ITMI20100007A1 - Processo per la preparazione di doxorubicina - Google Patents

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Description

“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DOXORUBICINAâ€
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di 14-bromodaunorubicina chetale o emichetale e il suo trattamento con additivi. L’intermedio così formato à ̈ poi efficientemente convertito a doxorubicina.
Stato della tecnica
Doxorubicina (adriamicina), antibiotico antraciclinico scoperto dalla Farmitalia negli anni 60, à ̈ uno tra i farmaci antineoplastici più importanti e ampiamente utilizzato nella cura dei tumori.
In letteratura sono riportati vari metodi per l’ottenimento di doxorubicina, fra cui la fermentazione diretta, la glicosidazione di daunosamina con doxorubicinone e la idrossilazione di daunomicina. La conversione di daunomicina in doxorubicina à ̈ il metodo di maggior interesse da un punto di vista industriale, utilizzando come materiale di partenza daunomicina, prodotto ottenuto per fermentazione e facilmente reperibile sul mercato. Tale conversione prevede, nella forma più diretta, la bromurazione di daunorubicina e la successiva idrolisi a dare doxorubicina.
Questo processo à ̈ originariamente rivendicato nel brevetto US3803124, che riporta la bromurazione di daunomicina cloridrato in una miscela di metanolo e diossano con bromo in cloroformio a dare 14-bromodaunomicina, isolabile come cloridrato, che viene poi idrolizzata con una soluzione acquosa diluita di sodio idrossido. La purificazione viene effettuata per estrazione di doxorubicina base libera in cloroformio, precipitazione del corrispondente cloridrato e cristallizzazione finale da alcool.
Il brevetto WO 86/00073 descrive la bromurazione di daunomicina cloridrato con bromo in una miscela di metanolo e diossano in presenza di ortoformiato a dare un bromo chetale che viene poi deprotetto a bromochetone con acido bromidrico in acetone e idrolizzato a doxorubicina per trattamento con sodio formiato in acqua. La purificazione viene effettuata per estrazione di doxorubicina base libera in cloroformio.
Un procedimento analogo à ̈ poi descritto nei brevetti HU209450 e RU2211842.
Il brevetto CS251605 rivendica un processo che prevede la bromurazione di daunomicina cloridrato in una miscela di diossano e dimetilsolfossido a dare 14-bromodaunorubicina che à ̈ poi idrolizzata con una soluzione acquosa diluita di sodio idrossido.
Il brevetto US5008380 rivendica l’idrolisi di 14-bromodaunomicina con sali dell’acido ossalico; 14-bromodaunomicina à ̈ ottenibile per dechetalizzazione del corrispondente bromochetale con acido ossalico acquoso.
Il brevetto JP2167294 descrive la reazione di 14-bromodaunomicina con sali metallici dell’acido triflico a dare daunomicina 14-trifluorometansolfonato facilmente idrolizzabile a doxorubicina.
La purificazione di adriamicina (cloridrato) grezza à ̈ descritta nel brevetto HU204570 per trattamento con chetoni od alcool e loro miscele.
Il brevetto US4861870 descrive la purificazione di doxorubicina, e analoghi, per trattamento con resine ad adsorbimento.
La bromurazione di daunomicina à ̈ uno step critico del processo di conversione di daunomicina in doxorubicina. In letteratura (Carbohydrate Research 1988, 184, 231-235) à ̈ riportata la difficoltà a riprodurre gli esperimenti riguardanti la preparazione di 14-bromodaunomicina, descrivendo come migliori condizioni (54% di resa) il trattamento con bromo in metanolo-diossano a 0-5°C e sei giorni di reazione, condizioni chiaramente non applicabili alla scala industriale. Nella stessa pubblicazione si propone anche come metodo migliorativo l’idrolisi di 14-bromodaunomicina a doxorubicina per trattamento in dimetilsolfossido acquoso a caldo (2 ore a 80°C, 64% di resa), anche queste condizioni non risultano facilmente implementabili in un processo industriale; oltretutto la resa globale non à ̈ soddisfacente.
L’investigazione delle metodiche descritte in letteratura ha portato a identificare nelle condizioni di bromurazione di daunorubicina e nella stabilizzazione del prodotto di bromurazione le fasi più critiche del processo e a trovarne soluzioni idonee per poter disporre di un metodo, oggetto della presente domanda di brevetto, che consenta di ottenere in modo efficiente e riproducibile doxorubicina a partire da daunomicina.
