ITMI20131255A1 - Composizioni farmaceutiche nebulizzabili a base di fibroina per il trattamento di lesioni cutanee - Google Patents
Composizioni farmaceutiche nebulizzabili a base di fibroina per il trattamento di lesioni cutaneeInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE NEBULIZZABILI A BASE DI FIBROINA PER IL TRATTAMENTO DI LESIONI CUTANEE”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni nebulizzabili (spray) comprendenti fibroina e un sale dell’acido alginico co-micronizzati, un sale di calcio micronizzato e una fonte di argento e/o rame, e i relativi processi di fabbricazione.
Stato della tecnica
La fibroina, proteina strutturale della seta, ha trovato numerose applicazioni in campo medicale grazie alle sue caratteristiche di resistenza, rigidità, biocompatibilità e lavorabilità.
Tra le applicazioni principali, una delle più studiate è in campo dermatologico, in particolare per favorire la cicatrizzazione di ferite ed ulcere.
Ad esempio è stato proposto l’uso della fibroina per promuovere la rigenerazione dell’epidermide per il trattamento di ferite della pelle (Proc. Soc Exp Biol Med 225(1) 58-64, (2000)).
Biomateriali a base di fibroina per la copertura/rivestimento di ferite sono descritti inoltre in CN102319448 e in IN1998CH01330.
CN101450222 descrive microsfere di alginato contenenti argento utili per la preparazione di tessuti per il rivestimento di ferite.
Microsfere di fibroina, alginato ed argento colloidale adatte alla somministrazione topica spray per la terapia di ferite ed ulcere cutanee sono state descritte da Bucco et al., in XVII<th>Int. Conference on Bioencapsulation, Groningen, Olanda; Settembre 24-26, 2009, Poster P57. La preparazione di tali microsfere risulta tuttavia difficoltosa e difficilmente applicabile su scala industriale in quanto la tecnica descritta di spray drying è complessa e dispendiosa. Inoltre la formulazione come spray è solo genericamente accennata, ma manca una descrizione completa e riproducibile di un metodo che consenta la preparazione di aerosol di proteine naturali, un problema di non facile soluzione a causa della necessità di garantire le caratteristiche meccaniche e funzionali della proteina, mantenendone in particolare le caratteristiche di stabilità, resistenza e flessibilità.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che è possibile ottenere formulazioni spray comprendenti fibroina, alginato, argento e/o rame ricorrendo a tecniche di comacinazione che consentono di migliorare le caratteristiche del film occlusivo formato a seguito di nebulizzazione.
Si è trovato in particolare che la fibroina può essere vantaggiosamente co-micronizzata con un sale dell'acido alginico dopo un preventivo trattamento di sgommatura e di macinazione, a dare un composito che, per miscelazione con argento e/o rame e sali di calcio, fornisce una composizione che presenta migliorate caratteristiche rispetto a quelle ottenibili con tecniche convenzionali, quali lo spray-drying.
L’invenzione, in un suo primo aspetto, fornisce pertanto composizioni nebulizzabili (spray) comprendenti fibroina e un sale dell'acido alginico comicronizzati, un sale di calcio micronizzato e una fonte di argento e/o rame.
L’invenzione ha inoltre per oggetto un procedimento per la preparazione di dette composizioni, che comprende gli stadi seguenti:
a) micronizzare fibroina preventivamente sgommata, destrutturata e macinata;
b) co-micronizzare la fibroina dallo stadio a) con un sale dell'acido alginico;
c) aggiungere al prodotto di fibroina e alginato co-micronizzato una miscela di un sale di calcio e di una fonte di argento e/o rame preventivamente micronizzata;
d) aggiungere eventuali eccipienti e ripartire in bombolette pressurizzate con un propellente gassoso.
Le composizioni dell’invenzioni sono utili per il trattamento di ulcere vascolari, lesioni cutanee, piaghe da decubito, psoriasi, dermatosi e ustioni.
La fibroina, micronizzata, successivamente co-micronizzata con l’alginato e formulata come sopra descritto, forma sulla lesione cutanea uno strato di polvere capace di assorbire l’essudato e di stabilire livelli ottimali ed equilibrati di umidità, favorendo la cicatrizzazione. L’argento o il rame favoriscono ulteriormente i processi riparativi e di cicatrizzazione impartendo proprietà antimicrobiche ed antimicotiche particolarmente desiderabili per le applicazioni previste.
Il range dimensionale preferito per l’argento e/o il rame è quello nanometrico. Una forma alternativa all’argento metallico può essere il fosfozirconato di argento.
Il sale di calcio è preferibilmente scelto fra gluconato, ascorbato, glucoeptonato, dobesilato, glucobionato, levulinato, lattato, lattobionato, pantotenato, chetoglutarato, borogluconato, preferibilmente gluconato.
