ITMI970100A1

ITMI970100A1 - Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente 2,6-dimetil- 4-(2-nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato di dimetile e

Info

Publication number: ITMI970100A1
Authority: IT
Inventors: Zapata Trinidad Coll; Falicman Pablo Alber Rachitzky; Rabei Jaime David Kantor
Original assignee: Falicman Pablo Alber Rachitzky; Rabei Jaime David Kantor
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-20
Publication date: 1998-07-20
Also published as: IT1289180B1; CO4771151A1; ES2133230B1; ES2133230A1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSIZIONE FARMACEUTICA AD AZIONE PROLUNGATA CONTENENTE 2,6-DIMETIL-4-(2-NITROFENIL)-1,4-DIIDRO-PIRIDIN-3,5-DICARBOSSILATO DI DIMETILE E PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE"

L'oggetto della presente invenzione è costituito da una composizione farmaceutica in forma di granuli avente un'azione prolungata che si esplica nel periodo di 24 ore la quale contiene, quale principio attivo, 2,6-dimetil-4- (2-nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato di dimetile o Nifedipina.

Detta composizione permette la cessione programmata di Nifedipina con il mantenimento di livelli ematici regolati e terapeutici nelle 24 ore successive alla somministrazione ed è pertanto adatta quale dose unica giornaliera .

2,6-Dimetil-4- (2-nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato di dimetile o Nifedipina è un composto efficace nel trattamento dell'angina pectoris di tipo stabile, di tipo variabile e di tipo instabile così come nel trattamento dell'ipertensione arteriosa moderata e severa .

Essa agisce bloccando l'entrata del calcio nella cellula muscolare liscia mediante azione sui canali di entrata lenti, dipendenti dal voltaggio.

Detto blocco dell'entrata del calcio nella cellula muscolare liscia produce un rilassamento muscolare che si traduce in una dilatazione dei vasi coronarici aumentando l'apporto sanguigno al miocardio ed in un rilassamento della muscolatura liscia delle arterie periferiche producendo una diminuizione della postcarica e quindi della pressione arteriosa.

La Nifedipina viene utilizzata nella terapia acuta dell'angina pectoris e nelle emergenze dovute ad ipertensione in forma per un'azione immediata, in capsule, in compresse dispersibili o in gocce.

Per la terapia di mantenimento la Nifedipina viene utilizzata invece nella forma a rilascio prolungato o ritardo; queste forme farmaceutiche si somministrano ogni 8 o 12 ore alla dose di 10,20,40 e 60 mg al giorno. Esistono, al presente, brevetti nei quali si descrive come poter aumentare la solubilità di Nifedipina, per esempio, il Brevetto Giapponese n°59-14446 nel quale si dimostra che a partire da Nifedipina con una superficie specifica di 0,5-6 m<2>/g la velocità di soluzione aumenta aggiungendo un tensioattivo come promotore della stessa; questo brevetto si riferisce però solo ad una composizione avente un'azione immediata.

Esistono altri brevetti su composizioni contenenti Nifedipina, quali DOS 3.424.553 (1984) ed i Brevetti Europei 0078.430 (1982) e 0167.909 (1985): Brevetti presentati da nei quali è descritta l'utilizzazione di determinati polimeri, in nessun caso dei quali sono contemplati metodi di coprecipitazione o di associazione per ottenere un aumento della solubilità di Nifedipina.

Esiste inoltre il Brevetto Giapponese n°110897-59

(1984) nel quale è descritto un procedimento per la produzione di un nuovo preparato solido di Nifedipina. In detto brevetto la Nifedipina è stata sottoposta ad operazioni di copolverizzazione della miscela con componenti che aumentano la solubilità, successivamente aggiungendo e copolverizzando agenti enterici per ottenere una composizione ad azione prolungata che si sviluppa per un periodo di tempo della durata di 12 ore.

Esiste attualmente una forma farmaceutica basata su di un sistema definito Sistema di Liberazione Osmotica (o Sistema Terapeutico Gastrointestinale) che consiste in una compressa formata da un nucleo a due compartimenti, uno che contiene il farmaco e l'altro costituito da un veicolo di natura polimerica che agisce durante l'osmosi .

