ITMI931205A1 - Composizione farmaceutica per l'applicazione topica di 17, b estradiolo nel trattamento della cheratocongiuntivite sicca - Google Patents

Description

"COMPOSIZIONE FARMACEUTICA PER L?APPLICAZIONE TOPICA. DI 17,?-ESTRADIOLO NEL TRATTAMENTO DELLA CHERATOCONGIUNTIVITE SICCA"

La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica per l?applicazione topica di 17, estradiolo nel trattamento delle patologie oculari superficiali in cui sono presenti variazioni quantitative e qualitative della normale composizione del film lacrimale. In particolare, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche per l?applicazione topica del 17 ? estradiolo nel trattamento della cheratocongiuntivite sicca.

Un ampio numero di persone risulta affetto da disfunzione del fluido lacrimale, diagnosticata comunemente come cheratocongiuntivite sicca o pi? semplicemente "sindrome da occhio secco".

Le affezioni del film lacrimale possono avere origini estremamente disparate e provocare una sindrome da occhio secco che si manifesta in diversi livelli di gravit?.

Tra le disfunzioni del liquido lacrimale si ricordano la riduzione dello strato acquoso, della mucina e anomalie dello strato lipidico.

Tali disfunzioni si accompagnano spesso ad alterazioni delle palpebre e a gravi lesioni della cornea, con conseguente danno visivo nonch? a modificazioni di carattere sistemico che possono anche costituirne la causa.

La sintomatologia in tutti i casi di patologia del film lacrimale ? rappresentata principalmente da bruciore, da sensazione di irritazione oculare e da fotofobia.

Nonostante l'eziologia eterogenea, le manifestazioni cliniche sono abbastanza uniformi.

La terapia medica normalmente impiegata in tutti questi casi ? a base di colliri o gel acquosi contenenti sostanze polimeriche quali cellulose, glicosaminoglicani e polivinilacoli .

Detti prodotti vengono in genere chiamati "lacrime artificiali".

La pi? importante causa di occhio secco ? la sindrome di Sjogren, patologia autoimmune, trovata quasi esclusivamente nelle donne, caratterizzata da un'insidiosa e progressiva infiltrazione linfocitaria nelle ghiandole lacrimali.

E' noto (Lemp. M.A. Qphtalmoloav. 94: 1299, 1987) che l'impiego sistemico o topico di estrogeni possa costituire un importante strumento terapeutico nella sindrome di Sjogren.

-L'US 5.041.434 in particolare descrive l'uso di steroidi sessuali e di loro derivati nel trattamento dell'occhio secco.

I farmaci per l?uso topico ivi descritti sono a base di steroidi sessuali o di loro derivati; in particolare estrogeni coniugati in un veicolo lipidico o esteri idrosolubili del 17,?-estradiolo o loro derivati disciolti o sospesi in un veicolo ben tollerato dalle strutture oculari esterne.

In particolare il veicolo pu? essere una sospensione lipidica a base di olio o una soluzione ac-quosa avente un pH entro l'intervallo 4-8.

L'US 5.041.434 menziona esplicitamente il sale 3-fosforico del 17-p-estradiolo o i suoi derivati idrosolubili, che vengono disciolti tal quali o in associazione con altri farmaci allo scopo di trattare patologie oftalmiche concomitanti, sotto forma di una soluzione lacrimale, regolando la concentrazione del detto derivato dell'estradiolo a seconda della sua attivit?.

Inoltre, sebbene nella descrizione del<' >suddetto brevetto statunitense si parli genericamente di steroidi sessuali e/o di loro derivati, si afferma esplicitamente che nel caso di soluzioni acquose ? necessario che queste siano limpide, essendo la torbidit? indice della presenza del 17 ? estradiolo libero; come ? noto questa sostanza ? infatti insolubile in ambiente acquoso.

La presenza del 17 ? estradiolo libero nelle composizioni e nei farmaci descritti nell'US 5.041.434 ? pertanto indesiderabile poich? l?omogeneit? e quindi l'efficacia del farmaco risulterebbero compromesse .

Il 17 ? estradiolo potrebbe infatti essere disciolto solo in un veicolo oleoso, mentre sarebbe necessario, se si volesse impiegare un veicolo acquoso, instillarlo in sospensione.

L <1 >instillazione di un collirio oleoso o di una sospensione acquosa non ? ben tollerata dai pazienti con una patologia altamente sintomatica quale la sindrome di Sjogren nella quale effetti collaterali locali quali bruciore, arrossamento e sensazione di corpo estraneo, assumono estrema rilevanza .

Inoltre, nel caso di una sospensione, non si riescono ad instillare nel sacco congiuntivaie .quantit? omogenee e riproducibili di farmaco tra una somministrazione e l'altra.

Per quanto concerne i derivati descritti nell'US 5.041.434 ? necessario anche rilevare che essi pur essendo biodisponibili devono essere dapprima trasformati in 17,?-estradiolo che ? la sostanza attiva nella patologia da trattare.

Uno scopo della presente invenzione consiste nel descrivere una composizione farmaceutica topica che contenga il 17 ,?-estradiolo in soluzione acquosa rendendo la somministrazione, in tal modo, estremamente semplice.

Un altro scopo della presente invenzione ? quello di descrivere una composizione farmaceutica topica che permetta di ottenere un limitato assorbimento sistemico, rendendo immediatamente disponibile il 17 ,?-estradiolo, e che sia estremamente tollerabile a livello oculare.

