ITMI20112445A1 - Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee - Google Patents
Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20112445A1 ITMI20112445A1 IT002445A ITMI20112445A ITMI20112445A1 IT MI20112445 A1 ITMI20112445 A1 IT MI20112445A1 IT 002445 A IT002445 A IT 002445A IT MI20112445 A ITMI20112445 A IT MI20112445A IT MI20112445 A1 ITMI20112445 A1 IT MI20112445A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- factors
- growth factor
- factor
- compositions according
- ulcers
- Prior art date
Links
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title description 27
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title description 27
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 title 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 19
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 19
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 9
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 claims description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 4
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 3
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 229940002359 arnica montana extract Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 6
- KDNVJBRRDKAHDA-UHFFFAOYSA-L phenyl-[3-[[3-(phenylmercuriooxysulfonyl)naphthalen-2-yl]methyl]naphthalen-2-yl]sulfonyloxymercury Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(CC=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)S(=O)(=O)O[Hg]C=2C=CC=CC=2)C=1S(=O)(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 KDNVJBRRDKAHDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 5
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 5
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 3
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 206010050502 Neuropathic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000215 hyperchromic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000002073 mitogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000019708 positive regulation of vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000453 second toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000006128 skin development Effects 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
Description
“USO DI CITOCHINE, FATTORI DI CRESCITA, FATTORI ANTIBATTERICI E ANTICORPI PER LA TERAPIA TOPICA DI ULCERE, PIAGHE E USTIONI CUTANEEâ€
La presente invenzione riguarda composizioni utili nella terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee comprendenti immunoglobuline, complemento, fattori antibatterici/antivirali, fattori di crescita, fattori chemiotattici e citochine, isolati dai tessuti e dai liquidi biologici dei mammiferi.
Stato della tecnica
La lesione da pressione (o ulcera da decubito) à ̈ una lesione tissutale, con evoluzione necrotica, che interessa l’epidermide, il derma e gli strati sottocutanei, fino a raggiungere, nei casi più gravi, la muscolatura e le ossa. Piuttosto comunemente à ̈ detta anche “piaga da decubito†.
Una lesione da decubito à ̈ la conseguenza diretta di una elevata o prolungata compressione, o di forze di taglio (o stiramento), causanti uno stress meccanico ai tessuti e la strozzatura di vasi sanguigni. Essa à ̈ dovuta alla persistente pressione che, superando i 40 mm di mercurio, provoca una strozzatura dei vasi sanguigni, con conseguente necrosi tessutale; per questo à ̈ classificata anche come lesione da pressione.
Le lesioni da decubito spesso sono conseguenza di una inadeguata assistenza medica o infermieristica.
Le lesioni da pressione possono essere classificate a seconda degli stadi delle lesioni che interessano i diversi strati di tessuto. Il sistema più usato di classificazione à ̈ quello proposto dal National Pressure Ulcer Advisory Panel che definisce i seguenti stadi:
• Stadio I: eritema fisso (che non scompare alla digito-compressione) della cute integra; altri segni indicativi dell’imminente insorgenza della lesione possono essere lo scolorimento cutaneo, il calore o l’indurimento.
• Stadio II: ferita a spessore parziale che coinvolge l’epidermide e/o il derma. La lesione à ̈ superficiale e clinicamente si presenta come una abrasione, una vescicola o un lieve cavità ;
• Stadio III: ferita a tutto spessore che implica danno o necrosi del tessuto sottocutaneo che si può estendere fino alla sottostante fascia muscolare senza però attraversarla; la lesione si presenta clinicamente come una cavità profonda che può sottominare o meno il tessuto contiguo.
• Stadio IV: ferita a tutto spessore con estesa distruzione dei tessuti, necrosi e danno ai muscoli, ossa e strutture di supporto (tendini, capsule articolari). La presenza di sottominature del tessuto e di tratti cavitari può essere associata a lesioni da decubito di stadio 4.
Come ulcera diabetica si intende una lesione che può interessare, in relazione alla sua importanza e gravità , i tessuti cutanei, sottocutanei ed ossei. La sua localizzazione distrettuale più comune à ̈ nel piede. Le ulcere diabetiche si possono distinguere per eziolgia in tre sotto-classi: -ulcere neuropatiche; ulcere vascolari; ulcere infette.
Questa distinzione eziologica spesso risulta inappropriata in quanto non à ̈ quasi mai presente una sola delle cause, ma spesso c’à ̈ la concomitanza di due o più fattori. La neuropatia, la vasculopatia e le infezioni in maniera più o meno marcata interessano le estremità dell’apparato locomotore in un paziente diabetico. Si definiscono, per convenzione:
ulcere neuropatiche: le ulcere che presentano un più marcato interessamento del sistema nervoso periferico non escludendo la presenza di vasculopatia;
ulcere vasculopatiche: le ulcere che presentano un più marcato interessamento del sistema vascolare non escludendo l’interessamento del sistema nervoso periferico;
ulcere infette: le ulcere in cui à ̈ presente l’infezione, con una concomitante presenza di neuropatia e/o vasculopatia che poi ha generato la lesione stessa.