Descrizione dell’invenzione
Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che se la bromurazione di daunomicina à ̈ condotta in presenza di un acido solfonico, in miscela di solvente anidro e di un co-solvente che permette la formazione di chetali o emichetali, la conversione della daunomicina in 14-bromodaunomicina chetale o emichetale avviene in modo riproducibile. Si à ̈ poi inaspettatamente trovato che il prodotto di reazione può essere stabilizzato in soluzione, e all’occorrenza isolato, mediante trattamento con additivi; minimizzando così la reazione di degradazione della 14-bromodaunomicina chetale o emichetale, in particolare la reazione di glicolisi, e permettendo di ottenere un intermedio con rese e più elevate e che può essere vantaggiosamente convertito in doxorubicina in accordo alle migliori metodiche dello stato dell’arte.
Il procedimento dell’invenzione à ̈ condotto facendo reagire la daunomicina o un suo sale, preferibilmente un aloidrato, in presenza di un acido solfonico, preferibilmente un acido arilsolfonico, in miscela di metanolo e diossano e di un co-solvente, preferibilmente un estere o un ortocarbossilato, con un agente bromurante, preferibilmente bromo. Parte del procedimento dell’invenzione à ̈ il trattamento del 14-bromoderivato, chetale o emichetale, prima dell’isolamento, mediante aggiunta di opportuni additivi quali sali di acidi organici o basi organiche, per esempio un alcanoato alcalino o un’ammina terziaria.
Successivamente si trasforma il 14-bromoderivato così ottenuto in doxorubicina nei modi conosciuti.
Sali preferiti della daunomicina sono il cloridrato e il bromidrato.
Idonei acidi solfonici sono gli acidi alchil solfonici, in particolare acido metansolfonico, e aril solfonici, preferibilmente acido para-toluensolfonico, acido mesitilensolfonico e acido benzensolfonico; particolarmente preferito à ̈ l’acido para-toluensolfonico. Si utilizza un rapporto molare uguale o superiore a 0,5 di acido solfonico rispetto alla daunomicina o al suo sale e fino ad un rapporto equimolare.
Il solvente organico anidro impiegato nella reazione di bromurazione à ̈ preferibilmente una miscela di metanolo e diossano in rapporto di volume compreso tra 1 : 2 e 1 : 5.
Idonei co-solventi sono esteri come metile acetato, etile formiato ed etile acetato e ortocarbossilati come trimetilortoformiato e trietilortoformiato, co-solventi preferiti sono trimetilortoformiato e trietilortoformiato. Sono preferibilmente utilizzati in rapporto molare 3-5 : 1 rispetto alla daunomicina o al suo sale.
Il bromo viene aggiunto tal quale o in soluzione di metilene cloruro e utilizzato in un rapporto molare daunomicina/bromo compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1,1 e 1,5.
La reazione di bromurazione à ̈ condotta ad una temperatura compresa tra -10 e 40°C, preferibilmente nell’intervallo tra 0 e 30°C, per un tempo tra 0,5 e 48 ore, preferibilmente 1-24 ore.
Altro oggetto dell’invenzione à ̈ il trattamento della soluzione di 14-bromodaunomicina chetale o emichetale, ottenuta ad esempio in accordo a quanto sopra descritto, mediante aggiunta di opportuni additivi; la soluzione risultante à ̈ più stabile e il prodotto può essere isolato con resa maggiore e qualità migliore e può essere conservato anche per diversi giorni senza apprezzabile degradazione.
In accordo con l’invenzione tra gli additivi sono compresi sali solubili di acidi carbossilici e le basi organiche. Tra gli additivi preferiti ci sono i sali alcalini di acidi carbossilici, in particolare sodio e potassio 2-etilesanoato, sodio acetato, sodio formiato e le ammine terziarie, in particolare trietilammina, piridina e diisopropiletilammina.
L’additivo à ̈ aggiunto in rapporto molare compreso tra 0,5 e 4, preferibilmente tra 1 e 2, rispetto alla daunomicina o al suo sale.