Il sale dell'acido alginico è preferenzialmente scelto tra alginato di sodio e di calcio, preferibilmente di sodio.
Il rapporto ponderale tra fibroina e alginato è compreso tra 1:9 e 4:1, preferibilmente tra 1:2 e 2:1 ed ancora più preferibilmente 1:1. Il comicronizzato di fibroina e alginato costituisce dall'80 al 97,5%, preferibilmente dal 90 al 95% sul peso del totale della composizione, la percentuale ponderale del sale di calcio varia da 2 al 20%, mentre la percentuale della fonte di argento o rame varia da 0,05 allo 0,5%, sempre sul peso totale della composizione.
Se desiderato, le composizioni dell'invenzione possono essere additivate, prima della distribuzione in erogatori spray contenenti idonei propellenti (butano, clorofluorocarburi, fluorocarburi, etc.), con altri eccipienti, quali ad esempio agenti stabilizzanti, lubrificanti, anti-aderenti, in particolare silice colloidale.
Si riporta di seguito, a titolo di esempio, la composizione qualitativa e quantitativa di una tipica formulazione oggetto dell'invenzione, da dosare in una bomboletta spray da 125-150 ml contenente come propellente n-butano.
Tabella I. Tipica formulazione dell’invenzione in oggetto
Componenti Composizione (%) Composizione (g) Fibroina 47,5 2,375
Sodio Alginato 47,5 2,375
Calcio D-Gluconato 2,95 0,148 Argento nanometrico 0,05 0,003
Silice colloidale 2,00 0,100
100 5,000
L'azionamento della bomboletta provoca il deposito di uno strato di polvere sulla cute lesa, che, dopo aver assorbito l’essudato,assume l’aspetto di un gel flessibile, resistente e stabile, così da consentire la protezione per diverse ore di una ferita, piaga, ustione o ulcera cutanea, agevolando e promuovendo i processi di cicatrizzazione e di riparazione tissutale.
Il processo di preparazione delle composizioni dell'invenzione si basa esclusivamente su interventi fisici (micronizzazione e miscelazione dei componenti).
La fibroina viene preventivamente sottoposta al processo di sgommatura allo scopo di eliminare la sericina e successivamente trattata con alcali, allo scopo di destrutturarne la struttura proteica<1-5>e facilitare la successiva operazione di macinazione in un mulino, tipicamente un mulino a coltelli
E' preferito l'uso di una materia prima di partenza (bozzoli di seta) proveniente da coltivazioni controllate secondo un protocollo di allevamento che non prevede l’uso di pesticidi. La fibroina sgommata, destrutturata e macinata viene quindi micronizzata in micronizzatore a getto di gas, tipicamente azoto, con pressione da 5 a 15 bar.
Preferenzialmente il sistema per alimentare la fibroina dal contenitore al micronizzatore a getto di gas comprende uno speciale dispositivo micro dosatore, descritto nella domanda di brevetto italiano n. MI2012A000635 depositata il 17 Aprile 2012, alternativo agli attuali sistemi di alimentazione basati su un tubo Venturi.
La fibroina micronizzata viene quindi miscelata in un apposito miscelatore, ad esempio in un mescolatore rotante per polveri, con alginato. La miscela è sottoposta a micronizzazione in micronizzatore a getto di gas, preferibilmente azoto, a pressione di gas comprese tra 4 e 10 bar; a dare una miscela di alginato e fibroina co-micronizzati (Miscela A).
Alternativamente, la fibroina micronizzata e l’alginato possono essere caricati direttamente all’interno della tramoggia di carico del micronizzatore. Il caricamento è realizzato da due dosatori a coclea opportunamente tarati per caricare i due prodotti nelle opportune proporzioni. La co-micronizzazione viene poi effettuata come sopra descritto.
Il sale di calcio e l’argento e/o il rame sono miscelati separatamente in un mescolatore rotante per polveri. In una fase iniziale, sono caricate preferibilmente le stesse quantità di sale di calcio e di argento: la miscelazione viene continuata per tempi compresi fra circa 10’ e 20’ aggiungendo gradualmente le quantità desiderate di sale di calcio.
La miscela viene quindi sottoposta a micronizzazione in micronizzatore a getto di gas, preferibilmente azoto, a pressioni di gas comprese tra 5 e 10 bar (Miscela B)
La Miscela A è quindi aggiunta alla Miscela B e, dopo l’eventuale aggiunta di altri eccipienti, si procede alla fase di miscelazione e alla successiva ripartizione in bombolette pressurizzate.
Tipicamente, 5 o 10 g di miscela di polvere sono distribuiti in bombolette da 125 ml, con l’aggiunta di gas n-butano.