Descrizione dell’invenzione
Secondo la corrente letteratura scientifica, l’azione terapeutica delle cellule staminali può essere riconducibile a due meccanismi: differenziazione delle cellule staminali in cellule residenti e rilascio di fattori trofici rigenerativi da parte delle cellule staminali. I rispettivi contributi di questi due meccanismi rimangono da chiarire, anche se à ̈ stato ipotizzato che non siano le cellule staminali a trasformarsi in cellule mature del tessuto leso, ma che esse trasmettano dei fattori vitali a questo tessuto, che può così tornare a proliferare e a differenziarsi, rigenerandosi (Figura).
La terapia con cellule staminali presenta molti problemi legati non solo ai costi e a complicazioni tecniche ed applicative, ma anche a scrupoli etici e religiosi.
La terapia con cellule staminali à ̈ attuabile solo per via iniettiva o, in alcuni casi, topica, e non per via orale. Il sovranatante delle cellule staminali in coltura contiene fattori di crescita, citochine, fattori chemiotattici ecc. che si ritiene siano responsabili dell’effetto benefico della terapia staminale sulla crescita e/o riparazione dei tessuti.
L’eventuale utilizzo dei fattori vitali isolabili dal sovranatante delle cellule staminali presenta, tuttavia, non solo gli stessi problemi etici dell’uso delle cellule staminali stesse ma anche costi molto elevati.
Si à ̈ sorprendentemente scoperto che nei liquidi biologici e in alcuni tessuti dei mammiferi sono presenti gli stessi fattori attivi rilasciati dalle cellule staminali e pertanto presenti nel sovranatante delle colture delle cellule staminali stesse. Le migliori sorgenti di questi fattori sono il siero, la placenta e il colostro dei mammiferi.
La Tabella riporta il confronto qualiquantitativo fra i fattori presenti nel sovranatante delle colture di cellule staminali e i fattori isolati da queste nuove sorgenti da noi denominati POOL OF MATERNAL FACTORS (P.M.F.).
Tabella
P.M.F. Mesenchymal NAME (pg/ml) stem cells (pg/ml) IL I ra IL- 1 receptor antagonist 29.05 0.0
IL-1b Interleuk -1b 0.09 0.0
IL -2 Interleukin-2 32.05 0.0
IL -4 Inteleukin -4 0.17 21.12 IL -6 Inteleukin-6 1.26 293.01 II -8 Interleukin-8 0.71 359.56 IL -9 Inteleukin -9 3.66 0.78
IL-10 Interleukin- 10 2.83 0.99
IL -12 Intereukin -12 1.73 0.0
IL-15 Interleuk - 15 4.33 0.5
IL -17 Interleukin- 17 21.95 0.32 Eotaxin Eotaxin 5.01 0.0 INF-y Gamma-interferon 5.97 11.14 MCP 1 Monocyte chemotacticc factor-l 4.12 11.23 PDGF Platelet derived growth factor 11 ^ 3.08 TNF Tumor necrosis factor 40.00 12.30
Vascular endothelial hgrowth 41.00 208.04 VEGF factor
HGF Hepatocyte growth factor 52.3 100.74 F GF Fibroblast growth factor 180.15 18.21 TGF- 64.00 51.32 beta1 transforming growth factor
IGF-1 insulin like growth factor 1.60 0.0 GM- Granulocyte/monocyte -colony 183.85 0.0 CSF stimulating factor
LIF leukemia inhibitory factor 15.20 27.32 SCF stem ce factor 10.55 4.54 SDF-1 stromal derived factor-l 41.75 28.8 NGF Nerve growth factor 8.33 0.0 BMP-2 Bone morphogenic protein 25.01 2.65
RNA 189 ng/ml 48 pg/ml
Presenza di fattori di crescita/citochine in P.M.F. (1 mg /ml) e nel surnatante di Cellule Staminali Mesenchimali (1 milione di cellule).
E’ evidente (tabella) la maggior concentrazione di quasi tutti i fattori presenti nel P.M.F. rispetto a quella presente nel sovranatante delle cellule staminali.
E’ inoltre evidente la possibilità di utilizzare concentrazioni terapeutiche anche molto alte di P.M.F., ad esempio dosi da 0,5/1 gr. per via topica o iniettiva e dosi fino a 20/30 gr. per via orale, rispetto alle massime concentrazioni terapeutiche utilizzate di cellule staminali che corrispondono a 1/2 milioni/Kg e pertanto a un massimo di 140 milioni per terapia e, dunque, a valori di fattori sempre dell’ordine dei picogrammi.