La miscela di reazione à ̈ agitata per un tempo di 5-60 minuti, preferibilmente per un tempo di 15-30 minuti, e poi conservata per un suo impiego successivo oppure si può isolare 14-bromodaunomicina chetale o emichetale per precipitazione con eteri alchilici.
Il 14-bromo derivato della daunomicina, ottenuto nelle condizioni sopra descritte, può essere idrolizzato a doxorubicina, secondo metodi noti. L’utilizzo di acido solfonico nella reazione di bromurazione e l’aggiunta dell’additivo alla soluzione di 14-bromodaunomicina chetale o emichetale, sia nel caso di utilizzo diretto della soluzione che nel caso dell’isolamento del prodotto, permette di ottenere doxorubicina con rese e qualità più elevate.
Esperimenti compiuti ed illustrati nell’Esempio Comparativo 1 hanno mostrato che quando la daunomicina viene bromurata secondo la procedura descritta in WO 86/00073 si osserva un decorso di reazione poco riproducibile. In particolare, si osservano notevoli variazioni nella velocità di conversione della daunomicina nell’emietilchetale della 14-bromodaunomicina quando la daunomicina viene bromurata con una soluzione cloroformica di bromo operando in una soluzione di metanolo-diossano in presenza di trietilortoformiato.
Quando invece la suddetta bromurazione viene effettuata in presenza di almeno 0,5 equivalenti molari di acido para-toluensolfonico, la conversione della daunomicina in 14-bromodaunomicina chetale o emichetale avviene in modo riproducibile. Inoltre, quando si tratta con un opportuno additivo la soluzione di 14-bromodaunomicina chetale o emichetale si ottengono prodotti con purezze e profili cromatografici riproducibili.
La conversione della 14-bromodaunomicina ottenuta secondo il procedimento dell’invenzione in doxorubicina può poi essere condotta ad esempio mediante idrolisi acida, in accordo a quanto descritto in WO 86/00073. La doxorubicina può poi essere purificata in accordo alla prior-art, ad esempio in accordo a quanto descritto nel brevetto US 4861870.
Le rese e la purezza della doxorubicina ottenuta tramite gli intermedi 14-bromodaunomicinici preparati secondo il procedimento dell’invenzione sono almeno confrontabili a quelle ottenute utilizzando gli intermedi 14-bromodaunomicinici preparati con i metodi noti.
L’invenzione viene ora ulteriormente illustrata attraverso i seguenti esempi.
ESEMPI
Esempio Comparativo 1
Bromurazione della daunomicina in assenza di acido p-toluensolfonico
La daunomicina à ̈ stata bromurata secondo la procedura descritta in WO 86/00073.
Allo scopo, si sono addizionanti 1,3 eq. molari di bromo sotto forma di soluzione cloroformica al 6,6% p/v ad una miscela costituita da 1 g di daunomicina in 14 mL di metanolo-diossano 1:2, contenente 4 eq. molari di trietilortoformiato.
L'operazione à ̈ fatta a temperatura ambiente sotto agitazione. Il decorso della bromurazione à ̈ stato seguito mediante HPLC [RP-C18, eluenti tampone fosfato/acetonitrile (gradiente)]. In queste condizioni, la reazione ha avuto un andamento poco riproducibile, osservandosi significative variazioni nella velocità di reazione in diversi esperimenti indipendenti. In alcuni esperimenti si à ̈ osservata dopo 4h una buona conversione in 14-bromodaunomicina emietilchetale, in altri la conversione era modesta e rimaneva tale anche dopo una notte.
Esempio 1
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido p-toluensolfonico
Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), raffreddata a 0-5°C, si aggiunge trimetilortoformiato (0,78 ml; 4 eq.). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido p-toluensolfonico monoidrato (0,17 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml; 1,3 eq.) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a ca. 0°C fino al termine della sintesi (circa 20h).
La somma delle specie 14-bromodaunomicina e del corrispondente emimetilchetale e dimetilchetale, valutata mediante HPLC, à ̈ del 94% (la percentuale di 14-bromo-daunomicinone e di daunomicina à ̈ ca. 3%).
Esempio 2
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido p-toluensolfonico
Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), si aggiunge trimetilortoformiato (0,78 ml). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido p-toluensolfonico monoidrato (0,17 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a 20-25°C fino al termine della sintesi (circa 1h).
