ITMI971042A1 - Composizione farmaceutica atta al trattamento delle patologie neurodegenerative - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal Titolo: Composizione farmaceutica atta al trattamento delle patologie neurodegenerative
ARTE NOTA
Sono note e studiate da tempo malattie nelle quali i motoneuroni, i nervi periferici ed i muscoli sono .singolarmente o contemporaneamente compromessi con effetti invalidanti nelle persone affette da tali malattie.
Queste malattie possono presentarsi in svariate forme patologiche come ad esempio la malattia del motoneurone (ALS o sclerosi laterale araiotrofica e SMA o atrofia muscolare spinale), la sclerosi multipla, la distrofia muscolare, le neuropatie diabetiche, le neuropatie periferiche da demielinizzazione, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e gli esiti delle lesioni traumatiche del midollo spinale.
Numerosi studi hanno fornito informazioni importanti sugli aspetti patogenetici e diagnostici di dette malattie tuttavia l'aspetto terapeutico non ha avuto ancora risposte adeguate nonostante l'impegno della ricerca specialmente negli ultimi anni.
Uno dei capitoli della ricerca terapeutica riguarda la somministrazione di IGF-1 {Insulin-like growth factor-1), come descritto nei seguenti documenti. M. Kanje et al. (Brain Research, 486(1989)396-398) hanno studiato l'effetto di IGF-1 sulla rigenerazione del nervo sciatico dopo lesioni da compressione nel ratto. IGF-1 è stato somministrato mediante pompe miniosmotiche nei gangli della radice dorsale oppure localmente attorno alla lesione. I risultati indicano un ruolo importante della IGF-1 nella rigenerazione delle fibre del nervo periferico.
E. Vlachopapadopoulou et al. (J. Clin. Endocr. and Metab. Voi. 80 N° 12 (1995) page 3715-3723) hanno studiato gli effetti della IGF-1 in pazienti affetti da distrofia miotonica. E' stato constatato un miglioramento della forza muscolare e della funzione neuromuscolare con una somministrazione di circa 70 Ug/kg.
D. Hantai et al. (J. Neurol. Sciences 129 (Suppl.) (1955) 122-126) hanno studiato gli effetti dell'IGF-1 sulla malattia del motoneurone nei topi Wobbler mediante somministrazione di 1 mg/kg di IGF-1 una volta al giorno per 6 settimane.
E' stato notato un miglioramento dei parametri riguardanti il comportamento del muscolo scheletrico mentre non è stato notato miglioramento nel numero dei motoneuroni.
Si può quindi concludere che gli studi sinora pubblicati hanno dimostrato risultati del tutto inadeguati per la definizione di una terapia nell'uomo. Inoltre c'è da osservare che i dosaggi di IGF-1 riportati sembrano eccessivi per la terapia umana in quanto l'IGF-1 a causa della sua azione insulinosimile può avere degli effetti indesiderati sul metabolismo del glucosio e su altri equilibri biochimici. Inoltre può avere effetti indesiderati sull'attività cardiaca e arteriolare.
SOMMARIO
Ora noi abbiamo trovato una composizione farmaceutica che consente di trattare con successo le patologie neurodegenerative superando i limiti dell'arte nota.
Detta composizione farmaceutica comprende come sostanza attiva una associazione di IGF-1 con un glucosaminoglicano o con una miscela di glucosaminoglicani.
Detta composizione consente il trattamento con bassi dosaggi di IGF-1 che evitano effetti collaterali ed inoltre consente la conservazione dei motoneuroni.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi della composizione farmaceutica atta al trattamento delle patologie neurodegenerative secondo la presente invenzione verranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione.
La sostanza attiva di detta composizione è costituita da un'associazione di IGF-1 con un glucosaminoglicano o con una miscela di almeno due glucosaminoglicani.
I glucosaminoglicani sono scelti dal gruppo costituito da eparina di peso molecolare compreso fra 35-000 e 45-000 daltons, dermatan solfato, condroitin solfato A, condroitin solfato C ed eparan solfato.
Tra le patologie che possono essere trattate con successo mediante somministrazione della composizione secondo la presente invenzione, particolare interesse presentano la malattia del motoneurone (ALS o sclerosi laterale amiotrofica e SMA o atrofia muscolare spinale), la sclerosi multipla, la distrofia muscolare, le neuropatie diabetiche, le neuropatie periferiche da demielinizzazione, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e gli esiti delle lesioni traumatiche del midollo spinale.
Per la preparazione delle composizioni secondo la presente invenzione IGF-1 e glucosaminoglicano o glucosaminoglicani vengono disciolti in soluzione salina oppure in acqua distillata con concentrazione di IGF-1 da 15 a 2000 μg/ml e di glucosaminoglicano o glucosaminoglicani da 0,3 a 350 mg/ml.
La somministrazione per la terapia umana è prevista per via sottocutanea o intramuscolare con una posologia da 5 a 30 Ug/kg/giorno di IGF-1 e da 0,1 a 5 mg/kg/giorno di un glucosaminoglicano o di una miscela di glucosaminoglicani.
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
La sperimentazione farmacologica è stata condotta su topi Wobbler i quali costituiscono un modello genetico che mima la sclerosi laterale amiotrofica umana con perdita dei motoneuroni e della funzione muscolare.