L’oggetto dell’invenzione à ̈ quindi un composto (P.M.F.) contenente in altissima concentrazione tutti i fattori attivi presenti nel sovranatante delle cellule staminali ma isolati, con semplici metodiche estrattive, da fonti naturali molto economiche, di facile reperibilità e senza problemi etici.
Inoltre P.M.F., isolato dai liquidi biologici e dai tessuti di mammiferi, contiene anche fattori antibatterici (transferrina, lisozima, lactoperossidasi, lactoferrina) e anticorpi delle classi IgG e IgA (P.M.F. Ab).
L’assenza di anticorpi e di antibatterici del sovranatante delle cellule staminali à ̈ un’ulteriore ragione per l’utilizzo di P.M.F. Ab in molti usi terapeutici, topici e per via orale.
Il siero presenta il massimo picco dei fattori negli ultimi giorni prima del parto, il colostro nelle prime ore dopo il parto e non oltre la 6° ora.
Già dopo 12 ore dal parto i fattori diminuiscono notevolmente, a 24 h molti di loro non sono più dosabili.
Questi fattori sono geneticamente molto conservati nelle varie specie e pertanto à ̈ possibile usare sull’uomo fattori isolati da altre specie di mammiferi come bovini, equini, cammelli, mammiferi marini ecc.
I fattori sono controllati con metodiche ELISA specifiche per la specie, anche se la cross reazione interspecie à ̈ altissima in quanto i fattori sono filogeneticamente molto conservati e, pertanto, solo qualitativamente sono misurabili anche con ELISA utilizzati per specie diverse (es: uomo-bovino e viceversa).
Una prima fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ il siero di mammiferi che, negli ultimi giorni (5-15) prima del parto, à ̈ molto ricco dei fattori attivi oggetto dell’invenzione rispetto a mammiferi non gravidi o ai primi mesi di gravidanza. Si descrive di seguito, a titolo di esempio, una metodica di estrazione da siero.
Si preleva 1 litro di sangue in 4 giorni per 4 prelievi complessivi per non danneggiare l’animale, preferibilmente bovino o equino.
Il sangue viene sierato a temperatura ambiente per 24 h e quindi centrifugato per spremere il coagulo. Si recupera il siero (circa il 30/40% del volume totale) a cui si aggiungono, come agenti antisettici, fenossietanolo al 2,5% e diazolidinil-urea all’1%. Il siero così trattato viene quindi frazionato con i seguenti passaggi.
Ultrafiltrazione 300'000 Da
Il campione di siero (congelato a -20°C) ottenuto per coagulazione e centrifugazione da sangue di mammifero viene scongelato a temperatura ambiente e diluito con 2 volumi di acqua demineralizzata. La soluzione ottenuta viene ultrafiltrata su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 300'000 Da ad una Pi di 0,5÷1 bar, in camera fredda a 4°C.
Il retentato e una frazione corrispondente a circa 1:10 del permeato vengono trasferiti in un tubi da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzati contro acqua demineralizzata.
Ultrafiltrazione 5'000 Da
Il restante permeato viene ultrafiltrato su membrana da 5000 Da. Il permeato dell’ultrafiltrazione da 300'000 Da viene concentrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 5000 ad una Pi di 0,5÷1 bar, in camera fredda a 4°C. Il retentato viene trasferito in un tubo da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzato contro acqua demineralizzata (con questa dialisi si eliminano anche i conservanti). Il composto à ̈ quindi immediatamente liofilizzato.
Una seconda fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ la placenta. Si descrive di seguito, a titolo di esempio, una metodica di estrazione.
Vengono utilizzate preferibilmente placente bovine o equine.
Omogeneizzazione
La placenta (congelata a -0°C) viene scongelata a temperatura ambiente, tagliata in piccoli pezzi, lavata con abbondante soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) fredda (4°C) e omogenizzata tramite cutter Siramm in un buffer di lisi così composto: Tris/HCl 50 mM, EDTA 25mM, triton X-100 0,001% a pH 7,4. Alla sospensione ottenuta viene aggiunto NaCl fino ad una concentrazione dello 0,9%, e i conservanti (fenossietanolo al 2,5% e diazolidinil-urea all’1%). La sospensione viene posta sotto agitazione (agitatore magnetico) per 2 ore e mantenuta statica overnight in camera fredda a 4°C.
Centrifugazione
La sospensione viene centrifugata a 13’000 rpm con centrifuga Sorvall RC6 e rotore SLA 15000 per 45 minuti a 4°C. Il surnatante della centrifugazione viene recuperato, prefiltrato sotto vuoto su Dicalite e su filtri in cellulosa rigenerata da 0,45 µm e 0,22 µm.
