ITMI20082176A1 - Nuove forme solide della fesoterodina fumarato - Google Patents
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Description
La fesoterodina fumarato à ̈ il nome internazionale non proprietario (INN) del principio attivo 2-[(R)-3-diisopropilammonio-1-fenilpropil)-4(idrossimetil)fenilisobutirrato idrogeno fumarato, rappresentabile tramite la formula di struttura riportata in Figura 1.
Figura 1
O O H O N
HO2C
CO2H
La fesoterodina fumarato à ̈ stata approvata in Europa e in USA per il trattamento della sindrome da incontinenza urinaria (“overactive bladder syndrome†) con il nome commerciale di TOVIAZ®.
Fesoterodina fumarato à ̈ stata descritta per la prima volta in US6858650, dove viene riportata la sua cristallizzazione da metiletilchetone-cicloesano, con ottenimento di cristalli incolori flocculosi, aventi punto di fusione 103°C.
In WO2007140986 si cita la possibilità di ottenere fesoterodina fumarato in forma cristallina da solo metiletilchetone, ma non vengono chiariti i dettagli di tale preparazione.
Necessitando di disporre di fesoterodina fumarato in forma solida, à ̈ stata tentata diverse volte di ottenerla applicando la metodica di cristallizzazione di fesoterodina fumarato riportata in US6858650, ma non à ̈ stato mai possibile isolare un solido, dato che dalla miscela di cristallizzazione si separa sempre un olio che non rapprende neppure dopo prolungata agitazione nella miscela di cristallizzazione.
Lo stesso comportamento à ̈ stato osservato effettuando i tentativi di cristallizzazione di fesoterodina fumarato da solo metiletilchetone, come indicato in WO2007140986.
Risulta quindi evidente la necessità di individuare un metodo semplice di ottenimento di fesoterodina fumarato in forma solida e in particolare in forma cristallina.
Nel corso di studi volti ad individuare un metodo per ottenere fesoterodina fumarato in forma solida à ̈ stato trovato che à ̈ possibile sottoporre a liofilizzazione soluzioni acquose del prodotto e ottenere al termine del processo fesoterodina fumarato sotto forma di solido amorfo.
Inoltre à ̈ stato trovato che tale solido può essere sospeso o disciolto in un solvente ed ottenere, dopo permanenza come sospensione nel solvente o per riprecipitazione dalla soluzione, fesoterodina fumarato in forma cristallina denominata forma I.
E’ stato quindi altresì trovato che da soluzioni di fesoterodina fumarato da cui non precipita prodotto in forma solida neppure dopo prolungata permanenza in soluzione e per raffreddamento, à ̈ possibile ottenere fesoterodina fumarato in forma cristallina denominata forma I, seminando la soluzione con germi di cristallizzazione di fesoterodina fumarato.
Oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto l’ottenimento di fesoterodina fumarato in forma amorfa e nella forma cristallina I.
Fesoterodina fumarato in forma amorfa à ̈ caratterizzata dal profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) riportato in figura 1 e da uno spettro IR come riportato in figura 2 (dispersione in Nujol).
Fesoterodina fumarato in forma cristallina I Ã ̈ caratterizzato dal profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) riportato in figura 3, dal profilo DSC riportato in figura 4 e dallo spettro IR riportato in figura 5 (dispersione in Nujol).
I seguenti esempi chiariscono in dettaglio le condizioni utilizzate per l’ottenimento delle forme solide di fesoterodina fumarato, ma sono da intendersi in senso non restrittivo degli ambiti di protezione della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di fesoterodina fumarato in forma amorfa.
15,1 g (36,6 mmoli) di fesoterodina vengono caricati in un pallone da 1 litro, seguiti da 4.25 g (36,6 mmmoli) di acido fumarico e 450 ml di acqua deionizzata. La miscela viene agitata a 40°C fino a completa dissoluzione dei solidi e filtrata su filtro da 0,45 micron. La soluzione viene quindi divisa in parti uguali e caricata in tre palloni da 1000 ml. Ciascun pallone viene collegato ad un rotavapor senza attivare il vuoto e sotto rotazione ciascun pallone viene immerso in un bagno a ghiaccio secco e acetone mantenuto a -50°C. Si lascia ciascun pallone in tali condizioni per due ore, fino ad ottenere uno strato uniforme di materiale congelato sulla superficie interna di ciascun pallone. I tre palloni vengono quindi collegati ad un apparecchio per liofilizzazione CHRIST Alpha 1-4 LSC e il loro contenuto liofilizzato. Le condizioni utilizzate sono state le seguenti:
Condizionamento
Temperatura di Condizionamento serpentina: -30°C
Pressione di condizionamento pompa: atmosferica.
Essiccamento principale
Temperatura condensatore in essiccamento: -50°C
Pressione residua in essiccamento: 0,25 mbar
Tempo di essiccamento: 16 ore.
Temperatura esterna prodotto: 25°C
Essiccamento finale
Temperatura condensatore in essiccamento: -50°C
Pressione residua in essiccamento: 0,02 mbar
Tempo di essiccamento: 13 ore.
Temperatura esterna prodotto: 40°C.