Questa compressa è stata formulata con Nifedipina per ottenere un'azione prolungata della durata di 24 ore; quando la compressa viene in contatto con l'acqua si produce una pressione mediante la quale il farmaco è spinto a portarsi verso l'esterno attraverso un orifizio posto sulla membrana del nucleo che contiene il farmaco. Benché detta composizione abbia un'azione esplicantesi nelle 24 ore successive alla somministrazione, essa presenta l'inconveniente che è una sola la compressa che può passare nel tratto gastrointestinale, e che, dopo 24 ore, la membrana della compressa che è rimasta intera e non si è dissolta può provocare delle ostruzioni.

Scopo della presente invenzione è di fornire una composizione farmaceutica in forma adatta, contenente Nifedipina, la quale permetta di ottenere, con una singola somministrazione giornaliera, un assorbimento regolato e terapeutico di Nifedipina nel periodo di 24 ore successivo alla somministrazione, con variazioni inter-individuali poco significative.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è costituito dal procedimento di preparazione della composizione farmaceutica ad azione prolungata, in forma di granuli contenente Nifedipina.

Più in particolare, la composizione farmaceutica ad azione prolungata, in forma di sfere, nuclei, globuli e granuli contenente Nifedipina, oggetto dell'invenzione, comprende :

A) nuclei neutri comunemente chiamati "Neutral Pellets, Non Pareils or Sugar Spheres" il cui contenuto può essere costituito da zucchero e amido, zucchero e cellulosa microcristallina o zucchero e lattosio;

B) una pellicola che aderisce sopra ai nuclei neutri e che viene ottenuta a partire da una soluzione, da una dispersione o da una emulsione contenente Nifedipina, i solventi ed i tipi di polimeri che formano la pellicola e determinano l'azione programmata del principio attivo; C) una pellicola che aderisce sopra ai nuclei risultanti dalla precedente fase B) e che si ottiene a partire da una soluzione, da una dispersione o da un'emulsione che contiene i solventi ed i polimeri che determinano un'azione programmata e regolata di Nifedipina.

I nuclei neutri comunemente definiti nuclei sferici o "Neutral Pellets, Non Pareils or Sugar Spheres" hanno dimensioni da 0,2 mm-2 mm, preferibilmente da 0,4 mm-1,6 mm.

I solventi utilizzati nella soluzione, nella dispersione o nell'emulsione possono essere acetone, alcool isopropilico, acqua o miscele di solventi organici tra di loro e /o con acqua.

I polimeeri utilizzati per rendere aderente la pellicola ai nuclei neutri e che sono combinati in soluzione, in dispersione o in emulsione con la Nifedipina e che formano la pellicola aderente secondo la fase B) descritta precedentemente, possono essere diversi tipi di polivinilpirrolidoni, diversi tipi di polietilenglicoli, differenti tipi di differenti metilcellulose o differenti tipi di differenti idrossipropilmetilcellulose (Klucel) quali polimeri che conferiscono o aumentano la solubilità di Nifedipina e che possono essere da soli o in combinazione tra di loro nella soluzione, nella dispersione o nell'emulsione e che inoltre sono associati a polimeri non porosi del tipo Eudragit RL o Eudragit RS, i quali sono costituiti da resine acriliche indipendenti dal pH o differenti tipi di etilcellulosa o loro combinazioni le quali conferiscono un'azione programmata e prolungata alla Nifedipina.

A questa soluzione, dispersione o emulsione si possono aggiungere plastificanti del tipo dietilftalato, dibutilftalato, glicerina, polietilenglicole, propilenglicole, triacetina, trietilcitrato ed altri. A questa soluzione, dispersione o emulsione si possono aggiungere tensioattivi del tipo Tween 80 o laurilsolfato di sodio.

La soluzione, la dispersione o l'emulsione formano una pellicola la cui caratteristica è l'indipendenza dal pH nei valori da 1 a 8,5.

A questa soluzione, dispersione o emulsione si può aggiungere come lubrificante, per esempio, talco.

Una volta formata questa soluzione, dispersione o emulsione ed essiccati i granuli o i globuli con la pellicola aderente già formata, si aggiunge una nuova soluzione, dispersione o emulsione (fase C) la quale si deposita sopra i granuli e forma una pellicola aderente che completa la configurazione dei granuli o globuli per ciò che concerne un'azione programmata e prolungata di Nifedipina nelle 24 ore.