Ultrafiltrazione 300'000 Da:
Il prodotto filtrato viene ultrafiltrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 300'000 Da ad una Pi di 0,5÷1 bar, in camera fredda a 4°C.
Ultrafiltrazione 5'000 Da
Il permeato dell’ultrafiltrazione da 300000 Da viene concentrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 5000 ad una Pi di 0,5 ÷1 bar, in camera fredda a 4°C. Il retentato viene trasferito in un tubo da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzato contro acqua demineralizzata (si eliminano pertanto anche i conservanti) e quindi immediatamente liofilizzato.
Una ulteriore fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ il colostro. Si usa preferibilmente colostro bovino per la facilità di approvvigionamento e le quantità disponibili. E’ particolarmente preferito il colostro da mucche di razza Holstein (Frisona) e Guernsey. E’ stato provato che tali mucche producono colostro con la maggior concentrazione di fattori attivi. Le mucche sono preferibilmente al secondo o terzo parto. Il colostro à ̈ preferibilmente raccolto fra la 1° e la 6° ora dal parto in quanto, in questo periodo, si assiste alla maggior concentrazione di attivi. Nel colostro a partire dalla sesta ora dal parto i fattori attivi diminuiscono rapidamente (dopo 24 ore ne sono presenti solo il 15%).
Il colostro raccolto à ̈ sottoposto a test per tubercolosi, citotossicità su culture cellulari, controllo di micoplasmi, prioni e di virus umani e bovini. Il colostro nella cisterna mammaria à ̈ praticamente sterile, ma una volta munto, nonostante ogni precauzione, per l’alta concentrazione di fattori di crescita, la sua carica batterica sale molto rapidamente durante la gelatura e la sgelatura, processi piuttosto lenti data l’alta densità del colostro nelle prime ore.
L’utilizzo di raggi γ permette di ottenere un colostro sterile solo se si utilizzano radiazioni superiori a 10 Kgy che tuttavia distruggono gran parte dei fattori attivi, e d’altronde questo metodo non impedisce la formazione di pirogeni il cui utilizzo à ̈ sconsigliabile per via topica e proibito per via parenterale.
E’ stata pertanto messa a punto una filiera di raccolta innovativa, per ottenere un composto anallergico sterile, senza conservanti e senza pirogeni.
Al colostro raccolto in taniche sterili (sterilizzate a vuoto a 25 Kgy) si aggiungono agenti antisettici in quantità tali da garantire la sterilità e l’assenza di pirogeni. Si impiegano preferibilmente fenossietanolo alla concentrazione del 2,5% e diazolidinil-urea a una concentrazione dell’1%.
Il colostro così trattato può, per brevi periodi (max 30 gg) non essere conservato congelato prima dei processi di estrazione dei fattori attivi, con evidente risparmio dei costi industriali.
I fattori attivi possono essere estratti con i seguenti passaggi:
Centrifugazione
Il colostro bovino viene diluito 1:10 con acqua demineralizzata, si aggiunge NaCl fino ad ottenere una concentrazione dello 0,9%.
La sospensione viene centrifugata in continuo a 8'000 rpm a temperatura di 20-25°C con una centrifuga Alfa Laval scartando il pellet corrispondente alla parte lipidica.
Ultrafiltrazione ceramica da 300'000 Da
Il prodotto ottenuto dalla centrifugazione viene ultrafiltrato su membrana ceramica con cut-off 300'000 Da ad una temperatura di 20-25°C recuperando il permeato.
Ultrafiltrazione su 5000 Da
Il permeato dell’ultrafiltrazione 300'000 Da viene concentrato su membrana a spirale avvolta da 5'000 Da in polyethersulfone ad una temperatura di 20-25°C e dializzato contro acqua demineralizzata fino ad una conducibilità del retentato di circa 600 µs/cm<2>(con questa dialisi si eliminano anche i conservanti).
Liofilizzazione
Il retentato dell’ultrafiltrazione da 5'000 Da viene filtrato sotto vuoto su filtri Millipore in cellulosa rigenerata da 0,2 µm, congelato a -20°C e liofilizzato.
La composizione, isolata da una delle fonti sopra indicate, denominata PMF.Ab, contiene i seguenti fattori attivi misurati con ELISA:
Immunoglobuline della classe IgG2 e IgA(γ/mg), in proporzione pari a circa il 60% del contenuto di P.M.F. Ab (circa 50% IgG2 e circa 10% IgA), dotate di una specificità naturale contro molti batteri e virus, alcuni dei quali responsabili della sovrapposizione infettiva delle lesioni.
COMPLEMENTO C3/C4: Il complemento à ̈ costituito da proteine circolanti capaci di interagire con le membrane biologiche e con specifici recettori situati sulla superficie di diversi tipi cellulari e che hanno la capacità di indurre reazioni infiammatorie che aiutano a combattere le infezioni.