Tali scopi sono stati conseguiti mediante una composizione farmaceutica per il trattamento topico dell'occhio secco caratterizzata dal fatto di comprendere 17,?-estradiolo da 0,1% a 1,0% in peso/volume, almeno una ciclodestrina da 1,0% a 30,0% in peso/volume ed almeno un eccipiente o veicolante farmaceuticamente accettabile.

In particolare la 2-idrossipropil , ? ciclodestrina (?-HPCD) risulta preferita nelle composizioni della presente invenzione.

Si ? infatti scoperto che una ciclodestrina forma un complesso di inclusione con il 17 ? estradiolo che risulta sorprendentemente idrosolubile e molto ben tollerato dalla congiuntiva, dalla cornea e dai tessuti oculari in genere, rendendo la somministrazione della composizione risultante estremamente semplice e tollerata. L'elevata tollerabilit? comporta l'assenza di bruciore, arrossamento e di sensazione di corpo estraneo.

Inoltre si ? sorprendentemente trovato che le composizioni della presente invenzione consentono l'immediata disponibilit? del principio attivo; ? stata inoltre inaspettatamente osservata una notevole bioadesivit? che riduce pertanto sensibilmente l'assorbimento sistemico e conseguenz ialmente la tossicit?. Le composizioni della presente invenzione presentano perci? una migliore efficacia apportando un marcato miglioramento della sintomatologia soggettiva con un minor numero di instillazioni.

L'indice terapeutico e cio? il rapporto tra l'attivit? e la tollerabilit? del principio attivo contenuto nelle composizioni oggetto della presente invenzione risulta evidentemente favorevole.

Le composizioni della presente invenzione permettono inoltre l'impiego di quantit? estremamente limitate di veicolanti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili e possono essere realizzate sotto forma delle comuni formulazioni farmaceutiche oftalmiche quali ad esempio colliri, unguenti, creme e polveri.

Al fine di rendere pi? chiara la comprensione della caratteristiche delle composizioni oggetto della. presente invenzione, ne verranno ora illustrati, a solo titolo esemplificativo e non limitativo, alcuni esempi di attuazione.

ESEMPIO 2

La soluzione oftalmica sterile di 17,?-estradiolo e ?-HPCD (CICLO-E) dell'Esempio 1 ? stata confrontata con una sospensione acquosa di 17,?estradiolo (ACQ-E) dopo instillazione ripetuta nel sacco congiuntivaie di soggetti sani o di pazienti affetti da cheratocongiuntivite sicca diagnosticata in base alla presenza di almeno tre dei seguenti segni :

* Test di Schirmer I < 5,5 mm

* Test del rosa bengala positivo

* Tempo di rottura del film lacrimale (BUT) < 7 sec .

* Menisco lacrimale < 0,02 mm

* Pazienti con sintomatologia soggettiva caratteristica conclamata.

In funzione delle formulazioni considerate e degli studi effettuati sono stati analizzati 2 gruppi di trattamento di 16 unit? ciascuno.

Il primo gruppo, costituito da soggetti sani, ? stato impiegato al fine di valutare la tollerabilit? oculare delle due formulazioni ed ? stato, quindi diviso in. due sottogruppi di otto unit? ciascuno.

Le rilevazioni effettuate (bruciore; arrossamento; sensazione di corpo estraneo) , sono state eseguite dopo 10 giorni di terapia, durante la quale le due formulazioni, nei due gruppi di trattamento, venivano instillate 5 volte al giorno.

Tali rilevazioni venivano valutate secondo una scala arbitraria da assente a ++ (+= lieve; +=moderato; ++= marcato) .

I risultati di tale studio sono riportati in Tabella 1.

TAB. 1 Tollerabilit? oculare della CICLO-E e della ACQ-E dopo dieci giorni di trattametno con 5 instillazioni giornaliere

Il secondo gruppo, costituito da pazienti con cheratocongiutivite sicca, ? stato impiegato per la valutazione dell'efficacia delle due formulazioni ed ? stato anch'esso diviso in due sottogruppi di otto unit? ciascuno.

Ai pazienti ? stato suggerito di utilizzare i colliri minimo 2 volte al d? per occhio.

Le rilevazioni effettuate (miglioramento della sintomatologia soggettiva; numero di instillazioni) , sono state eseguite dopo dieci giorni di terapia e valutate secondo una scala

arbitraria da assente a ++ (+=lieve; +=moderato; ++=marcato) . I risultati di tale studio sono riportati in Tabella 2.

TAB. 2 - Efficacia della CICLO-E e della ACQ-E dopo dieci giorni di trattamento

Dai dati presenti in Tabella 1 e in Tabella 2 la formulazione del 17,?-estradiolo con ?-HPCD in soluzione acquosa risulta avere un pi? elevato indice terapeutico rispetto alla formulazione dello stesso principio attivo in sospensione acquosa.

I pazienti trattati con CICLO-E hanno riferito un pi? precoce miglioramento della sintomatologia soggettiva gi? a due giorni dal trattamento. Non ? stata inoltre osservata alcuna modificazione della pressione intraoculare n? induzione di effetti collaterali locali o sistemici.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per il trattamento topico delle alterazioni qualitative e quantitative del film lacrimale, in particolare, dell'occhio secco, caratterizzata dal fatto di comprendere 17? estradiolo da 0,1% a 1,0% in peso/volume, almeno una ciclodestrina da 1,0% a 30,0% in peso/volume ed almeno un eccipiente o veicolante farmaceuticamente accettabile .
2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta ciclodestrina ? la 2-idrossipropil ? ciclodestrina.
3. 3. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzata dal fatto che ? nella forma di un collirio, un unguento, una crema o una polvere per l'applicazione topica.