Questa soluzione, dispersione od emulsione può essere preparata con polimeri del tipo Eudragit RL o Eudragit RS o diversi tipi di etilcellulosa o loro combinazioni. A questa soluzione, dispersione od emulsione possono essere aggiunti plastificanti del tipo dietilftalato, dìbutilftalato, glicerina, polietìlenglicole, propilenglicole, triacetina, trietilcitrato od altri. A questa soluzione, dispersione od emulsione si possono aggiungere tensioattivi del tipo Tween 80 o laurilsolfato sodico.

A questa soluzione, dispersione od emulsione si può aggiungere come lubrificante, ad esempio, talco.

Come solventi di preparazione di questa soluzione, dispersione od emulsione, si possono usare solventi organici del tipo acetone, alcool isopropilico oppure acqua o miscele di solventi organici fra loro o con acqua.

Nel prodotto della fase B), descritta precedentemente, la proporzione di Nifedipina rispetto al resto dei polimeri, può essere da 1:0,5 a 1:2.

Nel prodotto della fase B), descritta precedentemente, la proporzione dei polimeri che aumentano la solubilità, polietilenglicole, polivinilpirrolidone, metilcellulosa, idrossipropilcellulosa; la proporzione di polietilenglicole rispetto agli altri polimeri può essere da 0,10:1 a 2:1.

Nel prodotto della fase B), descritta in precedenza, la proporzione di polimeri non porosi rispetto al totale dei materiali solidi di questa soluzione, dispersione od emulsione, può essere di 0,20: 1,2.

Nel prodotto della fase B), descritta in precedenza, la proporzione soluti - solventi può essere da 0,5:2 a 3:1.

Nel prodotto della fase B), descritta in precedenza, la proporzione dei solventi può essere di 0%-100% organici o di 0%-100% acquoso.

Nel prodotto della fase B), descritta in precedenza, il polietilenglicole può essere di diversi tipi.

Sia la metilcellulosa come la idrossipropilcellulosa possono essere di diversi tipi.

Nel prodotto della fase B), descritta in precedenza, Eudragit RL e Eudragit RS possono essere del tipo per solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose.

Nel prodotto della fase C), descritta in precedenza, la etilcellulosa può essere di diversi tipi.

Nel prodotto della fase C), descritta in precedenza, i polìmeri e le proporzioni possono essere le seguenti: Eudragit RL 0%- 100%

Eudragit RS 0%- 100%

Etilcellulosa 0%- 100%

Nel prodotto della fase C), descritta in precedenza, Eudragit RL e Eudragit RS possono essere del tipo per solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose.

Nel prodotto della fase C), descritta in precedenza, l'etilcellulosa può essere di diversi tipi.

Nel prodotto della fase C), descritta in precedenza, i solventi organici possono essere da 0%-100% e la concentrazione di acqua può essere da 0%-100%.

La concentrazione finale di Nifedipina nei granuli può essere dal 6% al 25%.

La dimensione finale dei granuli è di 0,5 mm - 2 mm, preferibilmente da 0,6 mm a 1,8 mm.

Ogni globulo o granulo contenente Nifedipina forma un'unità che libera il principio attivo in modo programmato e predeterminato, per cui i granuli costituenti la composizione dell'invenzione permettono la preparazione e la somministrazione di diversi dosaggi che vengono contenuti in capsule di gelatina dura.

La composizione presenta una velocità di dissoluzione tale che quando si utilizza un apparecchio di liberazione conforme alla Farmacopea degli Stati Uniti, edizione XXI, tipo con paletta da 4 litri a 37°C, si ottengono i seguenti valori:

Mediante la composizione dell'invenzione si possono ottenere forme di dosaggio capaci di produrre, con una sola somministrazione, concentrazioni costanti di Nifedipina nell'arco di 24 ore il che rende possibile un'unica somministrazione giornaliera del principio attivo.

Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarla.

Esempio 1

In una beuta di acciaio inossidabile rivestita e provvista di sistema di estrazione e temperatura e con il sistema di atomizzazione di soluzione automatizzato, si versa sui nuclei neutri una soluzione di Nifedipina, polietilenglicole 6000, idrossipropilcellulosa o Klucel, Eudragit RL e Eudragit RS (plastificanti) e Tween 80 in una proporzione di soluti (660 g)-solventi (1.500 g); rapporto (0,44:1) i solventi essendo nella seguente proporzione: acqua (4,5%)-acetone (83,3%)-alcool isopropilico (12,2%).