FATTORI ANTIBATTERICI/ANTIVIRALI
Transferrina: rilascia ferro ai globuli rossi e impedisce la chelazione del ferro da parte di batteri e virus.
Lactoferrina: toglie ai batteri e ai virus il ferro di cui necessitano per crescere.
Lisozima: ha effetti antibatterici, dovuti non solo alle sue proprietà enzimatiche, ma anche alle proprietà cationiche ed idrofobiche.
Lattoperossidasi: à ̈ il più potente enzima contenuto nel colostro. Inibisce il metabolismo batterico ossidando i gruppi sulfidrilici di proteine essenziali.
FATTORI DI CRESCITA TGF-β1 (TRANSFORMING GROWTH FACTOR): stimola la produzione di immunoglobuline della classe A, responsabili delle difese immunitarie a livello mucoso e cutaneo. Modula la proliferazione cellulare e stimola la deposizione di matrice extracellulare.
EGF (EPIDERMAL GROWTH FACTOR): regola lo sviluppo della cute. Promuove la formazione di cellule epiteliali.
IGF 1 (INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR): modula la proliferazione, l’adesione e la migrazione cellulare e induce la maturazione della cute.
VEGF (VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR): stimola la produzione di vasi sanguigni. Presenta attività mitogenetica e di attivazione della permeabilità vascolare.
FGF-β (FIBROBLAST GROWTH FACTOR BASIC): stimola la proliferazione delle cellule di origine mesenchimale come fibroblasti, cellule endoteliali, astrociti, cheratinociti. Agisce come fattore chemiotattico e fitogenetico.
GH (GROWTH HORMONE): fattore generale di crescita di ogni tessuto. NGF (NERVE GROWTH FACTOR): stimola l’attività e la regolazione della crescita e della differenziazione del sistema simpatico.
SCF (STEM CELL FACTOR): fattore pleiotropico che agisce, sullo sviluppo delle cellule germinali e neurali e sull’ematopoiesi.
FATTORI CHEMIOTATTICI
Eotaxina: si lega ai recettori delle chemochine per richiamare gli eosinofili nei tessuti infiammati.
IP-10 (Chemochin ligand 10): indotta dall’interferone gamma aggrega le cellule infiammatorie.
MCP-1 (Monocyte chemotactic factor-1): favorisce l’aggregazione dei monociti ai tessuti infiammati.
CITOCHINE IL1-ra: membro della famiglia dell’interleuchina 1. Modula la risposta immune e antiinfiammatoria.
IL-2: induce la proliferazione dei linfociti T.
IL-9: regolatore delle cellule emopoietiche, stimola la proliferazione cellulare e previene l’apoptosi.
IL-17: Regola le attività dell’NF-KB e potenzia la produzione di ossido nitrico(NO).
IL-10: presenta effetti pleiotropici nell’immunoregolazione e nell’infiammazione. Migliora la sopravvivenza delle cellule B e pertanto la produzione di anticorpi.
Interferon-gamma: presenta note attività antivirali, antitumorali e immunoregolatorie. E’ un potente attivatore dei macrofagi.
TNF-α- Tumour necrosis factor: stimola la migrazione di neutrofili e monociti nella sede delle infezioni.
Tale frazione à ̈ formulata secondo tecniche note in formulazioni topiche quali creme, pomate, gel, polveri, lozioni e simili. La frazione di colostro avrà tipicamente una concentrazione compresa tra circa 10 e circa il 20% in peso. Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione contengono anche dal 10 al 20% in peso di ossido di zinco e estratto di Arnica montana (0,5-5% in peso).
L’ossido di zinco viene utilizzato per la sua capacità di barriera per proteggere la cute e le ferite dal contatto con i liquidi organici e altri agenti esterni mentre l’Arnica montana ha una spiccata attività antidolorifica.
Si riportano di seguito, a titolo di esempio, i risultati clinici ottenuti trattando con PMF Ab pazienti affetti da ulcere diabetiche agli arti inferiori, le più difficili da curare in quanto sostenute da una patologia sistemica.
Nei dieci casi qui riportati (6 uomini - 4 donne), si à ̈ riscontrata la guarigione completa dopo 4-6 settimane di applicazione due volte al giorno in sette pazienti con ulcere diabetiche la cui superficie era variabile da 2,5 a 24,5 cm; in tre casi si à ̈ notato un miglioramento della lesione iniziale rispettivamente dell’85% e del 60%.
• Paziente di sesso maschile, di 38 anni di età , iperteso da 20 anni e diabetico, in terapia con insulina, presenta inoltre insufficienza renale cronica in attesa di trapianto. Si nota ulcera plantare al piede sinistro con spesso strato di ipercheratosi. Si tratta con crema P.M.F. Ab da utilizzare due volte al dì fino a guarigione. Già dopo due settimane si riscontra un notevole miglioramento con riduzione dei margini e della profondità dell’ulcera. Si prosegue tuttora la terapia.
