenzione sono suscettibili di varianti nell' ambito del concetto inventivo. Lo scopo dell' invenzione e' meglio definito dalle rivendicazioni, piuttosto che dagli esempi sopra riportati.

Claims

RIVENDICAZIONI 1 Una composizione ad uso topico contenente melatonina in combinazione con una o più sostanze anti-ossidanti, detta preparazione cosmetica e dermatologica destinata all’ uso topico nel trattamento delle irritazioni cutanee, delle dermatiti atopiche, dei fenomeni infiammatori locali, degli stati irritativi provocati dall’ irraggiamento solare o da altri agenti irritanti.
2 Una composizione secondo la rivendicazione 1 contenente un addotto molecolare idrosolubile formato da melatonina, adenosina e glieina avente la seguente formula:
3 Una composizione secondo la rivendicazione 2 dove il rapporto x:y:z varia da 1:2:12 a 1:6:20.
4 Una composizione secondo la rivendicazione 3 dove il rapporto x:y:z è uguale a 1:4:10.
5 Un metodo per la preparazione di un addotto molecolare idrosolubile secondo le rivendicazioni da 2 a 4, detto metodo consistente nella dissoluzione a caldo, in acqua o miscele di acqua con alcooli inferiori (C1-C4) di melatonina, adenosina e glieina in rapporto x:y:z.
6 Un metodo secondo la rivendicazione 5 nel quale l addotto viene separato dal solvente mediante evaporazione in vuoto, liofilizzazione o atomizzazione in corrente di azoto.
7 Una composizione secondo una o più delle rivendicazione da 1 a 4 dove la sostanza antiossidante è una miscela di proantocianosidi naturali.
8 Una composizione secondo la rivendicazione 7 dove i proantocianosidi sono estratti dal seme di Vitis vinifera. Una composizione secondo una o più delle rivendicazione da 1 a 4 dove le sostanze anti-ossidanti sono una miscela di fosfolipidi vegetali, tocoferolo o acido ascorbico o i loro esteri C2-C18. 10 Una composizione secondo la rivendicazione 9 dove il fosfolipide vegetale è la lecitina di soia. 11 Una composizione secondo la rivendicazione 9 dove l estere del tocoferolo è il tocoferìl acetato (C2). 12 Una composizione secondo la rivendicazione 9 dove l estere dell’ acido ascorbico è l ascorbil palmitato (C16). 13 Una composizione secondo una o più delle rivendicazione da 1 a 4 dove le sostanze anti-ossidanti sono alfa-idrossiacidi. 14 Una composizione secondo la rivendicazione 13 dove l alfa-idrossiacido è l acido glicolico. 15 Una composizione secondo la rivendicazione 13 dove l alfa-idrossiacido è l acido lattico. 16 Una composizione secondo una o più delle rivendicazione da 1 a 4 dove la sostanza anti-ossidante è l acido 18-beta glicirretico. 17 Una composizione cosmetica e dermatologica contenente una sostanza secondo una o più delle Rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a 16 comprendente eccipienti accettabili per applicazione topica. 18 Una composizione cosmetica e dermatologica contenente ima sostanza secondo una o più delle Rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a l6 comprendente altri principi attivi per uso topico. 19 Una formulazione cosmetica o dermatologica secondo una o più delle rivendicazione da 1 a 4 contenente melatonina in percentuale compresa tra 1 % e 0,001 %, preferibilmente tra 0,1 e 0,01%. 0 L’ uso della melatonina e del suo un addotto molecolare idrosolubile in combinazione con una o più sostanze anti-ossidanti secondo le rivendicazioni precedenti per la preparazione di una composizione cosmetica o dermatologica per l uso nel trattamento protettivo e ringiovanente della pelle.