Dopo aver versato questa soluzione ed asciugato il prodotto, si versa nuovamente sui granuli una soluzione di Eudragit RL e Eudragit RS (12 g in 120 g della miscela acetone (83,3%)-alcool isopropilico (16,6%).

Esempio 2

In una beuta di acciaio inossidabile rivestita e provvista di sistema di estrazione e temperatura e con il sistema di atomizzazione di soluzione automatizzato, si versa sui nuclei neutri una soluzione di Nifedipina, polietilenglicole 6000, metilcellulosa, polivinilpirrolidone, etilcellulosa e talco in una proporzione (429,3 g) di soluti - solventi (975,6 g); rapporto (0,44:1) e questi ultimi nella seguente proporzione: acqua (4,5%)-acetone (83,3%) - alcool isopropilico (12,2%).

Dopo aver versato questa soluzione e asciugato il prodotto, si versa nuovamente sui granuli una soluzione di etilcellulosa (3 g in 30 g della seguente miscela: acetone (83,3%)-alcool isopropilico (16,6%).

Esempio 3

Si opera in maniera uguale a quanto precedentemente descritto usando però al posto di una beuta un granulatore di base fluida nel quale, sui nuclei neutri, si versa una soluzione di Nifedipina, polietilenglicole 6000, metilcellulosa, polivinilpirrolidone, etilcellulosa e talco in una proporzione (429,3 g) di soluti- solventi (975,9 g); rapporto (0,44:1) e questi ultimi nella seguente proporzione: acqua (4,5%)-Acetone (83,3%)-alcool isopropilico (12,2%).

Dopo aver versato questa soluzione e asciugato il prodotto, si versa nuovamente sui granuli una soluzione di etilcellulosa, 3 g in 30 g di una miscela: acetone (83,3%)-alcool isopropilico (16,6%).

Esempio 4

In una beuta di acciaio inossidabile rivestita e provvista di sistema di estrazione e temperatura e con il sistema di atomizzazione di soluzione automatizzato, si versa sui nuclei neutri una soluzione di Nifedipina, polietilenglicole 6000, polivinilpirrolidone, Eudragit RS e Tween 80 in una proporzione di soluti (492 g)-solventi (1.118 g); rapporto (0,44:1) e questi ultimi nella seguente proporzione: acqua (4.5%)-acetone (83,3%)-alcool isopropilico (12,2%).

Dopo aver versato questa soluzione ed asciugato il prodotto, si versa nuovamente sui granuli una soluzione di Eudragit RS, 12 g in 120 g di questa miscela: acetone (83,3%)-alcool isopropilico (16,6%).

Esempio 5

In una beuta di acciaio inossidabile rivestita e provvista di sistema di estrazione e temperatura e con il sistema di atomizzazione di soluzione automatizzato, si versa sui nuclei neutri una soluzione di Nifedipina, Eudragit RS (plastificante), Tween 80 in una proporzione di soluti (669 g)-solventi (1.518 g); rapporto(0,44:1) e questi ultimi nella seguente proporzione: acqua (4,5%)-acetone (83,3%)-alcool isopropilico (12,2%).

Dopo aver versato questa soluzione e asciugato il prodotto, si versa nuovamente sui granuli una soluzione di Eudragit RS, 3 g in 30 g di questa miscela: acetone (83,3%)-alcool isopropileo (16,6%).

Sono state eseguite le prove di dissoluzione dei granuli nell'apparecchio di liberazione come stabilito dalla Farmacopea degli Stati Uniti, edizione XXI, con paletta e vasi da 4 litri con soluzione digestiva a pH 7,5 e Tween 802 g per litro.

I risultati sono riportati di seguito:

PERCENTUALE DI LIBERAZIONE

STUDI FARMACOCINETICI

In base a quanto esposto ed in accordo agli esempi riportati, sono stati preparati due tipi di capsule con granuli di Nifedipina che contenevano 30 mg e 60 mg, sulle quali sono poi stati effettuati degli studi farmacocinetici. Questi studi sono stati realizzati, per ogni formulazione, su 12 individui, ai quali sono state somministrate tali capsule in un'unica dose giornaliera.