Il trattamento è stato eseguito per via sottocutanea, iniettando in quattro gruppi di topi, una volta al giorno, rispettivamente: - veicolo (soluzione salina)
- IGF-1 (20 μg/kg)
- GAGs (1 mg/kg)
- IGF-1 (20 μg/kg) GAGs (1 mg/kg)
I GAGs erano costituiti dalla seguente miscela:
- Slow moving heparin 19 ,6% in peso
- Fast moving heparin 44, 9% in peso
- Dermatan solfato 28,8 % in peso
- Condroitin solfato A e C 6,73⁄4 in peso
II trattamento ha avuto inizio<' >a tre settimane dalla nascita, quando è stata diagnosticata la malattia. Durante il trattamento i topi erano alimentati con dieta per topi a pelletts sbriciolabili.
I risultati della sperimentazione sono riportati nelle seguenti tabelle.
- Nella tabella 1 è riportato il numero di motoneuroni del tricipite sopravvissuti a 9 settimane, determinato mediante il metodo del trasporto retrogrado della perossidasi come descritto da BAULAC et al. (Neuroscience Lettere Voi. 37 (1983) 99"1θ4).
Il numero di motoneuroni a tre settimane dalla nascita era 160-200. - Nella tabella 2 è riportato il peso corporeo espresso in grammi a 9 settimane e l'aumento medio settimanale del peso corporeo ( /settimana), espresso in grammi.
- Nella tabella 3 è riportata la forza di aggrappameno (g) dei topi determinata mediante il metodo descritto .da MITSUM0T0 et al. (Annals of Neurology voi. 36 (1994) 142-148).
- Nella tabella 4 è riportato il tempo medio di aggrappamel o (sec) dei topi determinato mediante il metodo descritto da MITSUM0T0 et al. (Annals of Neurology voi. 36 (1994) 142-148).
- Nella tabella 5 è riportato il tempo medio (sec) impiegato dai topi per percorrere 10 cm, determinato mediante il metodo descritto da MITSUM0T0 et al. (Annals of Neurology voi. 36 (1994) 142-148).
In aggiunta ai dati sperimentali .riportati nelle tabelle da 1 a 5, in figura 1 viene riportata la rappresentazione istometrica delle fibre del muscolo bicipite, espressa come % di fibre in funzione dell'area delle fibre espressa in μm x 100, determinata a 9 settimane. Per confronto è riportato l'istogramma relativo ai topi eterozigoti i quali non contraggono la malattia.
Nella figura 1 si può notare, in particolare, che il trattamento con IGF-1 GAGs porta ad un istogramma molto simile a quello dei topi eterozigoti.
Tutti i parametri investigati
dimostrano un effetto sorprendente della composizione comprendente IGF-1 e glucosaminoglicani nel modello che mima la sclerosi laterale amiotrofica e l'atrofia muscolare spinale.
In particolare deve essere rimarcato il fatto che il trattamento con le composizioni secondo la presente invenzione consente di bloccare la morte dei motoneuroni come risulta chiaramente dai dati della tabella 1. Questo effetto non si ottiene mediante somministrazione di IGF-1 da solo oppure di glucosaminoglicani da soli. Inoltre dette composizioni consentono il trattamento con bassi dosaggi di IGF-1 evitando così indesiderati effetti collaterali.
Grazie alle loro caratteristiche terapeutiche, le composizioni secondo la presente invenzione possono essere impiegate con successo nel trattamento delle patologie neurodegenerative soprariportate.
Pertanto la presente invenzione si riferisce all'impiego di IGF-1 e di glucosaminoglicani per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle patologie neurodegenerative, alle relative composizioni ed al metodo per terapia umana come soprariportato.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. composizione farmaceutica atta al trattamento delle patologie neurodegenerative caratterizzata dal fatto di comprendere come sostanza attiva una associazione di IGF-1 con un glucosaminoglicano o con una miscela di glucosarainoglicani.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette patologie neurodegenerative sono scelte dal gruppo comprendente la malattia del motoneurone {ALS o sclerosi laterale amiotrofica e SMA o atrofia muscolare spinale), la sclerosi multipla, la distrofia muscolare, le neuropatie diabetiche, le neuropatie periferiche da demielinizzazione, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e gli esiti delle lesioni traumatiche del midollo spinale.
- 3- Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto glucosaminoglicano è scelto dal gruppo costituito da eparina di peso molecolare compreso fra 35-000 e 45-000 daltons, dermatan solfato, condroitin solfato A, condroitin solfato C ed eparan solfato.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta miscela di glucosaminoglicani comprende almeno due glucosaminoglicani scelti dal gruppo costituito da eparina di peso molecolare compreso fra 35-000 e 45-000 daltons, dermatan solfato, condroitin solfato A, condroitin solfato C ed eparan solfato.
- 5- Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere come veicolo una soluzione salina oppure acqua distillata con una concentrazione di IGF-1 da 15 a 2000 μg/ml e di glucosaminoglicano da 0,3 a 350 mg/ml.
- 6. Metodo terapeutico per il trattamento delle patologie neurodegenerative caratterizzato dal fatto di somministrare una quantità terapeuticamente efficace di una composizione come definita nella rivendicazione 1. 7- Metodo terapeutico secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto di somministrare per via sottocutanea o intramuscolare una composizione comprendente da 5 a 30 μg/kg/giorno di IGF-1 e da 0,1 a 5 mg/kg/giorno di un glucosaminoglicano o di una miscela di glucosaminoglicani.
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