• Paziente di sesso maschile di 52 anni di età , diabetico da 15 anni, presenta un’ulcera tondeggiante a livello plantare del piede sinistro di dimensioni 1,8 cm x 2 cm, con evidenti chiazze arrossate a livello pretibiale ed edema alla caviglia. Si evidenziano 10 ulcere satellite e numerose chiazze ipercromiche a livello del polpaccio. Si tratta con P.M.F. Ab da utilizzare due volte al dì fino a guarigione, in un mese si rileva la chiusura dell’ulcera.
• Paziente di sesso maschile di 61 anni di età , con diabete dall’età di 16 anni, presenta ulcera sotto il tallone destro di dimensioni di 7 cm x 8 cm. Si tratta con P.M.F. Ab applicata due volte al dì. Si verifica dopo 4 settimane un miglioramento delle condizioni del paziente e una diminuzione del 50% dell’ampiezza e della profondità dell’ulcera. Si prosegue il trattamento fino a completa guarigione.
• Paziente di sesso maschile di 83 anni d’età , presenta da 10 anni ulcera cronica di origine vascolare in sede perimalleolare esterna nella gamba sinistra. Si medica con P.M.F. Ab due volte al dì. Si riduce la lesione in 6 settimane di trattamento da 12 cm x 3,8 cm a 9 cm x 3 cm.
• Paziente di sesso maschile, di 56 anni d’età , con diabete diagnosticato da circa 35 anni ed affetto da insufficienza renale dal 1996 (in dialisi 3 volte alla settimana), presentava già 3 anni prima ulcera al II dito del piede con aree di necrosi. Subisce, nel 1995, l’amputazione del dito. Ora riporta ulcera plantare laterale al piede destro di forma rotondeggiante, profonda 3 mm, lunga 1 cm e larga 1 cm. Viene trattato con P.M.F. Ab due volte al dì. Si arriva a chiusura totale dell’ulcera in 2 settimane.
• Paziente di sesso maschile di 72 anni, con insufficienza artero-venosa agli arti inferiori presenta ulcera alla gamba sinistra con fondo siero-fibrinoso necrotico. Si tratta con P.M.F. Ab due volte al dì. Si nota miglioramento del paziente dopo 2 settimane e si prosegue tuttora la terapia.
• Paziente di sesso femminile, di 53 anni d’età , con diabete NIDDM da 13 anni e cardiomiopatia dilatativa, presenta ulcera nella regione sottomammaria sinistra e tutto spessore con zone fibrinose e parzialmente sovrainfette, si nota tessuto muscolare su tutto il fondo dell’ulcera in assenza totale di tessuto dermico di granulazione. Si tratta con P.M.F. Ab due volte al dì e si controlla ogni settimana. Si osserva un miglioramento del 60% dell’ulcera dopo 10 settimane. Si prosegue tuttora la terapia.
• Paziente di sesso femminile di 69 anni d’età , affetta da diabete famigliare, presenta ulcera nella regione glutea destra, precedentemente trattata in modo non continuativo. Si applica P.M.F. Ab due volte al dì e si porta a guarigione in 3 settimane.
• Paziente di sesso femminile, di 57 anni d’età , con precedente cardiopatia ischemica e affetta da diabete, presenta ulcera plantare al piede sinistro da 2 anni. Si nota fondo dell’ulcera siero-fibroso e margini ipercheratosici. Si tratta con P.M.F. Ab due volte al dì e si porta a chiusura dell’ulcera in 5 settimane.
Paziente di sesso femminile, di 80 anni d’età , affetta da insufficienza venosa agli arti inferiori, presenta in seguito a trauma ed a ematoma, un’ulcera rotondeggiante di 1 cm x 0,5 cm con fondo sieroso e lieve secrezione purulenta. Si tratta con P.M.F. Ab due volte al dì. Si nota la guarigione dell’ulcera in 4 settimane.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti immunoglobuline, complemento, fattori antibatterici/antivirali, fattori di crescita, fattori chemiotattici e citochine isolati da colostro, siero di mammiferi o placenta per l’uso nella terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, comprendenti Immunoglobuline della classe IgG2 e IgA, complemento c3/c4, Transferrina, Lactoferrina, Lisozima, Lattoperossidasi, TGF-β1 (Transforming Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), IGF-1 (Insulin-like Growth Factor), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), FGF-β (Fibroblast Growth Factor BASIC), GH (Growth Hormone), NGF (Nerve Growth Factor), SCF (Stem Cell Factor), Eotaxina, IP-10-Chemochin ligand 10, MCP-1 Monocyte chemotactic factor-1, IL1-ra, IL-2, IL-9, IL-17, IL-10, Interferon-gamma, TNF-α- Tumour necrosis factor.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da siero di mammiferi.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da placenta.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da colostro.