La somma delle specie 14-bromodaunomicina e del corrispondente emimetilchetale e dimetilchetale à ̈ > 90%.
Esempio 3
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido metansolfonico Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), raffreddata a 0-5°C, si aggiunge trimetilortoformiato (0,78 ml). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido metansolfonico (0,085 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a 20-25°C fino al termine della sintesi (circa 1h).
La somma delle specie 14-bromodaunomicina e del corrispondente emimetilchetale e dimetilchetale à ̈ > 90%.
Esempio 4
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido mesitilensolfonico
Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), raffreddata a 0-5°C, si aggiunge trimetilortoformiato (0,776 ml; 4 eq.). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido mesitilensolfonico diidrato (0,21 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a 20-25°C fino al termine della sintesi (circa 1h).
La somma delle specie 14-bromodaunomicina e del corrispondente emimetilchetale e dimetilchetale à ̈ > 90%.
Esempio 5
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido p-toluensolfonico. Impiego di sodio 2-etilesanoato come additivo
Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), raffreddata a 0-5°C, si aggiunge trimetilortoformiato (0,78 ml). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido p-toluensolfonico monoidrato (0,17 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a ca. 0°C fino al termine della sintesi (circa 20h). La somma delle specie 14-bromodaunomicina e del corrispondente emimetilchetale e dimetilchetale à ̈ del 95%. Si aggiunge una soluzione 0,05% di metabisolfito di sodio (1 ml) e a seguire sodio 2-etilesanoato (0,53 g; 1.8 eq.). Si mantiene in agitazione a 0°C per 1h poi si aggiungono ter-butilmetiletere (133 ml). Si mantiene il solido ottenuto in agitazione a 0°C per 30 minuti, poi si filtra, si lava il solido con ter-butilmetiletere (30 ml) e si essicca il solido sotto vuoto. Si ottengono 1,2 grammi di 14-bromoderivato della daunomicina.
Esempio 6
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido p-toluensolfonico. Impiego di sodio formiato come additivo
Ad una soluzione di 14-bromodaunomicina emimetilchetale e dimetilchetale preparata come descritto nell’esempio 1, si aggiunge una soluzione 0,05% di metabisolfito di sodio (1 ml) e sodio formiato (0,22 g). Si mantiene in agitazione a 0°C per 1h poi si aggiungono ter-butilmetiletere (133 ml). Si mantiene il solido ottenuto in agitazione a 0°C per 30 minuti, poi si filtra, si lava il solido con ter-butilmetiletere (30 ml) e si essicca il solido sotto vuoto. Il prodotto ottenuto (1,0 g) ha una purezza cromatografica ca.
Esempio 7
Bromurazione di daunomicina in presenza di acido p-toluensolfonico. Impiego di trietilammina come additivo
Ad una soluzione di 14-bromodaunomicina emimetilchetale e dimetilchetale preparata come descritto nell’esempio 1, si aggiunge una soluzione 0,05% di metabisolfito di sodio (1 ml) e quindi trietilammina (0,15 ml; 1.8 eq.). Si mantiene in agitazione a 0°C per 1h poi si aggiungono ter-butilmetiletere (133 ml). Si mantiene il solido ottenuto in agitazione a 0°C per 30 minuti, poi si filtra, si lava il solido con ter-butilmetiletere (30 ml) e si essicca il solido sotto vuoto. Il prodotto ottenuto (1,1 g) ha una purezza cromatografica ca. 90%.
Esempio 8
Sintesi di doxorubicina
Ad una soluzione di daunomicina cloridrato (1 g) in metanolo e 1,4-diossano 1:1 (30 ml), raffreddata a 0-5°C, si aggiunge trimetilortoformiato (0,78 ml). Si aggiunge poi alla stessa temperatura acido p-toluensolfonico monoidrato (0,17 g; 0,5 equivalenti). Si gocciola rapidamente una soluzione di bromo (5,5 ml) in diclorometano al 6,7% p/v. Si mantiene a ca. 0°C fino al termine della sintesi (circa 20h). Si tratta con una soluzione 0,05% di metabisolfito di sodio (1 ml) e sodio 2-etilesanoato (0,53 g; 1.8 eq.). Si mantiene in agitazione a 0°C per 1h poi si aggiunge ter-butilmetiletere (133 ml). Si mantiene il solido ottenuto in agitazione a 0°C per 30 minuti, poi si filtra, si lava il solido con ter-butilmetiletere (30 ml) e si essicca sotto vuoto.