Il prodotto ripartito in bombolette pressurizzate è quindi sottoposto a sterilizzazione con tecniche note, ad esempio per irraggiamento con raggi gamma.
Il prodotto erogato dalla bomboletta forma, sulla cute lesa, uno strato di polvere biodegradabile, anallergico, non citotossico e ben tollerato, utile nel trattamento di ulcere da decubito, lesioni cutanee di varia origine, dermatosi, psoriasi e simili.
L’invenzione è illustrata in maggior dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1
Fase 1. La fibroina preventivamente sgommata e macinata è stata micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100; pressione di alimentazione: 6 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata: 1Kg/h)
Fase 2. La fibroina prodotta nella Fase 1 è stata co-micronizzata con sodio alginato utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100; pressione di alimentazione: 10 bar; pressione di macinazione: 8 bar).
Il caricamento simultaneo della fibroina e del sodio alginato all’interno del micronizzatore a getti di gas è stato realizzato con due dosatori a coclea tarati ad una portata complessiva di 1 Kg/h.
Fase 3. Il calcio gluconato è stato progressivamente miscelato con l’argento nanometrico per 12 min e la miscela risultante è stata successivamente micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100; pressione di alimentazione: 10 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata:0,8 Kg/h).
Fase 4. Miscelazione delle miscele prodotte nelle fasi 2 e 3 e della silice colloidale in miscelatore planetario (Turbula T-2C- WAB) per 15 min.
Fase 5. Distribuzione di 5 g della miscela della fase 4 in bombolette pressurizzate da 125 ml (propellente n-butano).
Tabella II. Formulazione utilizzata nel procedimento descritto nell'esempio 1.
Componenti Composizione (%) Composizione (g) Fibroina 47,46 2,375
Sodio Alginato 47,46 2,375
Calcio D-Gluconato 2,96 0,148
Argento 0,12 0,006 nanometrico
Silice colloidale 2,00 0,100
100 5,000
La distribuzione dimensionale della miscela della fase 4 è stata ottenuta con un diffrattomentro laser (Laser Diffraction Sensor: Helos H0990; Dispersing Unit: Sucell, Sympatec GmbH) utilizzando come disperdente eptano (Figura 1).
La distribuzione dell’argento all’interno della miscela è stata accertata mediante la mappatura SEM-EDX (Figura 2) di diverse porzioni del campione della miscela della fase 4. L’argento visibile in colore rosso risulta essere uniformemente distribuito nella miscela.
Esempio 2
Fase 1. La fibroina preventivamente sgommata e macinata è stata micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC50; pressione di alimentazione: 6 bar; pressione di macinazione: 10 bar; portata: 0,5 Kg/h)
Fase 2. La fibroina prodotta nella Fase 1 è stata miscelata con sodio alginato in miscelatore planetario (Turbula T-2C- WAB) per 15 min.
Fase 3. La miscela prodotta nella Fase 2 è stata micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC50; pressione di alimentazione: 8,5 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata: 0,5 Kg/h).
Fase 4. Il calcio gluconato è stato progressivamente miscelato con l’argento nanometrico per 12 min e la miscela risultante è stata successivamente micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC50; pressione di alimentazione: 8,5 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata:0,3 Kg/h).
Fase 5. Miscelazione delle miscele prodotte nelle fasi 3 e 4 e della silice colloidale in miscelatore planetario (Turbula T-2C- WAB) per 15 min.
Fase 6. Distribuzione di 5g (Lotto I) o 10g (Lotto II) della miscela della fase 5 in bombolette pressurizzate da 125 ml (propellente n-butano).
Tabella III. Formulazione utilizzata nel procedimento descritto nell'esempio 2
Componenti Composizione (%) Lotto I (g) Lotto II (g) Fibroina 47,5 2,375 4,750 Sodio Alginato 47,5 2,375 4,750 Calcio D-Gluconato 2,95 0,148 0,295 Argento nanometrico 0,05 0,003 0,005 Silice colloidale 2,00 0,100 0,200
100 5,000 10,000
La distribuzione dimensionale della miscela della fase 5 è stata ottenuta con un diffrattomentro laser (Laser Diffraction Sensor: Helos H0990; Dispersing Unit: Sucell, Sympatec GmbH) utilizzando come disperdente eptano (Figura 3).
Per testare l’erogazione dei lotti I e II dalle bombolette pressurizzate sono stati utilizzati i seguenti test:
• Test A: 6 erogazioni consecutive da 2 sec intervallate da 2 sec di pausa
• Test B: 2 erogazioni consecutive da 10 sec intervallate da 2 sec di pausa
Tabella IV. Risultato del test di erogazione dei lotti I e II
Lotto Test Risultato
A Conforme
I B Conforme
A Conforme
II B Conforme
Come riassunto in Tabella IV l’erogazione è stata possibile sia dalle bombolette contenenti il lotto I sia da quelle contenenti il lotto II. Le velocità di erogazione raggiunte, invece, sono state rispettivamente di 25 mg/sec e di 130 mg/sec.