- 6. Composizioni secondo qualunque una delle rivendicazioni da 1 a 5 adatte alla somministrazione topica.
- 7. Composizioni secondo qualunque una delle rivendicazioni da 1 a 6 contenenti inoltre estratto di Arnica montana e ossido di zinco. Milano, 30 dicembre 2011
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002445A ITMI20112445A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee |
| JP2014549467A JP6139562B2 (ja) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | 成長因子、サイトカイン、抗菌／抗ウイルス因子、幹細胞刺激因子、補体タンパク質ｃ３ａ／ｃ４ａ、免疫グロブリンおよび走化性因子の組合せ |
| DK12816671.7T DK2797609T3 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | COMBINING growth factors, cytokines, anti-bacterial / ANTIVIRALS FACTORS STEM CELL-STIMULATING FACTORS, complement C3A / C4A, immunoglobulins, and chemotactic factors |
| ES12816671.7T ES2609352T3 (es) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combinación de factores de crecimiento, citoquinas, factores antibacterianos/antivíricos, factores estimulantes de células madre, proteínas del complemento C3a/C4a, inmunoglobulinas y factores quimiotácticos |
| US14/369,127 US9555084B2 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins C3a/C4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| RU2014128297A RU2642650C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Комбинация факторов роста, цитокинов, антибактериальных/антивирусных факторов, факторов стволовых клеток, белков комплемента с3а/с4а, иммуноглобулинов и хемотаксических факторов |
| PCT/EP2012/076962 WO2013098333A1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| EP12816671.7A EP2797609B1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| US15/377,190 US10098927B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-12-13 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins C3A/C4A, immunoglobulins and chemotactic factors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002445A ITMI20112445A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20112445A1 true ITMI20112445A1 (it) | 2013-07-01 |
Family
ID=45809449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT002445A ITMI20112445A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20112445A1 (it) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334776A2 (fr) * | 1988-03-25 | 1989-09-27 | Gattefosse S.A. | Composition cosmétique ou pharmaceutique à usage cutané, et procédé pour la préparation d'une telle composition |
| SU1685253A3 (ru) * | 1989-11-25 | 1991-10-15 | В.К. Козлов (SU) | Способ получени средства, обладающего ранозаживл ющим действием |
| WO1994016675A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Horse Vitality Ltd. | Pharmaceutical and dermocosmetic compositions containing equine colostrum |
| WO1995000155A1 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Viable Bioproducts Ltd. | Method for the improvement of wound healing and compositions therefor |
| UA54055C2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-12-15 | Inst Problems Of Cryobiology & Cryomedicine | Cryosplin: wound healing remedy |
| WO2007000651A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Bionest Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing colostrum, tocopherols, zinc oxide and hyaluronic acid |
| KR20090071998A (ko) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | 충남대학교산학협력단 | 초유를 함유하는 피부외용제 조성물 |
-
2011
- 2011-12-30 IT IT002445A patent/ITMI20112445A1/it unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334776A2 (fr) * | 1988-03-25 | 1989-09-27 | Gattefosse S.A. | Composition cosmétique ou pharmaceutique à usage cutané, et procédé pour la préparation d'une telle composition |
| SU1685253A3 (ru) * | 1989-11-25 | 1991-10-15 | В.К. Козлов (SU) | Способ получени средства, обладающего ранозаживл ющим действием |
| WO1994016675A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Horse Vitality Ltd. | Pharmaceutical and dermocosmetic compositions containing equine colostrum |
| WO1995000155A1 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Viable Bioproducts Ltd. | Method for the improvement of wound healing and compositions therefor |
| UA54055C2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-12-15 | Inst Problems Of Cryobiology & Cryomedicine | Cryosplin: wound healing remedy |
| WO2007000651A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Bionest Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing colostrum, tocopherols, zinc oxide and hyaluronic acid |