La sperimentazione è durata 6 giorni; come parametri significativi si è calcolata l'area al di sotto della curva totale (AUC), la Tmax e la (Cmax) nella zona apicale. Inoltre sono stati analizzati i tempi di residenza media (MRT).

I profili dei livelli serici sia per la dose 30 mg che per la dose 60 mg hanno dimostrato che si mantengono i livelli terapeutici di Nifedipina nell'arco delle 24 ore per le due concentrazioni e non si osservano né alti né bassi sia infraterapeutici che superterapeutici.

Dalle Tabelle I e II e dalle Grafiche I e II risultano i seguenti parametri cinetici:

VALORI COMPARATIVI TABELLA I

VALORI COMPARATIVI TABELLA II

VALORI COMPARATIVI

VALORI COMPARATIVI GRAFICA I

VALORI COMPARATIVI

GRAFICA II

VALORI COMPARATIVI GRAFICA II

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica ad assorbimento programmato di granuli che contengono (2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato di dimetile (Nifedipina), caratterizzato dal fatto che: A) su dei nuclei neutri il cui contenuto è costituito da zucchero e amido, zucchero e cellulosa microcristallina o zucchero e lattosio; B) viene fatta aderire una pellicola che si ottiene da una soluzione, dispersione od emulsione che contiene Nifedipina, i solventi e due tipi di polimeri che formano la pellicola e determinano l'azione programmata del principio attivo ed un eventuale lubrificante; e che C) su detti nuclei risultanti dalla precedente fase B) viene fatta aderire un'ulteriore pellicola che si ottiene da una soluzione, dispersione od emulsione che contiene i solventi ed i polimeri che configurano un'azione programmata e regolata alla Nifedipina ed un eventuale lubrificante.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la dimensione dei nuclei neutri comunemente denominati "Neutral Pellets, No pareils o Sugar Spheres", è di 0,2 mm-2 mm e preferibilmente di 0,4 mm-1,6 mm.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella fase B si utilizzano 2 tipi di polimeri: a) polimeri che aumentano la solubilità della Nifedipina e che sono costituiti da diversi tipi di polivinilpirrolidone, da diversi tipi di polietilénglicoli, da diversi tipi di metilcellulosa o da diversi tipi di idrossipropilmetilcellulosa che possono rimanere soli o combinarsi fra loro e b) polimeri non porosi che conferiscono alla Nifedipina un'azione programmata e che sono del tipo Eudragit RL o Eudragit RS del tipo per solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose o diversi tipi di etilcellulose o loro combinazioni.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i solventi usati nelle fasi B) e C) possono essere acetone, alcool isopropilico, acqua o miscele dei solventi organici fra di loro e/o con acqua.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i plastificanti delle fasi B) e C) possono essere di tipo dietilftalato, dibutilftalato, glicerina, polietilenglicole, propilenglicole, triacetina, trietilcitrato od altri.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i tensioattivi nelle fasi B) e C) possono essere del tipo Tween 80 o laurilsolfato sodico .
7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il lubrificante che si può aggiungere alle fasi B) e C) è talco.
8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3, caratterizzato dal fatto che nella fase B), la proporzione di Nifedipina rispetto al resto dei polimeri è da 1:0,5 a 1:2.
9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3, caratterizzato dal fatto che nella fase B) la proporzione di polietilenglicole, rispetto agli altri polimeri che aumentano la solubilità, può essere da 0,10: 1 a 2:1.
10. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3, caratterizzato dal fatto che nella fase B), la proporzione di polimeri non porosi rispetto al resto dei materiali solidi è di 0,20:1,2.
11. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3, caraterizzato dal fatto che nella fase B), la proporzione soluti-solventi è da 0,5:2 a 3:1.
12. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 4, caratterizzato dal fatto che nelle fasi B) e C) la proporzione dei solventi organici è di 0%-100% e la concentrazione di acqua è di 0% a 100%.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i polimeri utilizzati nella fase C) possono essere del tipo Eudragit RL o Eudragit RS, del tipo solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose o diversi tipi di etilcellulose o loro combinazioni con le seguenti proporzioni: Eudragit RL di 0%-100% Eudragit RS di 0%-100% Etilcellulosa di 0%-100%
14. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la concentrazione finale di Nifedipina nei granuli varia dal 6% al 25%.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la dimensione finale dei granuli è di 0,5 mm-2 mm, preferibilmente da 0,6 mm a 1,8 mm.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la velocità di dissoluzione dei granuli valutata con l'apparecchio di liberazione secondo la Farmacopea degli Stati Uniti, edizione XXI, tipo con paletta da 4 litri a 37°C corrisponde a questo profilo:
17. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che i granuli mantengono livelli terapeutici di Nifedipina nell'arco delle 24 ore senza subire né alti né bassi infraterapeutici o superterapeutici.
18. Composizione farmaceutica in granuli ad azione prolungata adatta ad essere somministrata in un'unica dose giornaliera contenente (2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3, 5-dicarbossilato di dimetile o Nifedipina, caratterizzata dal fatto che essa è costituita da: A) dei nuclei neutri il cui contenuto è rappresentato da zucchero e amido, zucchero e cellulosa microcristallina o zucchero e lattosio; B) una pellicola che aderisce ai nuclei neutri che contiene Nifedipina, i solventi e due tipi di polimeri che determinano l'azione programmata del principio attivo e C) un'ulteriore pellicola che aderisce ai nuclei risultanti in B) e che contiene i solventi ed i polimeri che configurano un'azione programmata e regolata alla Nifedipina, detta composizione permettendo un'azione programmata e predeterminata, a diversi dosaggi, nell'arco delle 24 ore, senza alti e bassi sia infraterapeutici che superterapeutici e mantenendo un'indipendenza di pH fra i valori 1 e 8,5.
19. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che la dimensione dei nuclei neutri è di 0,2 mm-2 min.
20. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 19, caratterizzata dal fatto che la dimensione dei nuclei neutri è di 0,4 mm-1,6 mm.
21. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che i due tipi di polimeri in B) sono: a) polimeri che aumentano la solubilità della Nifedipina e che sono costituiti da diversi tipi di polivinilpirrolidone, da diversi tipi di polietilenglicoli, da diversi tipi di metilcellulosa o da diversi tipi di idrossipropilmetilcellulosa da soli o combinati fra di loro e b) polimeri non porosi che conferiscono alla Nifedipina un'azione programmata e che sono del tipo Eudragit RL o Eudragit RS, del tipo per solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose o diversi tipi di etilcellulose o loro combinazioni.
22. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che i solventi in B) e C) possono essere acetone, alcool isopropilico, acqua o miscele dei solventi organici fra di loro e/o con acqua.
23. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che i plastificanti in B) e C) possono essere di tipo dietilftalato, dibutilftalato, glicerina, polietilenglicole, propilenglicole, triacetina, trietilcitrato o simili.
24. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che i tensioattivi in B) e C) possono essere del tipo Tween 80 o laurilsolfato sodico.
25. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che il lubrificante che si può aggiungere in B) e C) è talco.
26. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 18 e 21, caratterizzata dal fatto che, in B, la proporzione di Nifedipina rispetto al resto dei polimeri è da 1:0,5 a 1:2.
27. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 18 e 21, caratterizzata dal fatto che, in B), la proporzione di polietilenglicole, rispetto agli altri polimeri che aumentano la solubilità, varia da 0,10: 1 a 2:1.
28. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 18 e 21, caratterizzata dal fatto che, in B), la proporzione di polimeri non porosi rispetto al resto dei materiali solidi è di 0,20:1,2.
29. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 18 e 21, caratterizzata dal fatto che, in B), la proporzione soluti-solventi varia da 0,5:2 a 3:1.
30. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 18 e 22, caratterizzata dal fatto che, in B) e C), la proporzione dei solventi organici varia da 0%-100% e la concentrazione di acqua varia da 0% a 100%.
31. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che i polimeri in C) possono essere del tipo Eudragit RL o Eudragit RS, del tipo solventi organici, con solventi organici o per preparazioni acquose o diversi tipi di etilcellulose o loro combinazioni nelle seguenti proporzioni: Eudragit RL di 0%-100% Eudragit RS di 0%-100% Etilcellulosa di 0%-100%
32. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che la concentrazione finale di Nifedipina nei granuli varia dal 6% al 25%.
33. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che la dimensione finale dei granuli è di 0,5 mm-2 mm.
34. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 33, caratterizzata dal fatto che la dimensione finale dei granuli è di 0,6 mm a 1,8 mm.