Esempio 3
Fase 1. La fibroina preventivamente sgommata e macinata è stata micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100; pressione di alimentazione: 6 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata: 1Kg/h).
Fase 2. La fibroina prodotta nella Fase 1 è stata co-micronizzata con sodio alginato utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100) nel caso del Lotto I sono stati utilizzati i seguenti parametri: pressione di alimentazione: 10 bar; pressione di macinazione: 8 bar; nel caso del Lotto II, invece, sono stati utilizzati i seguenti parametri: pressione di alimentazione: 8 bar; pressione di macinazione: 6 bar.
Il caricamento simultaneo della fibroina e del sodio alginato all’interno del micronizzatore a getti di gas è stato realizzato, sia per il Lotto I che per il Lotto II, con due dosatori a coclea tarati ad una portata di 1 Kg/h.
Fase 3. Il calcio gluconato è stato progressivamente miscelato con l’argento nanometrico per 12 min e la miscela risultante è stata successivamente micronizzata utilizzando un micronizzatore a getti di gas (modello: MC100; pressione di alimentazione: 10 bar; pressione di macinazione: 8 bar; portata:0,8 Kg/h).
Fase 4. Miscelazione delle miscele prodotte nelle fasi 2 e 3 e della silice colloidale in miscelatore planetario (Turbula T-2C- WAB) per 15 min.
Tabella V. Formulazione utilizzata nel procedimento descritto nell'esempio 3
Componenti Composizione (%) Composizione (g) Fibroina 47,5 2,375
Sodio Alginato 47,5 2,375
Calcio D-Gluconato 2,95 0,148
Argento nanometrico 0,05 0,003
Silice colloidale 2,00 0,100
100 5,000
La distribuzione dimensionale della miscela della fase 4, sia per il Lotto I (Figura 4) che per il Lotto II (Figura 5), è stata ottenuta con un diffrattometro laser (Laser Diffraction Sensor: Helos H0990; Dispersing Unit: Sucell, Sympatec GmbH) utilizzando come disperdente eptano.
RIFERIMENTI
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Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione nebulizzabile, da bombolette pressurizzate, comprendente fibroina e un sale dell’acido alginico co-micronizzati, un sale di calcio micronizzato e una fonte di argento e/o rame.
- 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il sale dell’acido alginico è scelto fra alginato di sodio e alginato di calcio, preferibilmente alginato di sodio.
- 3. Una composizione secondo le rivendicazioni da 1 a 2 in cui il sale di calcio è scelto fra gluconato, ascorbato, glucoeptonato, dobesilato, glucobionato, levulinato, lattato, lattobionato, pantotenato, chetoglutarato, borogluconato, preferibilmente gluconato di calcio.
- 4. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il range dimensionale preferito per l’argento e/o il rame è quello nanometrico.
- 5. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la fonte di argento è argento metallico o fosfozirconato di argento.
- 6. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il rapporto ponderale tra la fibroina e il sale dell’acido alginico è compreso fra 1:9 e 4:1.
- 7. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il co-micronizzato di fibroina e sale dell’acido alginico costituisce dall'80 al 97,5%, preferibilmente dal 90 al 95% sul peso del totale della composizione, la percentuale ponderale del sale di calcio varia da 2 al 20% e la percentuale della fonte di argento o rame varia da 0,05 allo 0,5% sul peso totale della composizione.
- 8. Una composizione delle rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento di ulcere vascolari, lesioni cutanee, piaghe da decubito, psoriasi, dermatosi e ustioni.
- 9. Processo per la preparazione delle composizioni delle rivendicazioni precedenti, che comprende gli stadi seguenti: a) micronizzare fibroina preventivamente sgommata, destrutturata e macinata; b) co-micronizzare la fibroina dallo stadio a) con un sale dell'acido alginico; c) aggiungere al prodotto di fibroina e alginato co-micronizzato una miscela preventivamente micronizzata di un sale di calcio e di una fonte di argento e/o rame; d) aggiungere eventuali eccipienti e ripartire in bombolette pressurizzate con un propellente gassoso.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui lo stadio a) viene effettuato in micronizzatore a getto di gas, tipicamente azoto, con pressione da 5 a 15 bar.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 9 o 10 in cui lo stadio b) viene effettuato in micronizzatore a getto di gas, tipicamente azoto, con pressione da 5 a 15 bar.
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