ITMI20080981A1 - Processo per la preparazione di microsfere di polimeri semi-sintetici - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI MICROSFERE DI POLIMERI SEMI-SINTETICI”
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di microsfere di polimeri semi-sintetici per mezzo di metodica a flusso capillare controllato elettricamente (“electrically-controlled capillary flow”).
Stato della tecnica
Microsfere di polimeri biocompatibili, in particolare polimeri polisaccaridici, di dimensioni comprese tra 0,1 e 1 µm per uso come biomateriali come ad esempio sistemi per il rilascio di farmaci, per la preparazione di tessuti artificiali, protesi ortopediche e simili sono state descritte in EP 817620. Esempi di tali polimeri comprendono esteri di acido ialuronico eventualmente reticolato, esteri di chitina, acido alginico, pectina o gellano.
Il metodo di preparazione descritto in EP 817620 è un processo discontinuo che comprende la precipitazione delle microsfere da una soluzione del polimero in un solvente aprotico per mezzo di un sistema antisolvente costituto da un fluido in condizioni supercritiche, tipicamente anidride carbonica o fluoroidrocarburi, in opportune condizioni.
Sono state studiate anche microparticelle in forma di emulsione o emulsione multipla di polimeri biodegradabili quali amido o policaprolattone per lo sviluppo di sistemi di rilascio controllato di farmaci.
Le tecniche di emulsione soffrono di svantaggi connessi all’esposizione a solventi organici per lunghi periodi di tempo e all’eccessivo stress da attrito alle interfacce acqua/solvente.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che è possibile ottenere in modo efficiente e vantaggioso microsfere di polimeri biocompatibili, in particolare polimeri semi-sintetici quali esteri di acido ialuronico, utilizzando una tecnica di atomizzazione elettrodinamica nota come “electrically-controlled capillary flow technique”. Le microsfere ottenibili da tale tecnica presentano una forma sostanzialmente sferica con diametro compreso fra 180 e 490 µm e una stretta distribuzione dimensionale.
Preferibilmente, il processo dell’invenzione è applicato su esteri benzilici dell’acido ialuronico avente un grado di esterificazione del 75%, disponibili in commercio da Fidia Advanced Biopolymers - Abano Terme, con il marchio Hyaff 11®. La preparazione di tali esteri è descritta in US 4851521 ed EP 341745. Il processo può comunque essere vantaggiosamente applicato anche ad altri polimeri, come ad esempio chitina, acido alginico, pectina o gellano.
Le microsfere ottenibili per atomizzazione elettrodinamica presentano il vantaggio di essere velocemente metabolizzate e di essere rapidamente eliminate dall’organismo in virtù dell’elevata velocità di degradazione del polimero. Tali proprietà sono vantaggiose per permettere una rapida risposta ai fenomeni infiammatori senza effetti collaterali dopo l’impianto del biopolimero nel paziente. Le microsfere secondo l’invenzione possono pertanto essere vantaggiosamente usate come veicoli per farmaci di diverso tipo.
Il processo dell’invenzione comprende il sottoporre una soluzione del polimero in un solvente aprotico ad una procedura di electro-spraying attraverso tubi capillari di diametro compreso fra 1 e 0,1 mm, applicando un potenziale compreso tra 10 e 20 kV.
La soluzione del polimero è tipicamente alimentata per mezzo di una pompa al tubo capillare ad una velocità di flusso compresa fra circa 1 e circa 50 ml/h, preferibilmente fra 5 e 30 ml/h, più preferibilmente fra 10 e 20 ml/h.
Le microsfere sono raccolte in un bagno di acqua posto a una opportuna distanza dalla estremità di uscita del tubo, a seconda del dimensionamento dell’apparecchiatura utilizzata. Tale distanza sarà agevolmente determinata da un tecnico esperto in base a semplici prove di routine. Tale distanza sarà comunque in linea di massima generalmente variabile da 5 a 30 cm.
La forma delle microsfere può essere variata regolando opportunamente la velocità di agitazione del bagno d’acqua di raccolta; aumentando la velocità, le sfere possono deformarsi fino ad assumere forme discoidali.
La dimensione media delle microsfere è invece prevalentemente determinata dal potenziale applicato: a potenziali più elevati corrispondono dimensioni medie maggiori e viceversa.
Le microsfere di HYAFF 11 ottenibili dal processo dell’invenzione presentano un comportamento di tipo idrogel essendo capaci di elevata ritenzione di acqua, tale comportamento può essere modulato variando il grado di esterificazione.
La presenza di gruppi benzilici consente di ottenere particelle auto-fluorescenti che possono essere agevolmente monitorate all’interno di costrutti acellulari o cellulari in tecniche di colture in vitro o impianti in vivo. L’invenzione sarà ora illustrata in maggior dettaglio nel seguente esempio.
ESEMPIO
Si è usato un derivato di acido ialuronico avente il 75% dei gruppi carbossilici esterificati con gruppi benzilici. 1 grammo del polimero era sciolto in 2,0 ml di dimetilsolfossido (DMSO) a 40°C per un’ora sotto agitazione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la soluzione fu sottoposta alla procedura di electro-spraying impiegando una pompa a siringa (Harvard Instruments) ad un flusso di 15 ml/h attraverso tubi capillari di acciaio inossidabile aventi diametri interni di 1,0, 0,6 e 0,2 mm. Si impiegava un voltaggio di 18 kV fra l’ago metallico e la massa di alluminio. Le microsfere erano raccolte in un bagno di acqua posto ad una distanza dalla punta di 15 mm, sotto forte agitazione (da 300 a 900 rpm) allo scopo di ridurre i fenomeni di coalescenza. La soluzione acquosa di microsfere era quindi sottoposta a filtrazione preliminare usando un filtro di carta con una dimensione di ritenzione di 200 nm. Le microsfere umide erano quindi essiccate sotto vuoto a temperatura ambiente per 2 ore, dopo progressive diluizioni in etanolo per la completa rimozione di acqua. La valutazione dell’assorbimento di acqua era effettuata mediante l’isoterma di assorbimento (DVS) in condizioni di elevata umidità (circa 86%), mentre la fluorescenza era rivelata per microscopia confocale.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di microsfere di polimeri semi-sintetici che comprende il sottoporre una soluzione del polimero in un solvente aprotico ad una procedura di electro-spraying attraverso tubi capillari di diametro compreso fra 1 e 0,1 mm, applicando un potenziale compreso tra 10 e 20 kV.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui le microsfere presentano una forma sostanzialmente sferica con diametro compreso fra 180 e 490 µm e una stretta distribuzione dimensionale.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i polimeri sono scelti fra esteri dell’acido ialuronico, chitina, acido alginico, pectina o gellano.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il polimero è un estere benzilico dell’acido ialuronico.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l’estero benzilico di acido ialuronico ha un grado di esterificazione del 75%. Milano, 27 maggio 2008
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