Al termine del processo viene scaricato dal pallone un solido che viene sottoposto ad analisi tramite diffrazione ai raggi X.
Il profilo che si ottiene à ̈ riportato nella figura 1 ed à ̈ il profilo PXRD tipico di un solido amorfo.
ESEMPIO 2
Preparazione di fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
2 g di fesoterodina fumarato preparati secondo l’esempio 1 vengono sospesi in 10 ml di alcol tert-amilico a 25°C e mantenuti in agitazione per 4 ore in tali condizioni. Il prodotto inizialmente si scioglie per poi riprecipitare sotto forma di solido bianco.
La sospensione viene filtrata su buchner e il residuo solido seccato sotto vuoto a 50°C per 12 ore, ottenendo fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
ESEMPIO 3
Preparazione di fesoterodina fumarato in forma cristallina I
A 27,3 g g di fesoterodina sciolta in 160 ml di metiletilchetone vengono aggiunti 7,8 g di acido fumario. La miscela viene riscaldata a 50°C, osservando soluzione completa. Si filtra la soluzione calda su carta da filtro Whatman e si lascia raffreddare la soluzione fino a 18°C. A tale temperatura vengono aggiunti alla soluzione 100 mg di prodotto ottenuto dall’esempio 2. Dalla soluzione si separa del solido bianco e la miscela viene ulteriormente raffreddata a 10°C e mantenuta in tali condizioni per un’ora e portata a 5°C e mantenuta a tale temperatura per due ore. Al termine il solido viene filtrato, lavato con 2 x 30 ml di metiletilchetone raffreddato a 5°C e scaricato per essere seccato. Dopo essiccamento sotto vuoto a 40°C per 16 ore si ottengono 24 g di prodotto costituiti da fesoterodina fumarato, che vengono sottoposti ad analisi mediante diffrazione ai raggi X. Il diffrattogramma che si ottiene à ̈ sovrapponibile con quello riportato in figura 2 (Forma cristallina I).
ESEMPIO 4
Preparazione di fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
4 g di fesoterodina fumarato preparati secondo l’esempio 1 vengono sospesi in 10 ml di alcol isopropilico a 25°C e la sospensione viene riscaldata a 60°C con conseguente dissoluzione del solido sospeso. La temperatura viene portata a 10°C e sulla soluzione vengono aggiunti 20 mg di prodotto ottenuto dall’esempio 2. La soluzione diviene progressivamente una slurry e viene mantenuta a 0÷10°C per tre ore, al termine delle quali il prodotto sospeso viene filtrato e lavato con 5 ml di isopropanolo a 10°C. Il solido viene seccato sotto vuoto a 50°C per 12 ore, ottenendo fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
ESEMPIO 5
Preparazione di fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
2 g di fesoterodina fumarato preparati secondo l’esempio 1 vengono sospesi in 30 ml di etile acetato a 25°C e la sospensione viene riscaldata a 78°C con conseguente parziale dissoluzione del solido sospeso che in parte aderisce alle pareti sotto forma di olio. La temperatura della miscela viene portata a 25°C e su di essa vengono aggiunti 20 mg di prodotto ottenuto dall’esempio 2. La miscela diviene progressivamente una sospensione di prodotto solido bianco e viene raffreddata a 0÷10°C e mantenuta in tali condizioni per un’ora, al termine della quale il prodotto sospeso viene filtrato e lavato con 2 x 5 ml di etile acetato a 10°C. Il solido viene seccato sotto vuoto a 50°C per 12 ore, ottenendo 1,6 g di fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Fesoterodina fumarato in forma amorfa, avente uno spettro di diffrazione di polveri ai raggi X come riportato in figura 1.
- 2. Fesoterodina fumarato in forma amorfa, avente uno spettro IR come riportato in figura 2.
- 3. Fesoterodina fumarato in forma cristallina I, avente uno spettro di diffrazione di polveri ai raggi X come riportato in figura 3.
- 4. Fesoterodina fumarato in forma cristallina I, avente un profilo DSC come riportato in figura 4.
- 5. Fesoterodina fumarato in forma cristallina I, avente uno spettro IR come riportato in figura 5.
- 6. Metodo per ottenere Fesoterodina fumarato in forma amorfa, secondo le rivendicazioni 1 o 2, comprendente il sottoporre a liofilizzazione una soluzione acquosa contenente fesoterodina e circa un equivalente molare di acido fumarico.
- 7. Metodo per ottenere Fesoterodina fumarato in forma cristallina I, secondo le rivendicazioni 3, 4 o 5, comprendente il sospendere fesoterodina fumarato in forma amorfa in alcoli C1-C6, solubilizzare il prodotto per riscaldamento e far cristallizzare il prodotto per raffreddamento.
- 8. Metodo per ottenere Fesoterodina fumarato in forma cristallina I, secondo le rivendicazioni 3, 4 o 5, comprendente il preparare una soluzione di fesoterodina fumarato in un solvente ed effettuare semina della soluzione con germi costituiti da fesoterodina fumarato in forma cristallina I.
- 9. Metodo secondo la rivendicazione 8 in cui detto solvente à ̈ scelto tra alcoli C1-C6, chetoni e/o esteri.
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