| KR20090071998A (ko) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | 충남대학교산학협력단 | 초유를 함유하는 피부외용제 조성물 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| ALAN B. G. LANSDOWN ET AL: "Zinc in wound healing: Theoretical, experimental, and clinical aspects", WOUND REPAIR AND REGENERATION, vol. 15, no. 1, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 2 - 16, XP055020788, ISSN: 1067-1927, DOI: 10.1111/j.1524-475X.2006.00179.x * |
| DATABASE WPI Week 199230, Derwent World Patents Index; AN 1992-248203, XP002670725 * |
| KAROW JENS-HAGEN ET AL: "Efficacy of Arnica montana D4 for healing of wounds after Hallux valgus surgery compared to diclofenac.", JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE (NEW YORK, N.Y.), vol. 14, no. 1, January 2008 (2008-01-01), pages 17 - 25, XP002670731, ISSN: 1075-5535 * |
| KAVITHA K. REDDY ET AL: "Common complementary and alternative therapies with potential use in dermatologic surgery: Risks and benefits", JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, 2 September 2011 (2011-09-02), XP055020831, ISSN: 0190-9622, DOI: 10.1016/j.jaad.2011.06.030 * |
| POULIOT Y ET AL: "Milk growth factors as health products: Some technological aspects", INTERNATIONAL DAIRY JOURNAL, vol. 16, no. 11, 1 November 2006 (2006-11-01), ELSEVIER APPLIED SCIENCE, BARKING, GB, pages 1415 - 1420, XP024963276, ISSN: 0958-6946, [retrieved on 20061101], DOI: 10.1016/J.IDAIRYJ.2006.06.006 * |
| URUAKPA F. O. ET AL: "Colostrum and its benefits: a review", NUTRITION RESEARCH, vol. 22, no. 6, 2002, pages 755 - 767, XP002670724, DOI: 10.1016/S0271-5317(02)00373-1 * |
| ZAVA S ET AL: "Mare's Colostrum Globules Stimulate Fibroblast Growth In Vitro: A Biochemical Study", JOURNAL OF MEDICINAL FOOD, vol. 12, no. 4, August 2009 (2009-08-01), pages 836 - 845, XP002670726, ISSN: 1096-620X * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7033109B2 (ja) | 創傷治癒の方法 | |
| JP6826135B2 (ja) | トロンビン処理幹細胞に由来するエクソソームを含む皮膚傷治療用組成物 | |
| Whelan et al. | Mechanics of wound healing and importance of vacuum assisted closure® in urology | |
| CN103338778A (zh) | 用于阴道干燥的具有直接和延迟效应的多用途凝胶 | |
| Abdel-Sayed et al. | Cell therapies for skin regeneration: An overview of 40 years of experience in burn units | |
| US20180028569A1 (en) | Composition derived from mammalian umbilical cord and whartons jelly for use in therapeutic and regenerative applications | |
| JP6139561B2 (ja) | 成長因子、サイトカイン、抗菌／抗ウイルス因子、幹細胞刺激因子、補体タンパク質ｃ３ａ／ｃ４ａ、および走化性因子の組合せ | |
| US20200129563A1 (en) | Composition derived from mammalian umbilical cord and whartons jelly for use in therapeutic and regenerative applications | |
| ITMI20112445A1 (it) | Uso di citochine, fattori di crescita, fattori antibatterici e anticorpi, per la terapia topica di ulcere, piaghe e ustioni cutanee | |
| WO2017082441A1 (ko) | 활성화된 혈소판 풍부 혈장을 유효성분으로 포함하는 동물의 창상 치료용 수의학적 조성물 | |
| CN115120708A (zh) | 一种用于治疗糖尿病足的干细胞凝胶 | |
| TW201338783A (zh) | 含臍帶間質幹細胞培養液或由其製得之產物之用於治療皮膚創傷之醫藥組合物 | |
| Kuffler | Eliminating non-healing wounds: a review | |
| CA3171694A1 (en) | Method for producing enhanced anti-inflammatory/anti-catabolic agents from autologous physiological fluid | |
| Khalil et al. | Autologous adipose-derived mesenchymal stem cells embedded in platelet-rich fibrin in diabetic foot ulcers | |
| Yu G et al. | Influence of Autologous Platelet Concentrates on the Dynamics of Regenerative Processes in Treatment of Trophic Ulcers of Lower Extremities. | |
| ITMI20112439A1 (it) | Composizioni per la terapia del dolore neuropatico per via orale comprendenti citochine, fattori di crescita, rna, antibatterici e anticorpi | |
| US20230398195A1 (en) | Composition derived from mammalian umbilical cord and whartons jelly for use in therapeutic and regenerative applications | |
| Monteiro | THERAPEUTIC EFFECTS OF NOVEL DRESSING COATED LL37-AuNP FOR THE ENHANCED WOUND HEALING | |
| Shanmugaraj et al. | Influence of Autologous Platelet Concentrates on the Dynamics of Regenerative Processes in Treatment of Trophic Ulcers of Lower Extremities | |
| ITMI20112446A1 (it) | Composizione per la terapia delle lesioni della mucosa orale | |
| US20160175364A1 (en) | Trophoblast derived microparticles for treating ischemic tissue and wounds | |
| TW201726108A (zh) | 多胜肽組成物用於製備抗發炎之醫藥品或化妝保養品的用途 | |
| Ustymenko et al. | The clinical effectiveness of cryopreserved human amniotic membrane in diabetic foot syndrome | |
| KR101706737B1 (ko) | 벼세포 유래 재조합 인간과립구 대식세포-콜로니 자극인자를 함유하는 창상 치료용 외용 조성물 및 화장품 조성물 |