Un’aliquota (0,8 g) del prodotto ottenuto (1,2 g) viene trattata con acetone (30 ml) e con una soluzione acquosa 0.15N di HBr (30 ml). Si porta la soluzione a 40°C per circa 6h. Al termine della reazione si aggiunge una soluzione di sodio formiato (1,6 g) in acqua (30 ml) e si mantiene a 40°C per circa 20h. Al termine dell’idrolisi si diluisce con acqua (120 ml) e dimetilcarbonato (100 ml). Si separano le fasi e quella acquosa viene lavata con dimetilcarbonato (3x50 ml), quindi filtrata sotto vuoto. Si purifica mediante cromatografia su resina XAD1180, eluendo in sequenza con soluzione acquosa di cloruro di sodio, quindi con acqua e infine con metanolo acquoso. Le frazioni contenenti il prodotto vengono concentrate e la doxorubicina cloridrato viene cristallizzata da acetone (purezza >99,5%).

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la conversione della daunomicina in 14-bromodaunomicina chetale o emichetale comprendente la reazione della daunomicina, o un suo sale, con un agente bromurante, in presenza di un acido solfonico, in una miscela di solvente anidro e di un co-solvente che permette la formazione di chetali o emichetali.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il sale della daunomicina à ̈ il cloridrato o il bromidrato.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’acido solfonico à ̈ un acido alchilsolfonico o un acido arilsolfonico scelto tra acido metansolfonico, acido para-toluensolfonico, acido mesitilensolfonico ed acido benzensolfonico ed in cui il rapporto molare tra l’acido solfonico e la daunomicina o un suo sale à ̈ compreso tra 0,5 e 1.
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 3 in cui l’acido solfonico à ̈ l’acido para-toluensolfonico.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente anidro à ̈ una miscela di metanolo e diossano in rapporto di volume compreso tra 1:2 e 1:5 ed il co-solvente à ̈ scelto tra metile acetato, etile formiato, etile acetato, trimetilortoformiato e trietilortoformiato.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui il co-solvente à ̈ trimetilortoformiato o trietilortoformiato.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui il co-solvente à ̈ utilizzato in un rapporto molare 3-5:1 rispetto alla daunomicina o al suo sale.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l’agente bromurante à ̈ bromo.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 in cui il rapporto molare daunomicina/bromo à ̈ compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1,1 e 1,5.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui la bromurazione à ̈ condotta ad una temperatura tra -10 e 40°C per un tempo tra 0,5 e 48 ore, preferibilmente ad una temperatura tra 0 e 30°C per un tempo tra 1 e 24 ore.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente il trattamento della 14-bromodaunomicina chetale o emichetale, prima dell’isolamento, con additivi scelti tra sali di acidi organici o basi organiche.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui gli additivi sono scelti tra sodio e potassio 2-etilesanoato, sodio acetato, sodio formiato, trietilammina, piridina e diisopropiletilammina.
  13. 13. Procedimento secondo le rivendicazioni 11 in cui l’additivo à ̈ aggiunto in rapporto molare compreso tra 0,5 e 4, preferibilmente tra 1 e 2, rispetto alla daunomicina o al suo sale.
  14. 14. Procedimento per la preparazione di doxorubicina che comprende la conversione della 14-bromodaunomicina ottenuta secondo il processo delle rivendicazioni 1-13 in presenza di sali di acidi organici o basi organiche, preferibilmente in presenza di un alcanoato alcalino o di un’ammina terziaria. Milano, 8 gennaio 2010
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KIMURA Y ET AL: "NOVEL GLYCOSIDATION OF 4-DEMETHOXYANTHRACYCLINONES BY THE USE OF TRIMETHYLSILYL TRIFLATE. SYNTHESES OF OPTICALLY ACTIVE 4-DEMETHOXYDAUNORUBICIN AND 4-DEMETHOXYADRIAMYCIN", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 59, 1 February 1986 (1986-02-01), pages 423 - 431, XP000644326, ISSN: 0009-2673 *

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